美卡素“立体化”管理合.pptx

美卡素美卡素“立体化立体化”管理合管理合目录从高血压指南变迁看高血压的“立体化”管理ARB替米沙坦，更优化管理诊室血压、家测血压及动态血压ARB替米沙坦在中国首获降低心血管风险适应症替米沙坦卓越的24小时强效降压与心血管保护作用源于独特分子结构2013指南年：2013ESC/ESH震撼发布，JNC8高血压指南即将出炉1.2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension2.http:/www.theheart.org/article/1553901.do?utm_medium=email&utm_source=20130620_heartwire&utm_campaign=newsletter2013年6月14日，在意大利米兰举行的欧洲高血压领域规模最大的大会ESH年会上，具有里程碑式意义的高血压临床管理指南即2013ESH/ESC高血压指南正式发布！指南指引着高血压治疗的方向1733第一次测量血压罗斯福死于继发于高血压的卒中1945降压治疗与高血压的斗争仍将继续GUIDELINE 在这场战斗中发挥着重要的作用经验的凝结，实践的方向19702010血压数值的控制1990整体心血管风险的控制JNCWHOESC/ESH中国高血压防治指南2013JNC1JNC2JNC3JNC4JNC5JNC6JNC7 JNC8WHO 1983WHO 1986WHO 1989WHO 1993WHO 1999WHO 2003回顾高血压指南变迁：形成4大体系WHOJNC1977198019841988199319972003 20092007198919861999ESC/ESH2003ESC/ESH2007NICE 2004NICE 2006中国 2005中国 2010中国 1999加拿大201120112008NICE 2011ESC/ESH2013ESC/ESH2009再评价2013ESC/ESH各国最新指南随指南变迁，高血压管理不断细化、优化降低血压保护靶器官减少心脑血管事件血压本质：DBP心血管综合征血压分级：轻中重度1、2、3级血压测量：诊室血压诊室血压家测血压动态血压风险评估：危险因素危险因素亚临床靶器官损害心脑血管疾病治疗目标：降低血压目标血压：DBP90根据整体心血管风险划分个体化目标血压值降压治疗措施决定因素：血压水平综合考虑血压水平和心血管风险截止2010年，指南推荐的血压管理理念主要为不断优化的“平面化”二维管理100120140160180200分级708090100110120舒张压，mmHg收缩压，mmHg分期无血管或靶器官损害有血管或靶器官损害血管或靶器官并发症既往指南在仍以诊室血压为诊断标准的基础上更强调ABPM和HBPM的监测价值2007ESC/ESH尽管诊室血压应作为标准，但ABPM可提高对患者心血管风险的预测家测血压较诊室血压更能预测靶器官损伤进展及心血管风险2010中国高血压防治指南ManciaG,etal.EurHeartJ.2007Jun;28(12):1462-536.中国高血压防治指南2010.中华心血管病杂志.2011,39(7):579-616随后，NICE和加拿大指南推荐ABPM和HBPM可用作高血压诊断的依据2010NICE指南2011加拿大高血压指南2011NICE指南:首次正式推荐优选ABPM诊断高血压2010NICE若诊室血压140/90mmHg，须行ABPM以确诊高血压NICE指南是世界首个正式推荐优选ABPM诊断高血压的指南ABPM是最具成本效益的方法，不论年龄和性别；且在75岁以上老年男性患者中的性价比最高使用ABPM诊断高血压，不仅比诊室血压和HBPM更有效，且更经济http:/www.theheart.org/article/1267237.do著名心血管网站 theheart.org 的一篇评论指出：ABPM更经济有效，其地位在最新NICE指南中得到提升2011加拿大高血压指南推荐ABPM和HBPM均可作为高血压诊断的依据2013年1月，Hypertension杂志发表基于结局导向的家庭血压阈值一项国际多中心队列研究，平均随访8.3年，纳入6470例高血压患者，分别测量家庭和诊室血压，通过对患者进行多因素调整分析，测定家庭血压阈值，在此阈值下，分别与诊室测量的1级(120/80mmHg)、2级(130/85mmHg)高血压前期、1级高血压(140/90mmHg)或2级高血压(160/100mmHg)的10年心血管风险相似结局导向的家庭血压阈值分别为1级高血压前期：120/75mmHg2级高血压前期：125/80mmHg1级高血压：130/85mmHg2级高血压：145/90mmHg现有高血压指南对家庭血压目标值的推荐仅限于1级高血压，为135/85mmHgNiiranenTJ,etal.Hypertension.2013Jan;61(1):27-34.基于上述新进展，目前已经形成高血压分级、分类、分期的“立体化”三维管理理念100120140160180200诊室血压家测血压动态血压分级708090100110120舒张压，mmHg收缩压，mmHg分期分类无血管或靶器官损害有血管或靶器官损害血管或靶器官并发症目录从高血压指南变迁看高血压的“立体化”管理ARB替米沙坦，更优化管理诊室血压、家测血压及动态血压ARB替米沙坦在中国首获降低心血管风险适应症替米沙坦卓越的24小时强效降压与心血管保护作用源于独特分子结构100120140160180200诊室血压家测血压动态血压分级708090100110120舒张压，mmHg收缩压，mmHg分期分类无血管或靶器官损害有血管或靶器官损害血管或靶器官并发症高血压分级、分类、分期的立体化管理理念准确测量血压，使用普遍有效的降压药物全面测量不同时间的血压，选择优化降压的药物综合测量血管与靶器官的结构与功能，选择强适应症药物BMJ.2003.326:1427-31.纳入354项RCT的荟萃分析显示，在5大类常用降压药物中，ARB降压疗效突出该项Meta分析纳入354个随机、双盲、安慰剂对照研究，共56000名受试者122530354039%31%纳入17万加拿大高血压患者数据的真实世界研究显示以ARB为基础的联合治疗方案血压达标率更高以ARB为基础的联合方案组血压达标率以非ARB为基础的联合方案组P=0.0040PetrellaR,etal.ClinTher.2011,33(9):1190-1203.一项回顾性分析，纳入加拿大西南安大略省基层医疗数据库中17万例18岁、且坚持降压药物治疗9个月的高血压患者，旨在比较以ARB为基础的降压治疗方案与非ARB的降压治疗方案，在真实世界中的降压疗效24小时动态血压结果显示，替米沙坦较缬沙坦更显著降低清晨血压WhiteWB,etal.AmJHypertens.2004Apr;17(4):347-53.一项随机、双盲研究，纳入490例轻中度高血压患者，随机接受替米沙坦40-80mg/d或缬沙坦80-160mg/d治疗8周，比较二者对24小时动态血压的降压疗效120-2-4-6-8-10-12-8.7-5.8-11-7.6缬沙坦80-160mg(n=246)*P0.05vs缬沙坦*收缩压舒张压替米沙坦40-80mg(n=244)血压降幅(mmHg)*最后6小时120-2-4-6-8-10-12-14-9.7-6.6-12-8收缩压舒张压血压降幅(mmHg)*早上6:00-中午12:00*24小时动态血压结果显示，替米沙坦漏服后24小时的降压疗效较缬沙坦更优LacourcireY,etal.BloodPressMonit.2004Aug;9(4):203-10.一项多国、随机、双盲、强制滴定研究，纳入930例轻中度高血压患者，随机接受替米沙坦40-80mg/d或缬沙坦80-160mg/d治疗8周，比较二者漏服24小时的降压疗效家测血压结果显示，替米沙坦较氯沙坦显著降低清晨和夜间血压NishimuraT,etal.ClinExpHypertens.2005,27(6):477-89.纳入72例30岁以上的日本原发性高血压患者，分别接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦和缬沙坦治疗4周。比较四者的降压效果120-5-10-15-20-25-7.9-3-21.9-12.5氯沙坦25-100mg(n=18)*P0.05vs氯沙坦#收缩压舒张压替米沙坦10-40mg(n=18)血压降幅(mmHg)#清晨收缩压舒张压血压降幅(mmHg)夜间*120-5-10-15-20-25-30-15.7-11.4-24.7-15.1#P0.01vs氯沙坦24小时动态血压结果显示，替米沙坦较氯沙坦显著降低各时段血压Mallion J,et al.J Hum Hypertens.1999;13(10):657-64.一项多国家、多中心、双盲和双模拟的随机对照研究，233名轻度至中度高血压患者分别用美卡素和氯沙坦治疗6周，比较二者的降压效果诊室血压结果显示，替米沙坦较氯沙坦显著提高降压有效率MallionJetal.JHumHypertens.1999Oct;13(10):657-64.一项多国、多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组研究，纳入223例轻中度高血压患者，随机接受替米沙坦40mg/d、80mg/d或氯沙坦50mg/d治疗6周，比较二者的降压疗效1230102030405060708045.656.169.8*P0.05vs氯沙坦替米沙坦40mg(n=57)诊室SBP有效率(%)替米沙坦80mg(n=54)氯沙坦50mg(n=57)*123010203040506029.840.452.8替米沙坦40mg(n=57)诊室DBP有效率(%)替米沙坦80mg(n=54)氯沙坦50mg(n=57)*袖带收缩压自基线下降10mmHg；袖带舒张压90mmHg，或袖带舒张压自基线下降10mmHg家测血压结果显示，替米沙坦较坎地沙坦更显著降低夜间血压NishimuraT,etal.ClinExpHypertens.2005,27(6):477-89.纳入72例30岁以上的日本原发性高血压患者，分别接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦和缬沙坦治疗4周。比较四者的降压效果120-5-10-15-20-25-30-15.9-11.6-24.7-15.1坎地沙坦2-12mg(n=18)*P0.05vs坎地沙坦*收缩压舒张压替米沙坦10-40mg(n=18)血压降幅(mmHg)家测血压结果显示，替米沙坦较奥美沙坦更显著降低清晨血压SasakiT,etal.HypertensRes.2008,31(5):921-9123128129130131132129.0130.9*129.0#清晨SBP(mmHg)替米沙坦40mg/d奥美沙坦20mg/d*P0.005vs.基线#P0.01vs.奥美沙坦替米沙坦40mg/d1237576777875.977.5*76.2#清晨DBP(mmHg)替米沙坦40mg/d奥美沙坦20mg/d*P0.05vs.基线#P0.05vs.奥美沙坦00基线第3个月第6个月基线第3个月第6个月替米沙坦40mg/d一项开放标签研究，纳入20例伴慢性心衰和代谢综合征的高血压患者，研究前接受替米沙坦40mg/d治疗3个月以上，研究开始时换用奥美沙坦20mg/d治疗3个月，随后再换用替米沙坦40mg/d治疗3个月。比较二者的降压疗效目录从高血压指南变迁看高血压的“立体化”管理ARB替米沙坦，更优化管理诊室血压、家测血压及动态血压ARB替米沙坦在中国首获降低心血管风险适应症替米沙坦卓越的24小时强效降压与心血管保护作用源于独特分子结构心心/脑血管脑血管死亡死亡终末期心脏病终末期心脏病脑损害脑损害&痴呆痴呆终末期终末期肾病肾病危险因素危险因素糖尿病糖尿病高血压高血压内皮内皮功能障碍功能障碍微量微量白蛋白尿白蛋白尿充血性心衰充血性心衰再发卒中再发卒中肾性肾性蛋白尿蛋白尿大量大量蛋白尿蛋白尿Adapted from Dzau,Braunwald.Am Heart J 1991;121:12441263.心肌梗死心肌梗死&卒中卒中动脉粥样硬化动脉粥样硬化和左室肥厚和左室肥厚心室扩大心室扩大充血性心衰充血性心衰重塑重塑ONTARGETONTARGETTRANSCENDTRANSCENDVALUELIFECHIEFNAVIGATORRENAALIDNTIRMAIIMARVALDROPORIENTVAL-HEFTI-PRESERVECHARMELITEMOSESVALIANTOPTIMALROADMAP大多数ARB的心肾事件链研究的阳性结果主要集中在肾脏保护ARB的心血管保护研究结果不一致研究患者人群(N)活性药物终点随访时间核心结果ELITEII2000年60岁、有症状的心衰患者且LVEF40%(N=3152)氯沙坦vs.卡托普利主要终点：全因死亡1.5年优越性试验显示：氯沙坦和卡托普利在降低全因死亡方面无显著差异OPTIMAAL2002年有明确诊断急性心肌梗死及心肌梗死急性期伴发心力衰竭，或新发Q波型前壁肌或再梗死(N=5477)氯沙坦vs.卡托普利主要终点：全因死亡2.7年未能证实氯沙坦在心梗后高危患者中非劣效于ACEII-PRESERVE2008年左室射血分数正常的心力衰竭患者(N=4128)厄贝沙坦vs.安慰剂主要复合终点：全因死亡或因心血管事件住院49.5月厄贝沙坦的主要终点与安慰剂相比无显著差异ROADMAP2011年2型糖尿病患者(N=4447)奥美沙坦vs.安慰剂次要终点：至发生肾脏和心血管事件时间3.2年 与安慰剂相比，奥美沙坦组心血管死亡风险更高ORIENT2011年2型糖尿病肾病患者(N=577)奥美沙坦vs.安慰剂次要终点：复合心血管事件3.2年 与安慰剂相比，奥美沙坦组心血管死亡风险更高5.2.1.4Angiotensin-convertingenzymeinhibitorsandangiotensinreceptorblockersBothclassesareamongthosemostwidelyusedinantihypertensivetherapy.Somemeta-analyseshavesuggestedthatACEinhibitorsmaybesomewhatinferiortootherclassesinpreventingstroke284,395,421andthatangiotensinreceptorblockersmaybeinferiortoACEinhibitorsinpreventingmyocardialinfarction424orall-causemortality393.Thehypothesisraisedbythesemeta-analyseshasbeenunderminedbytheresultsofthelargeONTARGET,directlycomparingoutcomesundertreatmentwiththeACEinhibitorramiprilandtheangiotensinreceptorblockertelmisartan(section5.2.2.2).ONTARGEThasshowntelmisartannottobestatisticallyinferiortoramiprilasfarasincidenceofmajorcardiacoutcomes,strokeandall-causedeathisconcerned.ONTARGEThasalsodisprovedthehypothesisthattheperoxisomeproliferator-activatedreceptor(PPAR)activityoftelmisartanmayrenderthiscompoundmoreeffectiveinpreventingordelayingonsetofdiabetes:incidenceofnewdiabeteswasnon-significantlydifferentbetweentelmisartanandramiprilinONTARGET.Mostrecently,thehypothesishasbeenraisedofanassociationofangiotensinreceptorblockerswithcanceronset425.Amuchlargermeta-analysis,includingallmajorrandomizedtrialsinvestigatingallmajorcompoundsoftheclass,hassubsequentlyfoundnoevidenceofincreasedcancerincidence426,forwhichthereisalsonobasisfromamechanisticstandpoint427.AmongthewellknownancillarypropertiesofACEinhibitorsandangiotensinreceptorblockers,aretheirpeculiareffectivenessinreducingproteinuria(seesection6.9)andimprovingoutcomesinchronicheartfailure(section6.11.2).5.2.1.4血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂这两类药是应用最广泛的降压治疗。一些荟萃分析提示：血管紧张素类受体阻滞剂在一些荟萃分析提示：血管紧张素类受体阻滞剂在预防心肌梗塞或全因死亡率方面可能不如预防心肌梗塞或全因死亡率方面可能不如ACE抑抑制剂。制剂。这些荟萃分析结果被这些荟萃分析结果被ONTARGET削弱了，削弱了，ONTARGET是直接比较ACE抑制剂雷米普利和血管紧张素受体拮抗剂替米沙坦的结果，显示雷米普显示雷米普利和替米沙坦在主要心血管事件、中风和全因死利和替米沙坦在主要心血管事件、中风和全因死亡率方面没有显著差异。亡率方面没有显著差异。ONTARGET也反驳了这一假设，即替米沙坦可能具有过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的活性，在预防或延缓糖尿病的发生更有效。ONTARGET替米沙坦和雷米普利之间在新发糖尿病方面无显著差异。最近，提出了一个假说：血管紧张素受体拮抗剂与癌症有关。一个更大的荟萃分析，包括所有主要的随机试验调查的所有主要的化合物，发现没发现没有证据表明血管紧张素受体拮抗剂增加癌症的发有证据表明血管紧张素受体拮抗剂增加癌症的发病率病率，这也是没有根据的。众所周知，ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂，有其独特的降蛋白尿和改善慢性心力衰竭效果。长期长期单独应用替米沙坦以及联合应用单独应用替米沙坦以及联合应用替米沙坦与雷米普利多中心终点替米沙坦与雷米普利多中心终点试验试验全球最大的全球最大的ARBARB临床研究临床研究冠心病脑血管病外周动脉疾病糖尿病伴靶器官损害既往的ARBARB心血管保护研究的“入组人群广泛性”存在局限VALUE2高血压高血压 +额外危险因素额外危险因素对于心肌梗死：缬沙坦对于心肌梗死：缬沙坦 阿替洛尔阿替洛尔高血压CHARM4心力衰竭心力衰竭坎地沙坦坎地沙坦 =标准治疗标准治疗(CHARM增加部分增加部分 :坎地沙坦坎地沙坦 +ACEI 标准治疗标准治疗)ELITE II6心力衰竭心力衰竭 氯沙坦氯沙坦 =卡托普利卡托普利心力衰竭/新近心肌梗死VALIANT3新近心肌梗死新近心肌梗死缬沙坦缬沙坦 =卡托普利卡托普利Val-HeFT5心力衰竭心力衰竭缬沙坦缬沙坦=标准治疗标准治疗I-PRESERVE7心力衰竭心力衰竭 厄贝沙坦厄贝沙坦 =标准治疗标准治疗既往的ARB研究中，没有与ONTARGET研究类似，招募如此广泛的高危心血管风险的患者Dahlf B,et al.Lancet 2002;359:9951003Julius S,et al.Lancet.2004;363:2022-31Pfeffer MA,et al.N Engl J Med 2003;349:1893-906Pfeffer MA,et al.Lancet 2003 362:75966Cohn JN,et al.N Engl J Med 2003;345;1667-75Pitt B,et al.Lancet 2000;355:158287Massie BM,et al.N Engl J Med 2008 4;359:2456-67心血管高危患者ONTARGET研究背景ACEI治疗高危患者的主要临床研究研究患者人群(N)活性药物终点随访时间HOPE2000年心血管高危人群且1个CV危险因素(N=9297)雷米普利vs.安慰剂 复合终点：心血管死亡、心梗、卒中3.5年ALLHAT2002年1个CV危险因素(N=33357)赖诺普利 vs.氨氯地平 vs.氯噻酮复合终点：全部冠心病相关死亡、非致死性心梗4.9年ASCOT2005年3个CV危险因素(N=19342)氨氯地平/培哚普利vs.阿替洛尔/苄氟噻嗪主要终点：非致死性心梗和致死性CHD5年ADVANCE2007年2型糖尿病患者(N=11140)培哚普利/吲达帕胺vs.安慰剂 主要终点：心血管死亡、卒中、心梗、肾病的新发或加重、视网膜疾病4.3年ACCOMPLISH2008年60岁有心血管或肾脏疾病或靶器官损害的证据(N=11,462)氨氯地平/贝那普利vs.贝那普利/HCTZ主要终点：心血管事件发病率和病死率5年HOPE研究：雷米普利被证实的心血管保护作用雷米普利,n=4645;安慰剂,n=4652MI,卒中,心血管死亡心血管死亡MI卒中22%P0.00126%P0.00120%P0.00132%P 100 L：药物集中分布于某个组织器官或大范围组织内 Vd的单位:可用 L 或 L/kg(体重)表示。如:华法林:Vd=0.1 L/kg*60kg=6L,说明药物主要在血中。地高辛:Vd=10L/kg*60kg=600L,为该药亲组织性的表现。表观分布容积(Apparent volume of distribution)RAAS系统的不同角色及功能Ardaillou R,Michel JB.Nephrol Dial Transplant.1999;14:283-286循循环RAAS（短期效（短期效应）通通过影响影响动脉的脉的顺应性和性和钠水水代代谢调节动脉脉血血压组织RAAS（长期效期效应）参与参与组织（心、（心、脑、肾、血管）重构、血管）重构、炎症反炎症反应及及组织损伤 高组织渗透性高组织渗透性美卡素美卡素 可穿透血管壁，阻断系统和组织中的可穿透血管壁，阻断系统和组织中的RAAS.Lancet 2000;355:63745AT1AT1受体分布在肾脏、心脏、血管平滑肌、大脑、肾上腺、受体分布在肾脏、心脏、血管平滑肌、大脑、肾上腺、血小板、脂肪细胞和胎盘中血小板、脂肪细胞和胎盘中美卡素血管血管外器官 AT1受体替米沙坦是通过肾脏排泄最少的ARB，安全性好01020304050替米沙坦依普罗沙坦缬沙坦厄贝沙坦坎地沙坦氯沙坦奥美沙坦肾脏排泄率(%)Song,White.Formulary 2001;36:487499经多个国际多中心临床试验证实，替米沙坦80mg单片剂量即可实现24小时强效降压和全面心脑肾保护100120140160180200诊室血压家测血压动态血压分级708090100110120舒张压，mmHg收缩压，mmHg分期分类无血管或靶器官损害有血管或靶器官损害血管或靶器官并发症ARB是常用的有效降压药物ARB替米沙坦更优化管理诊室血压、家测血压及动态血压ARB替米沙坦在中国首获降低心血管风险适应症ARB替米沙坦，契合“立体化”血压管理理念，是优化我国高血压管理的理想选择替米沙坦“立体化”血压管理的优选ARB