基于网络药理学和分子对接探讨抗腮腺炎糖浆治疗流行性腮腺炎的作用机制.pdf

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IL-6、TNF、STAT3、HSP90AA1、IL-1B、TP53、IL10、TLR4、EGFR、CCL2 等靶点，以及脂质与动脉粥样硬化相关通17Journal of China Prescription Drug Vol.21 No.9药学研究流行性腮腺炎（简称流腮）是由腮腺炎病毒所引起的急性呼吸道传染病，儿童最为常见，临床以腮腺肿大、疼痛为主要特征1。流腮是全身性疾病，腮腺炎病毒除侵犯腮腺外，还有可能累及其他腺体和器官，引起脑膜脑炎、脑膜炎、睾丸炎、卵巢炎和胰腺炎等2。流腮在我国一直持续高发，在多个省份广泛流行，现已被纳入丙类传染病管理，近期相关流行病学显示，我国现阶段流腮的流行病学特征没有发生明显的改变，仍呈现病毒自然流行模式3。目前对于流行性腮腺炎的治疗主要为对症治疗，旨在缓解临床症状，包括对高热患儿采用物理降温或使用解热药，使用布洛芬等抗炎药物和在肿胀的腮腺或阴囊上使用冷敷包4。中医药在流腮的防治中发挥了独特的优势，针对流腮的病因、病机、证型进行治疗，从而改善临床症状、缓解病变疼痛、消除病变肿胀、预防及治疗并发症，取得了良好的疗效5-8。根据流腮的临床表现和病变特点，归属于中医“痄腮”等范畴，治疗总以清热解毒、散结消肿为原则，常证为分邪犯少阳、热毒蕴结，变证为邪陷心肝、毒窜睾腹9。抗腮腺炎糖浆是本院的院内中药复方制剂（制剂备案号：津药制备字 Z20190010000），该方由连翘、栀子、枳壳、夏枯草、薄荷、大黄、板蓝根、柴胡、地龙组成，具有清热解毒、消肿通便的功效，主要用于小儿腮腺炎、外感风热等症，其临床疗效显著，但目前尚未揭示其治疗流腮的潜在活性成分及其相关的作用机制，这在很大程度上阻碍了本药的现代化研究进展和临床推广。网络药理学是对中药复方、成分、作用靶点间的相互关系构建“药物-靶点-疾病”多层次网络，筛选活性成分、作用靶点和通路 10-13。分子对接是基于受体大分子与配体小分子三维结构结合的计算机辅助方法，可以评估受体与药物分子间的亲和关系及药物设计14。本研究旨在基于网络药理学和分子对接的方法下，筛选抗腮腺炎糖浆治疗流腮的有效成分及其治疗靶点，并对治疗靶点进行富集分析，选取主要活性成分与核心靶点蛋白做初步的分子对接验证，初步探索抗腮腺炎糖浆治疗流腮的分子机制，为其在临床的推广提供理论依据，为进一步的药物研发提供思路。1 材料与方法1.1 抗腮腺炎糖浆化学成分与靶点挖掘通过中药系统药理学分析平台数据库（TCMSP，https：/old.tcmsp- PubChem数据库（https：/pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）查找各成分的Canonical SMILES 序列，将该序列输入 Swiss ADME 数据库比对 ADME 属性，筛选其中符合标准的化合物，将其输入到 Swiss Target Prediction 数据库，预测各主要化合物作用的靶点蛋白，收集其中可能性（probability）10%的靶点。使用 Uniport 数据库（https：/www.uniprot.org/），限定物种为人，对蛋白进行名称规范转化操作。1.2 流行性腮腺炎潜在靶点获取以“parotitis”、“mumps”为关键词进行在 Genecards 数据库（https：/www.genecards.org/）16、OMIM 疾病数据库（http：/www.omim.org/）和 Drugbank 数据库（https：/www.Drugbank.ca/）进行检索，获取流行性腮腺炎潜在靶点。1.3 蛋白质相互作用网络的构建及核心靶点筛选将抗腮腺炎糖浆靶点与流腮潜在靶点进行比对，筛选重复靶点，得到抗腮腺炎糖浆治疗流腮的作用靶点，并导入 String Version 11.5 平台（https：/string-db.org/）17，选择物种为“Homo sapiens”，构建 PPI 网络。选取分值 0.7 分的高置信度区间，并根据自由度值 2 倍中位数的靶点构建 PPI 网络筛选核心靶点。1.4 抗腮腺炎糖浆中药-成分-作用靶点-疾病网络构建将抗腮腺炎糖浆单味药、化合物成分、核心作用靶点信息导入 Cytoscape 3.8.0 软件（https：/cytoscape.org/）绘制中药-成分、成分-疾病靶点网络图。1.5 KEGG 通路和 GO 功能富集分析使用 Metascape 网络分析平台（http：/metascape.org/gp/index.html#/main/step1）18对流腮和抗腮腺炎糖浆相关靶点进行总体分析，将抗腮腺炎糖浆治疗流腮的核心靶点基因输入 Metascape 平台，进行 KEGG 信号通路和 GO 功能富集分析，结果以 P 值升序排列。1.6 分子对接验证选取抗腮腺炎糖浆活性成分中靶点较多的主要成分豆甾醇（stigmasterol）、槲皮素（quercetin）、山奈酚（kaempferol）、木犀草素（luteolin）、-谷甾醇（beta-sitosterol），与核心靶基金项目：国家自然科学基金面上项目（2021188）通信作者：赵舒武，Email：zhao_路、癌症相关通路、疟疾相关通路、IL-17 信号通路、炎性肠病通路、Th17 细胞分化、TNF 信号通路等通路发挥治疗流行性腮腺炎作用，为诠释抗腮腺炎糖浆临床治疗流行性腮腺炎的机制提供了依据。【关键词】抗腮腺炎糖浆；流行性腮腺炎；网络药理学；分子对接18中国处方药 第 21 卷 第 9 期药学研究点蛋白做初步的分子对接验证。2 结果2.1 抗腮腺炎糖浆作用化合物及靶点综合文献报道以及各数据库检索筛选收集所得的结果，抗腮腺炎糖浆各中药的主要成分及其对应的靶点蛋白数目见表 1，其中连翘 17 种、栀子 12 种、枳壳 5 种、夏枯草 11 种、薄荷 9 种、大黄 9 种、板蓝根 35 种、柴胡 14 种、地龙 5 种，去除重复后总计获得 96 个化合物，涉及相关作用靶点 823 个。表 1 抗腮腺炎糖浆化合物和靶点情况中药化合物数靶点数连翘17510栀子12502枳壳5215夏枯草11338薄荷9257大黄9217板蓝根35444柴胡14437地龙5119共计968232.2 流行性腮腺炎疾病潜在靶点经 GeneCards 数据库检索，得到疾病相关靶点分别为 parotitis 193 个、mumps 592 个，经 OMIM 数据库筛选mumps 相关靶点共 7 个，去除重复基因，共得到 732 个疾病靶点。2.3 蛋白质相互作用网络的构建及核心靶点筛选将抗腮腺炎糖浆化学成分的 823 个靶点与流腮疾病潜在靶点取交集，查找抗腮腺炎糖浆治疗流腮的作用靶点共 87 个，见图 1。为筛选出核心作用靶点，将 87 个蛋白导入 STRING 平台进行蛋白互作网络可视化，见图 2。根据自由度筛选得到 36 个核心作用靶点，见表 2。抗腮腺炎糖浆64587腮腺炎736图 1 抗腮腺炎糖浆化学成分作用靶点与流行性腮腺炎潜在靶点交集2.4 构建抗腮腺炎糖浆中药-成分作用靶点网络将抗腮腺炎糖浆 9 个单味中药、96 个化合物成分和87 个作用靶点信息导入 Cytoscape 3.8.0 软件绘制中药-成分-疾病靶点网络图。如图 3 所示，网络图共涉及 198 个节点和 1 404 条边。节点表示单味中药、成分和核心靶点，边表示三者彼此间的关联。其中正方形代表抗腮腺炎糖浆，八边形节点表示单味中药，六边形节点表示化合物成分，菱形节点表示核心靶点，三角形代表流行性腮腺炎疾病。2.5 KEGG 通路和 GO 富集分析将 36 个抗腮腺炎糖浆治疗流腮的核心靶点导入Metascape 平台，通过“KEGG 通路富集分析”模块，得到KEGG 通路总计 112 条。排名靠前的通路主要有脂质与动脉粥样硬化相关通路、癌症相关通路、疟疾相关通路、IL-17 信号通路、炎性肠病通路、Th17 细胞分化、TNF 信号通路等，按P 值对排名前 15 名的通路途径进行展示，结果见表 3。同时，按P 值选择前 15 条通路，绘制富集分析气泡图，见图 4。将前 15 条关键通路和 36 个核心靶点信息导入 Cytoscape 软件绘制关键通路-靶点信息网络图。如图 5 所示，网络图共涉及 47 个节点和 197 条边。其中三角形表示关键通路，圆形表示核心靶点。图 2 抗腮腺炎糖浆治疗流行性腮腺炎的作用靶点蛋白互作关系图 3 抗腮腺炎糖浆中药-成分-治疗靶点-疾病网络图19Journal of China Prescription Drug Vol.21 No.9药学研究同时将这 36 个抗腮腺炎糖浆治疗流腮的核心靶点导入 Metascape 平台，进行 GO 生物过程（Biological Process，BP）、细胞组分（Cellular Component，CC）以及分子功能（Molecular Function，MF）富集分析，总计获得 892 条生物过程条目，22 条细胞组分条目，58 条分子功能条目。根据P值进行排序，选择 GO 生物过程前 10 条、细胞组分前 5条、分子功能前 5 条绘制富集分析气泡图，见图 6。GO 生物过程富集分析可知，靶点蛋白主要参与了细胞因子产生的正向调节、炎症反应、细胞迁移的正调控、细胞活化、造血调节、凋亡信号通路的调节等过程；GO 细胞组分富集分析可知，靶点蛋白主要参与了膜侧、膜筏、细胞质核周区、转录调节复合物等过程；GO 分子功能富集分析可知，靶点蛋白主要参与了细胞因子受体结合、蛋白磷酸酶结合、激酶结合、细胞黏附分子结合、肿瘤坏死因子受体结合等过程。positive regulation of cytokine productioninflammatory responsepositive regulation of cell migrationpositive regulation of cell motilitypositive regulation of locomotionpositive regulation of cellular component movementcellular response to lipidnegative regulation of cell population proliferationcell activationresponse to cytokineside of membraneexternal side of plasma membranemembrane raftmembrane microdomainficolin-1-rich granule lumencytokine receptor bindingcytokine activityreceptor ligand activitysignaling receptor activator activitysignaling receptor regulator activityname图 6 GO 生物过程、细胞组分以及分子功能富集分析气泡图2.6 分子对接将抗腮腺炎糖浆中作用靶点较多的成分豆甾醇、槲皮素、山奈酚、木犀草素、-谷甾醇，与核心靶点蛋白白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）、信号转导和转录激活因子 3（STAT3）、热休克蛋白 90AA1（HSP90AA1）以及白表 2 抗腮腺炎糖浆治疗流腮的核心作用靶点情况排名靶点名称自由度排名靶点名称自由度1IL63619PTGS2182TNF3520CXCL10173STAT33421ESR1174HSP90AA13022PTPRC175IL1B3023MAPK14156TP532624IL1A147IL102525VCAM1148TLR42526ERBB2139EGFR2427MPO1310CCL22328PPARG1211CXCL82329TGFB11212IFNG2330CD40LG1113ICAM12131HSPA1A1114IL42132HSPB11115IL22033NOS21116STAT12034AR1017CRP1935IKBKB1018MMP91936MMP210表 3 KEGG 通路分析通路通路名称靶点基因数基因比率P 值hsa05417脂质与动脉粥样硬化170.0791 1.23503E-27hsa05200癌症中的途径200.0377 3.12506E-26hsa05144疟疾120.2400 1.22715E-25hsa04657白介素-17 信号通路130.1383 2.34954E-24hsa05321炎性肠病120.1846 4.02683E-24hsa04933糖尿病并发症中的 AGE-RAGE 信号通路130.13005.52275E-24hsa05142美洲锥虫病，恰加斯病130.1275 7.25419E-24hsa05140利什曼病120.1558 3.64177E-23hsa05418流体切应力与动脉粥样硬化130.0935 4.91802E-22hsa05145弓形体病120.1071 4.26582E-21hsa04659Th17 细胞分化110.1019 4.02389E-19hsa05171冠状病毒病-新冠肺炎130.0560 4.54864E-19hsa04668肿瘤坏死因子信号通路110.0982 6.10242E-19hsa05164甲型流感120.0702 8.13057E-19hsa04060细胞因子-细胞因子受体相互作用130.0441 1.06403E-17图 4 抗腮腺炎糖浆主要靶标基因调控的相关通路富集分析气泡图图 5 抗腮腺炎糖浆治疗流行性腮腺炎关键通路-核心靶点网络图20中国处方药 第 21 卷 第 9 期药学研究介素-1B（IL-1B）进行分子对接结合，结果如表 4 所示，并选取结合能更低些的-谷甾醇以及豆甾醇进行分子对接模式图展示，见图 7。一般而言结合能 5 kcal/mol说明可形成稳定的对接结构。3 讨论抗腮腺炎糖浆成分包括连翘、栀子、枳壳、夏枯草、薄荷、大黄、板蓝根、柴胡、地龙九味中药。连翘中含有苯乙醇苷类、木脂素类、酚酸类等有效成分，具有清热解毒、消肿散结、疏散风热的功效，发挥抗菌、抗氧化、抗炎、止痛等作用20。栀子中含有环烯醚萜类、黄酮类、有机酸酯类等成分，具有泻火除烦、清热利湿、凉血解毒的功效，发挥抗病毒、解热、镇痛、抗菌等作用21-22。枳壳中含有挥发油、黄酮类、生物碱等有效成分，具有理气宽中、行气消胀的功效，发挥调节胃肠功能、抗肿瘤等作用23。夏枯草中含有酚酸类、黄酮类、甾醇类等有效成分，具有清火明目、软坚散结的功效，发挥抗菌消炎、抑制病毒生长等作用24-25。薄荷中含有薄荷醇、薄荷酮、甾体等有效成分，具有疏散风热、透疹的功效，发挥抗炎、抗菌、抗氧化等作用26。大黄中含有蒽醌类、蒽酮类等有效成分，具有清热泻火、凉血解毒的功效，发挥抗炎、抗病毒等作用27。板蓝根含有吲哚类、喹唑酮类等有效成分，具有清热解毒、利咽消肿的功效，发挥抗炎、抗病毒等作用28-29。柴胡含有皂苷类、甾醇类等有效成分，具有疏肝解郁、退热等功效，发挥抗炎、镇痛等功效30。地龙含有氨基酸、核苷类等有效成分，具有平肝熄风、清热、利尿等功效，发挥抗炎、镇痛等功效31。全方共发挥清热解毒、消肿通便的功效，用于小儿腮腺炎、外感风热等症。本研究运用网络药理学方法，通过在线数据库共筛选出抗腮腺炎糖浆具有 96 个化合物，涉及相关作用靶点 823个，挖掘出抗腮腺炎糖浆治疗流行性腮腺炎的作用靶点87 个、核心靶点 36 个，构建了抗腮腺炎糖浆治疗流行性腮腺炎的作用靶点蛋白互作关系网络及抗腮腺炎糖浆中药-成分-核心靶点网络图，将核心靶点导入 Metascape 平台进行分析，得到 KEGG 通路共 112 条，GO 生物过程892 条，GO 细胞组分 22 条，GO 分子功能 58 条。分析蛋白互作关系网络可知，抗腮腺炎糖浆治疗流 行 性 腮 腺 炎 的 核 心 靶 点 包 括 IL-6、TNF、STAT3、HSP90AA1、IL-1B、TP53、IL-10、TLR4、EGFR、CCL2 等。IL-6、IL-1B 是白介素家族的重要炎症因子，共同作用参与炎症的发生发展32。TNF 是由活化的单核和巨噬细胞产生的重要炎症细胞因子，能促进细胞增殖和分化，参与炎症反应和免疫反应33。STAT3 介导细胞对生长因子的反应的信号转导和转录的激活，与 IL-6、JAK2 共同调控免疫与炎症反应34。TP53 是与肿瘤相关的一种抑癌基因，其编码产生的 p53 蛋白与细胞周期的调控、细胞凋亡和衰老等相关35。这些核心蛋白靶点主要参与了免疫调节与炎症反应等过程。结合 KEGG 通路富集分析结果表明，抗腮腺炎糖浆可能通过脂质与动脉粥样硬化相关通路、癌症相关通路、疟疾相关通路、IL-17 信号通路、炎性肠病通路、Th17 细胞分化、TNF 信号通路等发挥作用。在核心通路中，IL-17、TNF 信号通路是重要的炎症通路，通路中的炎症因子相互协调，在表 4 抗腮腺炎糖浆主要成分与核心靶点对接结合能（kcal/mol）化合物化学式相对分子质量CASIL6（1ALU）TNF（5UUI）STAT3（6NJS）HSP90AA1（1BYQ）IL1B（5R8Q）QuercetinC15H10O7302.23117-39-5-7.9-8.7-8.6-9.2-8.6KaempferolC15H10O6286.24520-18-3-7.3-8.2-8.3-8.6-8.1LuteolinC15H10O6286.24491-70-3-8.3-9.0-8.6-9.4-8.5Beta-sitosterolC29H50O414.783-46-5-8.6-8.9-9.1-9.7-9.4StigmasterolC29H48O412.783-48-7-8.6-8.6-9.1-9.7-9.9IL6 与 Beta-SitosterolIL6 与 StigmasterolTNF 与 StigmasterolTNF 与 Beta-SitosterolSTAT3 与 Beta-SitosterolSTAT3 与 StigmasterolHSP90AA1 与 Beta-SitosterolHSP90AA1 与 StigmasterolIL1B 与 Beta-SitosterolIL1B 与 Stigmasterol图 7 抗腮腺炎糖浆主要成分与核心靶点分子对接模式图21Journal of China Prescription Drug Vol.21 No.9药学研究感染性疾病和炎症性疾病的发生发展过程中发挥着重要的调控作用。这与核心靶点的结果一致，说明抗腮腺炎糖浆主要通过免疫调节与炎症反应来发挥治疗流腮的作用。结合 GO 功能富集分析结果表明核心靶点蛋白主要参与了细胞因子产生的正向调节、炎症反应、细胞迁移的正调控、细胞活化、造血调节、凋亡信号通路的调节、细胞因子受体结合、RNA 聚合酶 特异性 DNA 结合转录因子结合、蛋白磷酸酶结合、激酶结合、细胞黏附分子结合、肿瘤坏死因子受体结合等过程，从而影响流行性腮腺炎的发生发展，起到治疗流行性腮腺炎的作用。分子对接结果显示，PPI 网络中的关键靶点与抗腮腺炎糖浆中对应的化学有效成分的对接能量均小于-5 kcal/mol，说明抗腮腺炎糖浆中的化学活性成分与流行性腮腺炎的疾病相关靶点产生较好的蛋白结合活性。综上所述，本研究基于网络药理学和分子对接对我院院内制剂抗腮腺炎糖浆进行研究，表明抗腮腺炎糖浆中豆甾醇、槲皮素、山奈酚、木犀草素、-谷甾醇等成分，通过IL-6、TNF、STAT3、HSP90AA1、IL-1B 等核心靶点蛋白发挥抗流行性腮腺炎作用。这初步阐明抗腮腺炎糖浆多组分、多靶点、多途径治疗流行性腮腺炎特点，进一步丰富了治疗流行性腮腺炎的中成药，也为中医药治疗流行性腮腺炎的基础研究提供了参考。参考文献1 Hviid A，Rubin S，Mhlemann K.MumpsJ.Lancet，2008，371（9616）：932-944.2 Rubin S，Eckhaus M，Rennick LJ，et al.Molecular biology，pathogenesis and pathology of mumps virusJ.J Pathol，2015，235（2）：242-252.3 王媛，朱贞，邓丽丽，等.2018-2019 年中国流行性腮腺炎流行特征和病毒基因特征分析 J.病毒学报，2021，37（2）：356-362.4 Grennan D.MumpsJ.JAMA，2019，322（10）：1022.5 许小红，王春凤.蒲地兰消炎口服液联合更昔洛韦治疗儿童流行性腮腺炎 J.吉林中医药，2016，36（8）：796-798.6 田波，胡建新，胡瑞钺，等.炎琥宁注射剂治疗流行性腮腺炎疗效的循证评价 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期实验研究酒精性肝病（ALD）是由于长期大量饮酒而导致的肝脏慢性中毒，继而引起肝脏损伤，一般临床表现为脂肪肝、肝炎、肝硬化三种类型，严重可致肝功能衰竭，ALD 的发病率逐年升高成为了不容忽视的、严重威胁大众健康的隐形杀手1。白芍是毛莨科植物芍药 Paeonia lactiflora Pall的干燥根，具有养血调经，敛阴止汗，柔肝止痛，平抑肝阳的作用2。白芍在传统中医学理论中具有良好的保肝作白芍多糖与白芍总苷不同配比对小鼠亚急性酒精肝损伤的研究曾琬婷，才谦（辽宁中医药大学药学院，辽宁大连 116600）【摘要】目的 研究白芍多糖与白芍总苷不同配比对小鼠亚急性酒精肝损伤的影响。方法 取健康的昆明种小鼠 140 只，18 22 g，分成 14 组，空白组、模型组、阳性药组、白芍多糖与总苷配比组（010，19，28，37，46，55，64，73，82，91，100），每组 10 只小鼠，分别以一定量进行灌胃，阳性药组以水飞蓟素片 200 mg/kg 灌胃。模型组、阳性药组和给药组于实验结束前 14 d 每天灌胃给予 30%的乙醇。腹主动脉采血，并取肝组织，测定血清中胆固醇（TC）、总胆红素（TBil）、低密度脂蛋白（LDL）含量及病理组织学检查。结果 白芍多糖与白芍总苷不同配比组均能降低血清中 TC、TBil、LDL 含量，病理学结果显示各配比组炎性浸润有不同程度减小，脂肪变性程度减轻，其中 010 组效果最好。结论 白芍多糖与白芍总苷不同配比均能降低小鼠亚急性酒精肝损伤，且 010组效果最好。【关键词】白芍多糖；白芍总苷；不同比例配伍；亚急性酒精肝损伤Study on subacute alcohol induced liver injury in mice with different ratios of Paeonia lactiflora polysaccharide and total glucosides of Paeonia lactiflora ZENG Wan-ting，CAI Qian.College of Pharmacy Liaoning University of traditional Chinese Medicine，Dalian 116600，China.【Abstract】Objective To study the effects of different compatibility of Paeonia lactiflora polysaccharide and total glucosides of Paeonia lactiflora on subacute alcohol liver injury in mice.Methods 140 healthy Kunming mice，18 22 g，were divided into 14 groups：blank group，model group，positive drug group，compatibility group of Paeonia lactiflora polysaccharide and total glycosides（010，19，28，37，46，55，64，73，82，91