基于既定条件和设计空间的非诺贝特胶囊药学变更研究.pdf

2023 年 9 月 5 日 第 32 卷第 17 期Vol.32，No.17，September 5，2023China Pharmaceuticals品进行质量标准研究，建立完善的质量标准体系，并结合炮制工艺的药理作用和临床疗效探索何首乌的炮制机制，为何首乌九蒸九烘的工业化大生产提供理论依据。参考文献1国家药典委员会.中华人民共和国药典 M.北京：中国医药科技出版社，2020：184.2王浩，杨健，周良云，等.何首乌化学成分与药理作用研究进展 J.中国实验方剂学杂志，2019，25（13）：192-205.3吴芳，崔真真，郭玲燕，等.何首乌炮制与肝毒性研究进展 J.药学研究，2022，41（6）：391-393.4王硕，钟凌云，王卓，等.何首乌的肝毒性分析及炮制减毒研究 J.中华中医药学刊，2023，41（2）：231-237.5谢咚，武超，陆璐，等.何首乌肝毒性及其炮制减毒的探讨 J.中药材，2021，44（3）：736-740.6张涛，张金莲，张青，等.何首乌炮制历史沿革及现代研究进展 J/OL.中成药：1-7（2022-03-28）2023-02-21.http：/ J.辽宁中医药大学学报，2020，22（10）：176-180.8邓飞.炮制对中药化学成分及药性的影响 J.实用中医药杂志，2017，33（3）：312-3159吴思俊，王龙，赵铭威，等.中药九蒸九晒炮制技术研究进展 J.中南药学，2022，20（9）：2015-2022.10滕杉杉，孙震，邱野，等.中药炮制传统工艺九蒸九晒的调研、优化及评价 J.长春中医药大学学报，2022，38（1）：109-113.11姜建辉，夏清，汤丹丹，等.四川不同产地何首乌中二苯乙烯苷和游离蒽醌含量的比较研究 J.山西化工，2022，42（1）：6-8.12高慧宇，杨建波，孙华，等.HPLC 测定不同产区生何首乌和不同炮制工艺制何首乌中蒽醌类成分含量 J.中国药物警戒，2022，19（5）：522-526.13蒲俊安，张思敏，刘梦娇，等.何首乌九蒸九晒炮制工艺的优化研究 J.中国药房，2020，31（22）：2713-2719.14曹泽粼，肖凤霞，许晓峰，等.两种方法测定制何首乌游离蒽醌含量的比较及工艺研究 J.中药材，2020，43（9）：2228-2231.15倪昌荣，刘史佳，卢嘉微，等.不同产地制何首乌 HPLC 指纹图谱研究及 5 种成分的含量测定 J.中医药导报，2020，26（9）：29-33.（收稿日期：2023-01-05；修回日期：2023-03-04）中图分类号：R95；R972+.6；TQ460.6文献标志码：A文章编号：1006-4931（2023）17-0044-06doi:10.3969/j.issn.1006-4931.2023.17.011基于既定条件和设计空间的非诺贝特胶囊药学变更研究白秀秀1，陈歆宇1，王丹2，杜宏伟2（1.西安汉丰药业有限责任公司，陕西 西安710500；2.陕西省药品和疫苗检查中心，陕西 西安710065）摘要：目的基于既定条件和设计空间探讨已上市药品药学变更管理的路径。方法根据人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）Q 系列技术指南 Q8 和 Q12 中既定条件和设计空间的定义和要求，评估变更事项和确定变更研究事项，并对西安汉丰药业有限责任公司生产的非诺贝特胶囊进行药学变更管理。结果以非诺贝特胶囊药学变更管理为例，增加原料药供应商、变更制粒设备、增加整粒工艺步骤。变更前后，原料药质量一致，产品质量稳定，符合非诺贝特胶囊质量标准要求，且产品溶出行为相似。结论应用既定条件和设计空间理念指导非诺贝特胶囊原料药供应商、生产工艺和生产设备变更研究，可为已上市药品的药学变更管理提供参考。关键词：非诺贝特胶囊；药学变更；既定条件；设计空间；溶出曲线Pharmaceutical Changes of Fenofibrate Capsules Based on Established Conditions and Design SpaceBAI Xiuxiu1，CHEN Xinyu1，WANG Dan2，DU Hongwei2（1.Xian Hanfeng Pharmaceutical Co.，Ltd.，Xian，Shaanxi，China710500；2.Shaanxi Provincial Drug and Vaccine Inspection Center，Xian，Shaanxi，China710065）AbstractAbstract：ObjectiveTo investigate the path for pharmaceutical change management of marketed drugs based on establishedconditions and design space.MethodsAccording to the definition and requirements of the established conditions and design spacein the Q series Technical Guidelines Q8 and Q12 of the International Council for Harmonisation of Technical Requirements forpharmaceuticals for Human Use（ICH），the change matters were evaluated，the change research matters were determined，and thepharmaceutical change management of fenofibrate Capsules from the Xian Hanfeng Pharmaceutical Co.，Ltd.was carried out.ResultsTaking the pharmaceutical change management of Fenofibrate Capsules as an example，adding active pharmaceuticalingredients（API）suppliers，changing granulation equipment and increasing the whole granulation process steps.Before and after the第一作者：白秀秀，女，硕士研究生，工程师，研究方向为药品生产质量管理，（电子信箱）。通信作者：杜宏伟，男，大学本科，主任药师，研究方向为药品检查，（电子信箱）。药学论著Pharmacy Articles442023 年 9 月 5 日 第 32 卷第 17 期Vol.32，No.17，September 5，2023China Pharmaceuticalschange，the quality of API was consistent，the quality of the product was stable，which could meet the quality standard requirementsof Fenofibrate Capsules，and the dissolution behavior of the product was similar.ConclusionEstablished conditions and designspace concepts used for the guidance of the change of API suppliers，production process and production equipment of FenofibrateCapsules can provide a reference for the pharmaceutical change management in marketed drugs.Key wordsKey words：Fenofibrate Capsules；pharmaceutical change；established conditions；design space；dissolution curve非诺贝特胶囊为氯贝丁酯类调脂药，具有显著降胆固醇及三酰甘油的作用，用于治疗成人饮食控制疗法效果不佳的高胆固醇血症（a型）、内源性高三酰甘油血症、单纯型（型）和混合型（b和型）高脂血症，特别适用于以高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白中度升高为特征的血脂异常和2型糖尿病合并高脂血症。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）Q系列技术指南Q8 R2（ICH Q8 R2）关于变更的表述为设计空间内的变动，不视为变更；超出设计空间的视为变更，应启动上市后的变更申请1。ICH Q12中关于既定条件的定义为确保产品质量所必需的、具有法律约束力的信息，其任何变更都应提交至监管机构2，与我国药品注册管理法规3及相关指导原则4-5中对药品上市后变更的原则和要求6一致。随着非诺贝特胶囊临床用量的逐渐增加，原料药供应商的供应能力有限，已不能满足生产需求；另外，制粒设备使用维护烦琐，生产效率低，生产成本较高。为此，本研究中基于既定条件和设计空间的理念进行了非诺贝特胶囊的原料药供应商、生产设备和生产工艺变更，并对变更前后产品的溶出曲线、杂质、关键理化性质等进行分析，为提高产量、降低生产成本提供参考。现报道如下。1变更前非诺贝特胶囊生产既定条件与设计空间1.1工艺步骤变更前，非诺贝特胶囊的生产既定条件和设计空间7-13及工艺步骤见表1。1.2原辅料非诺贝特胶囊仅原料药供应商变更，辅料不涉及变更。详见表2。1.3产品质量标准、过程控制与生产场地非诺贝特胶囊质量标准和过程控制及生产场地情况见表3。2非诺贝特胶囊药学变更合理性评估本研究中对非诺贝特胶囊产能低、生产成本高的影响因素进行了分析。使用鱼骨图法从人、机、料、法、环5个方面14进行分析，认为制粒设备产量低、生产工艺落后和效率低、原料药供应数量不足是影响非诺贝特胶囊产量、生产成本的主要因素。详见图1。基于此，对制粒设备、生产工艺、原料药供应商进行优化，将原滚圆机变更为摇摆式颗粒机，原挤出机制粒变更为摇摆颗粒机制粒，增加1家原料药供应商。变更后，简化了生产工艺，提高了生产效率，2个原料药供应商完全能满足原料供应。非诺贝特胶囊填充的内容物为白色颗粒，主要质量控制指标为装量差异和溶出度。挤表1非诺贝特胶囊（生产工艺）的生产既定条件与设计空间Tab.1Established production conditions and design space forFenofibrate Capsules（production process）工艺步骤称量备料干燥、混粉制软材挤出制粒干燥总混胶囊填充使用设备电子台秤流化床多功能制粒包衣机高效湿法制粒机挤出机滚圆机流化床多功能制粒包衣机三维运动混合机全自动硬胶囊充填机是/否属于既定条件否是否是是是否工艺参数（设计空间）风机频率30 Hz、进风口温度85、干燥120min，进风口温度50、干燥30min，降温至35 以下出料；干燥的同时对物料进行混合搅拌2 min，搅拌转速255 r/min挤出机频率48 Hz滚圆机频率48 Hz制粒方式为挤出制粒进风口温度50，设置风机频率40 Hz，干燥30 min频率38 Hz，混合20 min，混合方式为扩散混合每分钟2 7003 300粒表2非诺贝特胶囊（原料及其质量标准）生产既定条件与设计空间Tab.2Established production conditions and design space forFenofibrate Capsules（API and its quality standard）项目供应商质量标准晶型是否属于既定条件是是是要求或标准（设计空间）A供应商2020年版 中国药典（二部），2020年版 中国药典（四部），进口药品注册标准JF20160055未研究，目前未知表3非诺贝特胶囊（产品质量标准与生产场地）的生产既定条件与设计空间Tab.3Established production conditions and design space for Fenofibrate Capsules（product quality standards and production sites）项目成品质量标准过程控制生产场地是否属于既定条件是是是要求/标准（设计空间）原国家食品药品监督管理局标准YBH23582005、2020年版中国药典（二部）非诺贝特胶囊中间产品质量标准TS-ZL-Z204-03西安市蓝田县工业园区文姬路15号药学论著Pharmacy Articles452023 年 9 月 5 日 第 32 卷第 17 期Vol.32，No.17，September 5，2023China Pharmaceuticals设备环境人员制粒设备产量低洁净度不符合操作不熟练故障多面积不足培训不足生产工艺落后，效率低工艺物料工艺不稳定质量不稳定原料药供应数量不足影响非诺贝特胶囊产能的因素图1非诺贝特胶囊产量影响因素分析鱼骨图Fig.1Fishbone chart of the factors affecting the production of Fenofibrate Capsules出滚圆制粒具有粒度均匀、颗粒收率高的优势，但产量小、生产效率低；摇摆式颗粒机制粒产量大、生产效率高，制得颗粒较松散。变更后，在满足非诺贝特胶囊质量要求的前提下，极大地提高了生产效率，降低了生产成本。非诺贝特胶囊原料药供应商、制粒设备、生产工艺均属非诺贝特胶囊生产的既定条件。增加非诺贝特胶囊原料药供应商和制粒设备由挤出机、滚圆机变更为摇摆式颗粒机均超出设计空间，依据我国相关法规评估属中等变更；增加颗粒干燥后的整粒工序超出设计空间，依据我国相关法规评估属微小变更。在变更研究完成后，合并向药品监管部门备案中等变更。3非诺贝特胶囊变更事项与质量对比研究项目评估 7-13 3.1非诺贝特胶囊变更事项非诺贝特胶囊变更事项见表4。3.2非诺贝特胶囊变更前后对比3.2.1生产工艺非诺贝特胶囊生产工艺变更前后对比见表5。3.2.2生产设备生产设备变更前后对比结果见表6。离心式制丸机结构复杂，操作维护不便，功率小，转速低，产量小，设备使用过程中会发热，可能使物料发生物理变化。摇摆式颗粒机结构简单，操作、维修、拆装、清洗方便，功率大，转速快，产量大，可适应大批量生产。3.2.3原料药原料药质量对比见表7。对A供应商3批原料药、B供应商2批原料药进行检验，结果性状、熔点、鉴别、乙醇溶液的澄清度与颜色、硫酸盐、氯化物、有关物质、残留溶剂、干燥失重、重金属、含量、微生物限度均无差异，炽灼残渣、粒度相当，晶型一致。结果显示，变更前后的表5非诺贝特胶囊变更前后生产工艺对比Tab.5Comparison of production processes of Fenofibrate Capsules before and after the change工序称量混料、烘料黏合剂配制制软材制粒选粒干燥整粒总混胶囊填充变更前按处方量称取原辅料将称量好的十二烷基硫酸钠等辅料加入多功能制粒包衣机中，设置风机频率、混合、干燥，然后加入非诺贝特，混合、干燥将处方量的聚维酮K30溶入纯化水中配制成一定浓度的聚维酮K30水溶液；将处方量的2种辅料加入上述溶液中，配得黏合剂将已粉碎合格的原辅料加入湿法制粒机，开启搅拌桨、制粒桨，按比例加入黏合剂，搅拌，制得软材制好的软材加入挤出机，加料斗挤压成圆条状，将挤压后物料加入滚圆机滚动制得颗粒，过筛选粒，大颗粒加入软材中再次挤压。选粒过程检查确保筛网完整湿颗粒在多功能制粒包衣机中进行干燥干燥后的颗粒加入硬脂酸镁，在三维混合机中总混填充于0号空心胶囊中变更后同变更前同变更前同变更前同变更前将制好的软材用配有一定目数的尼龙筛网的摇摆颗粒机过筛2次15，过筛前后检查筛网完整性，并记录过筛用时同变更前干燥后的颗粒用配有一定目数的不锈钢筛网的无尘投料筛分装袋系统过筛1次同变更前同变更前表4非诺贝特胶囊变更事项分类Tab.4Classification of change matters to Fenofibrate Capsules项目增加原料药供应商生产设备生产工艺变更前A供应商挤出机滚圆机变更后A供应商B供应商摇摆式颗粒机干燥后颗粒整粒变更原因增加原料药供应商提高生产效率，优化生产工艺去除颗粒中的松散结块变更评估（是否超出设计空间）是是是变更类别ICH通知通知在质量管理体系中管理和记录中国法规中等中等微小药学论著Pharmacy Articles462023 年 9 月 5 日 第 32 卷第 17 期Vol.32，No.17，September 5，2023China Pharmaceuticals表6非诺贝特胶囊变更前后生产设备对比Tab.6Comparison of equipment for producing Fenofibrate Capsules before and after the change设备名称离心式制丸机摇摆式颗粒机设计原理软材经挤出机制成丝条，丝条置滚圆机的圆盘内；搓圆齿面盘旋转，剪切成均匀的小圆柱体，进行不规则的圆周运动，成为粒径均匀的球体。制得颗粒较密实蜗轮带动曲轴上的齿条上下、往复运动，使与齿轮轴相连的刮粉器正、反方向往复转动，将潮湿的物料从筛网网孔中挤出，从而达到制粒的目的。制得颗粒较松散生产能力挤出机：功率为3 kW，转速为20110 r/min，生产能力为2040 kg/h；滚圆机：功率为4 kW，转速为100400 r/min，生产能力为1040 kg/h功率为 65.5 kW，转速为 960 r/min，生产能力为 350450 kg/h工作原理挤出制粒挤出制粒2家供应商原料药晶型一致，粒度相当。3.3变更前后非诺贝特胶囊质量对比研究项目评估为保持非诺贝特胶囊变更前后质量的一致性，依据我国相关已上市药品变更管理法规和ICH相关内容，除按表3中产品现行质量标准进行变更前后产品质量对比研究外，还应进行溶出曲线的对比研究16-19。4非诺贝特胶囊变更研究事项4.1工艺研究按变更后的工艺，采用B供应商生产的非诺贝特进行预试验（批量4万粒），成品检验结果符合质量标准；随后进行工艺验证（共3批，批量20万粒），并按现行质量标准进行检验，均符合要求。4.2变更前后产品质量对比分别取工艺验证批产品与按原工艺、原供应商生产的3批产品质量进行对比，结果见表8。4.3变更前后溶出曲线对比溶液制备：取溶出液10 mL，滤过，精密量取续滤液5 mL，置100 mL容量瓶中，用溶出介质稀释并定容，摇匀，即得供试品溶液。取非诺贝特对照品10 mg，精密称定，置100 mL容量瓶中，加无水乙醇10 mL使溶解，用无水乙醇定容，摇匀，精密量取5 mL，置50 mL容量瓶中，用溶出介质稀释并定容，摇匀，即得对照品溶液。测定方法：取供试品溶液与对照品溶液，照2020年版 中国药典（四部）通则0401紫外-可见分光光度法20，于289 nm波长处分别测定吸光度，计算每个时间点的溶出量。溶出曲线：非诺贝特在水中几乎不溶，结合其特点及注册标准、中国药典 标准、进口注册标准、普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（简称 指导原则）21，在溶出介质中加入少量十二烷基硫酸钠（0.025 mol/L），采用浆法 转速为50 r/min，介质体积为1 000 mL，温度为（37 0.5）。由于本品溶出较慢，取样点的设置依据产品的溶出量及 指导原则21将取样点设置为15，30，45，60，90，120 min，标准介质条件设置取样点至90 min。标准介质、pH 1.2盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液4种模式下的溶出曲线见图2。表8非诺贝特胶囊变更前后产品质量对比Tab.8Comparison of product quality of Fenofibrate Capsules before and after the change项目性状鉴别有关物质溶出度装量差异微生物限度含量测定（%）限度应为硬胶囊，内容物应为白色或类白色颗粒或粉末于291 nm波长处有最大吸收与对照品溶液一致单个杂质0.5%，且总杂质1.0%（0.01%以下忽略不计）应符合规定应符合规定应符合规定含非诺贝特（C20H21ClO4）应为标示量的95.0%105.0%变更前2101201硬胶囊，内容物为白色颗粒有最大吸收一致均小于定量限符合规定符合规定符合规定100.602101211硬胶囊，内容物为白色颗粒有最大吸收一致均小于定量限符合规定符合规定符合规定101.522101221硬胶囊，内容物为白色颗粒有最大吸收一致均小于定量限符合规定符合规定符合规定100.61变更后2107081硬胶囊，内容物为白色颗粒有最大吸收一致0.029%，0.053%符合规定符合规定符合规定100.942107091硬胶囊，内容物为白色颗粒有最大吸收一致0.045%，0.056%符合规定符合规定符合规定101.322107101硬胶囊，内容物为白色颗粒有最大吸收一致0.036%，0.061%符合规定符合规定符合规定99.62药学论著Pharmacy Articles表7非诺贝特胶囊变更前后原料药质量对比Tab.7Comparison of API of Fenofibrate Capsules before andafter the change检验项目炽灼残渣（%）粒度（m）晶型标准 0.1 50，代表2条曲线具有相似性，提示变更前后具有等效性，溶出行为相似。表9非诺贝特胶囊变更前后溶出曲线的相似因子Tab.9Similarity factors of dissolution curve of FenofibrateCapsules before and after the change批号210708121070912107101标准介质81.685.891.0pH1.2盐酸溶液82.469.675.3pH4.5醋酸盐缓冲液83.385.688.8pH6.8磷酸盐缓冲液67.582.883.14.4稳定性试验设置长期试验条件的温度为（25 2），相对湿度为（60 5）%，分别于0，3，6，9，12个月末取样检测。检测项目包括性状、有关物质、溶出度、含量。长期试验结果显示，变更后非诺贝特胶囊样品（批号分别为2107081，2107091，2107101）的长期稳定性考察项目无明显变化，有关物质未见增长，稳定性良好。与变更前非诺贝特胶囊样品（批号分别为 2101201，2101211，2101221）的长期稳定性考察结果比较无显著差异；且各检测项目变化趋势一致，无明显不良趋势，变更后的产品稳定性不低于变更前。5结语本研究中非诺贝特胶囊增加原料药供应商、变更制粒设备、增加整粒工艺步骤的变更，变更前后产品质量稳定，符合非诺贝特胶囊质量标准要求；变更前后产品溶出行为相似，达到了变更目的。本次变更事项中有2个中等变更、1个微小变更，合并向药品监督管理部门提出变更备案，并可按变更后条件开始生产。随着药品上市后企业对产品知识的积累和对产品工艺的理解，以及制药工艺技术、药用辅料、制药设备等的进步与创新，为了提高生产效率等，会不断提出对药品配方、物料供应商、生产设备、生产工艺、质量标准、包装材料等的变更，但必须保证药品的安全性、有效性、质量可控性不降低。已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）4对上述药学变更提出了原则性要求，给出了部分药学变更事项变更分级、变更研究要求等。但实际工作中变更非常复杂，一个产品可能涉及多个变更，变更之间还可能存在互相影响。ICH相关指导原则给出的变更分类、既定条件、批准后变更管理方案、产品生命周期管理、变更管理等上市后变更管理工具的可操作性强，具有较好的实践指导作用。参考文献1ICH.Pharmaceutical Development Q8（R2）A/OL.（2018-01-31）2023-07-26.https：/database.ich.org/sites/default/files/Q8%28R2%29%20Guideline.pdf.2ICH.Technical and Regulatory Considerations for PharmaceuticalProductLifecycleManagementQ12 A/OL .（2019-11-20）2023-07-26.https：/database.ich.org/sites/default/files/Q12_Guideline_Step4_2019_1119.pdf.3国家市场监督管理总局.药品注册管理办法 A/OL.（2020-01-22）2023-07-26.https：/ A/OL.（2021-02-10）2023-07-26.https：/ .（2021-01-13）2023-07-26.https：/ J.中国中药杂志，2013，38（6）：924-929.8陈柽，李冰韶，王永洁，等.设计空间法优化红花温浸提取工艺 J.中草药，2018，49（19）：4544-4551.9韩天燕，付亭亭，费文玲.基于质量源于设计理念的仙曲片薄膜包衣工艺研究 J.中草药，2018，49（11）：2564-2570.10徐立华，连潇嫣，张凌超.结合 ICH Q12 草案浅析药品生命周期管理的相关要求 J .中国新药杂志，2020，29（3）：258-263.11张联，颜若曦.美国化学药品全生命周期变更管理对我国的启示 J.中国临床药理学杂志，2021，37（6）：788-792.12李帅，梅妮，陈桂良.药品全生命周期中变更的若干特性及变更管理 J.中国新药杂志，2022，31（2）：165-171.13王立杰，翟铁伟.ICH Q12 对药品上市后变更管理的启示 J.中国药事，2021，35（11）：1207-1212.14杨鲁杰，司婕，卢来春，等.基于 QbD 理念的盐酸吡格列酮格列美脲双层片制备工艺优化 J.中国药业，2021，30（12）：33-38.2101201（变更前）2107091（变更后）2107081（变更后）2107101（变更后）t/min溶出度/%11010090807060504030201001530456090153045609012015304560901201530456090120标准介质pH1.2盐酸溶液pH4.5醋酸盐缓冲液 pH6.8磷酸盐缓冲液图2非诺贝特胶囊变更前后溶出曲线对比Fig.2Comparison of dissolution curves of Fenofibrate Capsulesbefore and after the change药学论著Pharmacy Articles482023 年 9 月 5 日 第 32 卷第 17 期Vol.32，No.17，September 5，2023China Pharmaceuticals15吴小杭.头孢氨苄胶囊制备工艺对其溶出度的影响 J.中国药业，2002，11（8）：31-32.16叶松华，张文琴，王进东，等.甲硝唑片体外溶出一致性评价 J.山西医科大学学报，2023，54（4）：382-387.17周晓力，曾月林，尹利辉，等.复方甘草片溶出度方法的建立和溶出曲线相似性评价 J.药物分析杂志，2023，43（2）：280-288.18余博函，江文敏，李振，等.麦考酚钠肠溶片体外溶出曲线方法研究J.中南药学，2023，21（1）：133-137.19苏晓静，颜建华，潘旻，等.溶出条件对富马酸贝达喹啉片溶出行为的影响 J .中国医药工业杂志，2023，54（1）：124-130.20国家药典委员会.中华人民共和国药典（四部）M.北京：中国医药科技出版社，2020：39-40.21国家食品药品监督管理总局.关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等 3 个技术指导原则的通告（2016 年第 61 号）A/OL.（2016-03-18）2023-07-26.https：/ EB/OL .（2016-03-18）2023-07-26.https：/ WK2018F38。第一作者：赵艳，女，大学本科，主管药师，研究方向为药事管理学与临床药学，（电子信箱）。通信作者：盛雪鹤，男，大学本科，副主任药师，研究方向为临床药学与药事管理学，（电子信箱）。中图分类号：R969.4；R978.1文献标志码：A文章编号：1006-4931（2023）17-0049-04doi:10.3969/j.issn.1006-4931.2023.17.012利奈唑胺血药浓度与感染患者肝、肾功能的相关性*赵艳1，盛雪鹤1，伍葵2（1.皖南医学院第二附属医院，安徽 芜湖241000；2.安徽省芜湖市第二人民医院，安徽 芜湖241000）摘要：目的探讨感染患者肝、肾功能对利奈唑胺血药浓度的影响。方法回顾性分析皖南医学院第二附属医院 2016 年 1 月至 2021 年8 月应用利奈唑胺的 74 例感染患者的临床资料，根据肝、肾功能指标分为正常组（23 例）、肝功能不全组（20 例）、肾功能不全组（31 例），以丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平评估肝、肾功能，分析患者治疗后血药谷浓度变化及其对肝、肾功能的影响，并统计不同血药谷浓度患者的痊愈例数。结果正常组患者治疗后的利奈唑胺血药谷浓度显著低于肝、肾功能不全组（P 0.05）。74 例患者共监测 78 例次利奈唑胺血药浓度，其中血药谷浓度 7 mg/L 25 例次（32.05%）。血药谷浓度 7 mg/L 时，患者治疗后的 ALT，AST，SCr，BUN 水平均较血药谷浓度 27 mg/L 时显著升高（P 0.05）。血药谷浓度 7 mg/L 患者分别痊愈 0 例、46 例（62.16%）、23 例（31.08%）。结论肝、肾功能不全患者应用利奈唑胺时应监测血药浓度，避免高血药浓度暴露引起的药品不良反应。关键词：利奈唑胺；血药谷浓度；肝功能；肾功能；治疗药物监测Correlation Between Blood Drug Concentration of Linezolid and Liver and KidneyFunction in Patients with InfectionZHAO Yan1，SHENG Xuehe1，WU Kui2（1.The Second Affiliated Hospital of Southern Anhui Medical College，Wuhu，Anhui，China241000；2 Wuhu Second Peoples Hospital，Wuhu，Anhui，China241000）AbstractAbstract：ObjectiveTo investigate the effect of liver and kidney function on the blood drug concentration of linezolid in patientswith infection.MethodsThe clinical data of 74 patients with infection who were treated with linezolid in the Second AffiliatedHospital of Southern Anhui Medical College from January 2016 to August 2021 were retrospectively analyzed，and they weredivided into the normal group（23 cases），the hepatic insufficiency group（20 cases），and the renal insufficiency group（31 cases）according to their liver and renal function indexes.The liver and kidney functions were evaluated by the levels of alanineaminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），serum creatinine（SCr）and blood urea nitrogen（BUN），the changes intrough blood concentration and its effect on liver and kidney function before and after treatment were analyzed，and the number ofrecovery cases in patients with different blood drug trough concentrations was counted.ResultsAfter treatment，the linezolid troughblood concentration in the normal group was significantly lower than that in the hepatic insufficiency group and renal insufficiencygroup（P 0.05）.A total of 74 patients were monitored for 78 times of linezolid blood concentration，of which two cases药学论著Pharmacy Articles49