基于逻辑回归算法的移植肾功能延迟恢复发生风险因素分析及预测模型的建立.pdf

457实用器官移植电子杂志 2023 年 9 月第 11 卷第 5 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），September2023，Vol.11，No.5论著 移植随访基于逻辑回归算法的移植肾功能延迟恢复发生风险因素分析及预测模型的建立陈剑霖1，付睿2，陈青3，马浩铭3，张利民1，郭晖1（1.华中科技大学同济医学院附属同济医院器官移植研究所，器官移植教育部重点实验室，国家卫生健康委员会器官移植重点实验室，中国医学科学院器官移植重点实验室，湖北 武汉 430030；2.武汉软件工程职业学院，湖北 武汉 430205；3.武汉工程大学计算机科学与工程学院，湖北武汉 430205）【摘要】目的 利用机器学习算法探究与移植肾功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）发生相关的风险因素并建立预测模型。方法 收集 2018 年 1 月至 2020 年 3 月华中科技大学附属同济医院器官移植研究所实施的公民逝世后捐献供肾和肾移植受者的临床资料以及供肾活检病理资料，通过贪心算法筛选与 DGF发生相关的因素的贡献度，再利用逻辑回归算法建立预测模型并利用模型精确度，受试者工作特性曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUROC）对模型效果进行评估。结果 术后 DGF 的发生率为 21.9%。与术后 DGF 发生相关性较高的因素包括供者体型、末次尿素氮、冷缺血时间、供器官小动脉病变范围、慢性肾小管萎缩评分（ct）和慢性间质纤维化评分（ci）。使用上述因素建立预测模型，模型的AUROC 约为 0.71，预测准确率约为 0.73。结论 利用机器学习算法可以分析 DGF 发生的风险因素并建立预测模型，以供临床预测 DGF 的发生风险。【关键词】肾移植；逻辑回归；移植肾功能延迟恢复；预测模型Risk factors analysis and predict model related to delayed graft function after kidney transplantation based on logistic regressionChen Jianlin1，Fu Rui2，Chen Qing3，Ma Haoming3，Zhang Limin1，Guo Hui1.1.Institute of Organ Transplantation，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology；Key Laboratory of Organ Transplantation，Ministry of Education;NHC Key Laboratory of Organ Transplantation;Key Laboratory of Organ Transplantation，Chinese Academy of Medical Sciences，Wuhan 430030，Hu Bei，China；2.Wuhan Vocational College of Software and Engineering，Wuhan 430205，Hu Bei，China；3.Wthan Institute of Tethnology，School of Computer Science&Engineering Wuhan 430205，Hu Bei，China.Corresponding author：Guo Hui，Email： 【Abstract】Objective To explore the risk factors related to delayed graft function（DGF）after kidney transplantation using machine learning algorithms and to establish a predictive model.Methods Clinical data of kidney transplant donors and recipients and pathological data of donor kidney biopsy from January 2018 to December 2020 at the Institute of Organ Transplantation of Tongji Hospital Affiliated to Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology were collected.The contribution of factors related to DGF were calculated through greedy algorithm，DOI：10.3969/j.issn.2095-5332.2023.05.013 基金项目：中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金（2019PT320014）通讯作者：郭晖，Email：458实用器官移植电子杂志 2023 年 9 月第 11 卷第 5 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），September2023，Vol.11，No.5 肾移植是治疗终末期肾病的最佳方法1-3。但由于供肾严重短缺的现状在短期内仍难以缓解，在现阶段公民逝世后器官捐献供肾（deceased donor，DD）的肾移植中越来越多地采用扩大标准供肾（extended criteria donor，ECD），这些因素使得供者可能存在高血压、糖尿病等全身、系统性的慢性疾病以及高龄，肥胖等高危因素。同时在供者维护过程中可能存在外周循环不稳定所致的低血压，获取供肾冷缺血时间过长等多种因素的影响，导致受者在移植术后早期可能发生多种并发症的风险4。其中首当其冲和最易发生的是 DGF。DGF 是指受者术后 1 周内移植肾功能无法恢复并需要进行透析治疗5。DGF 一方面会增加受者住院和恢复时间，增加医疗成本6-7，同时也存在诱发急性排斥反应发生的风险8，并导致慢性移植肾失功能，降低移植肾和患者生存率9。随着 ECD 供肾的使用，DGF 的发生率也在逐年增加，有文献报道尸体供肾的 DGF 其发生率约为 20%70%10，我国 DGF 发生率约为 30%左右11。因此，准确分析导致 DGF 的主要风险因素以及预测其发生的风险是肾移植及其供肾评估研究中的关键问题之一。本研究对肾移植术后 DGF 发生的相关因素进行分析，旨在找出 DGF 发生的风险因素，并利用逻辑回归算法建立预测模型，以期为DD供肾质量的客观准确评估提供指导和帮助临床预测肾移植术后DGF的发生风险。1 资料与方法1.1 资料收集1.1.1 研究对象：本研究收集 2018 年 1 月至 2020 年 3 月华中科技大学附属同济医院器官移植研究所实施的 DD 肾移植供者及肾移植受者的临床资料共621 例。1.1.2 纳入标准1.1.2.1 供者纳入标准：符合国家公民捐献供肾捐献标准的年龄 16 岁的供者；无活动性的、未经治愈的全身性细菌、病毒或者真菌感染；无人类免疫缺陷病毒（hmuan immunodeficiency virus，HIV）感 染 史；捐 献 前 撤 除 生 命 支持后导致的热缺血时间 30 min；至少有 1 个捐献的肾脏用于移植。1.1.2.2 受者纳入标准：受者年龄 16 岁；接受单器官肾移植；供受者 ABO 血型相容。1.1.3 DGF 诊断标准：肾移植术后 1 周内接受至少1 次透析治疗。本研究中纳入的病例需排除由于非供者因素导致的 DGF，如急性排斥反应、外科并发症及其他受者因素。1.1.4 数据收集1.1.4.1 收集供者的临床资料包括年龄、性别、身高、体重、体重指数（body mass index，BMI）、终末血清肌酐、终末尿素氮、原发病。供者病理资料参考 Banff 各项评估指标及 Remuzzi 评分12-13，包括肾小球硬化率、小动脉透明样变比例、小动脉内膜增厚比例，肾间质纤维化评分（ci）、肾小管萎缩评分（ct）、肾小管硬化评分（cg）、小动脉内膜增厚评分（cv）、小动脉透明样变评分（ah）和 Remuzzi 评分。其中小动脉透明样变比例为肾活检标本中透明样变的小动脉数量占标本中可观察到的小动脉数量百分比。小动脉内膜增厚比例为肾活检标本中内膜增厚的小动脉数量占标本中可观察到的小动脉数量百分比。两者的计算公式为：小动脉透明样变比例透明样变的小动脉数量/小动脉数量 100%小动脉内膜增厚比例内膜增厚的小动脉数量/and logistic regression predict model were fitted using the reduced data set.Performance of the models is assessed by accuracy and area under the receiver operating characteristic curve（AUROC）.Results The observed incidence of DGF was 21.9%.Risk factors that were highly correlated with DGF include donor body type，blood urea nitrogen，cold ischemia time，extent of artery lesions，as well as tubular atrophy score（ct）and interstitial fibrosisscores（ci）.The prediction model was established using the above tested factors，the AUROC of the predict model was 0.71，and the prediction accuracy was 0.73.Conclusion Machine learning algorithms can be used to analyze the risk factors of DGF occurrence and establish predictive models.【Key words】Kidney transplantation；Logistic regression；Delayed graft function；Predict model459实用器官移植电子杂志 2023 年 9 月第 11 卷第 5 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），September2023，Vol.11，No.5小动脉数量 100%1.1.4.2 收集肾移植受者的基线资料，包括年龄、性别、身高、体重、BMI、冷缺血时间，肾移植受者术后 DGF 发生情况。1.2 实验方法：本研究收集符合标准的病历，通过算法对 DGF 风险因素的贡献度排名，然后筛选贡献度较高的风险因素利用逻辑回归算法建立模型，最后利用ROC曲线对模型进行评估。具体流程如图1所示。1.2.1 DGF 风险因素贡献度计算及排名：收集供者及对应肾移植受者临床资料及病理资料，利用贪心算法计算各因素对 DGF 发生的贡献度并对贡献度排名。筛选 DGF 风险因素。1.2.2 模型建立与评估：根据算法的结果筛选出贡献度较高的风险因素，并利用逻辑回归算法建立模型。用 ROC 曲线对模型进行评估。逻辑回归算法是一种解决预测二分类问题的算法。逻辑回归的输入值是根据筛选特征的数值计算的线性回归结果。其公式为 h（w）=w1x1+w2x2+w3x3+.+b，将结果带入sigmoid 函数中，函数式为 g（wT，x）=1/（1+e（-h（w）=1/（1+e（-wT x），根据梯度下降法求解对应参数后输出结果。结果为【0，1】区间的概率值，其中以 0.5 为阈值，即数值大于 0.5 为标签正例（阳性结果），数值小于 0.5 为标签反例（阴性结果）。1.3 统计学分析：采用 Excel 软件对数据进行统计和描述。计量资料采用均数 标准差（xs）表示，组间比较的分析方式采用 t 检验，P 0.05 表示差异具有统计学意义。风险因素贡献度计算使用Python（版本 3.10）处理，模型建立及 ROC 曲线制图 1实验流程作使用 MATLAB（版本 matlabR2019a）制作。2 结 果2.1 一般资料：供受者临床基本信息及病理评分基本信息如表 1 和表 2 所示。在收集的数据中，受者术后发生 DGF 为 136 例，发生率为 21.9%。在供受者临床基本信息中，DGF 组与非 DGF 组在供者BMI、末次肌酐、尿素氮及冷缺血时间方面存在统计学差异，其中末次肌酐和尿素氮存在极显著的统计学差异。在病理评分中，DGF 组与非 DGF 组在肾小球硬化率、小动脉透明样变比例及小动脉内膜增厚比例方面存在统计学差异，其中小动脉内膜增厚比例存在极显著统计学差异。2.2 DGF 相关因素的贡献度排名：DGF 相关因素贡献度排名如表3所示。其中贡献度越高，该因素对受者发生DGF的提示越强。根据算法选择，对受者DGF发生贡献靠前的因素包括ci（0.495）、尿素氮（0.474）、供者体重（0.463）、供者身高（0.389）、ct（0.383）、小动脉硬化比例（0.301）、小动脉透明样变比例（0.263）、冷缺血时间（0.241）和供者BMI（0.222）。2.3 DGF 发生的模型评估：根据算法选择的结果，选择贡献度大于 0.2 的 9 个指标利用逻辑回归算法建立模型，并绘制 ROC 曲线。结果如图 2 所示。模型的准确率为 0.73，曲线下面积为 0.71。3 讨 论 DGF 是肾移植术后移植肾功能短期内无法恢复的术后并发症14，虽然该现象属于多种因素所致的术后围术期内发生的急性肾损伤，但是研究表明发生 DGF 的受者其 5 年的移植肾长期存活率显著低于未发生 DGF 的受者15。因此提前发现并预防 DGF发生至关重要。而与 DGF 发生相关的风险因素非常多，主要包括供者因素、受者因素以及手术因素16。因此本研究从这三类因素着手，通过人工智能的方法综合分析，旨在找出与术后 DGF 发生相关的风险 因素。本研究表明供者体型即身高、体重、BMI、末次尿素氮、冷缺血时间、小动脉病变范围以及 ct评分和 ci 评分是影响 DGF 发生的风险因素。在以往的文献中已有报道冷缺血时间延长对术后发生 DGF 有显著影响。在 ECD 供肾中，冷缺血时间对 DGF 的发生具有更重要的影响。Ojo 等17的研究表明 DGF 的发病率随着缺血时间的增加而显著?460实用器官移植电子杂志 2023 年 9 月第 11 卷第 5 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），September2023，Vol.11，No.5表 1供受者临床基本信息项目非 DGFDGFP供者信息例数（例）485136性别（例）男性402113女性8323年龄（岁，xs）45.812.646.311.7身高（cm，xs）169.56.6168.97.9体重（kg，xs）65.71067.712.1BMI（xs）22.82.823.63.5 0.01原发病（例）脑血管意外21765其他26871末次肌酐（moI/L，xs）86.165.9137.4132.9 0.001尿素氮（mmol/L，xs）2.61.94.13.2 0.001冷缺血时间（h，xs）9.53.610.53.3 0.01受者信息性别（例）男性343103女性14233入院年龄（岁，xs）40.910.841.811.4身高（cm，xs）167.68.1168.47.2体重（kg，xs）6110.661.710.7BMI（xs）21.63.221.73.4增加，冷缺血时间每增加 6 h，DGF 的发生率增加23%。Segev 等18的报告中显示冷缺血时间大于 12 h 对 DGF 发生有显著的统计学影响。我们的研究也表明冷缺血时间对术后 DGF 发生有较高的贡献度。这与之前的结果一致。通常人们认为供肾的肾功能指标对术后 DGF 发生有一定提示作用19，在众多指标中捐献前血肌酐普遍被人们认为是金标准。甚至术后肾功能是否恢复，是否需要透析也通过血肌酐值判断。但是由于血肌酐波动受较多因素影响，如药物、性别和饮食等，尤其是受到急性肾损伤的供肾，肌酐值可能会随着肾功能情况急剧变化。因此在我们的研究中该指标并没有表现出较高的贡献度。这与 Hall 等20的研究结果类似。他认为血肌酐在预测肾移植术后恢复情况的能力弱于其他肾功能指标。同时我们发现捐献前血尿素氮含量对术后 DGF 发生有一定指导意义。血尿素氮是判断肾小球滤过功能的指标，通常不易受到肾脏急性损伤的影响，敏感度较低。在肾功能损伤的早期，血尿素氮甚至可以在正常范围内，只有当肾脏受到如老龄化、高血压和糖尿病等慢性损伤，肾小球滤过率低于 50%时，血尿素氮含量才会迅速升高。而DGF 发生与肾脏慢性损伤相关，因此在预测术后DGF 发生方面，供者血尿素氮含量比血肌酐指标更具有意义。Jung 等21的单因素分析中也显示供者血尿素氮较高时，受者术后发生 DGF 的概率较大。在病理因素方面，以往我们认为肾小球硬化率是重要指标，但我们发现 ct 和 ci 评分是 DGF 发生的风险因素之一。这一结论与 Lopes 的研究一致22。他通过将 77 例供肾按照 Banff 评分并进行统计学分析后发现 ci 和 ct 的高评分是 DGF 的风险因素，而Balaz 等23进一步将 ci 和 ct 评分合并为 CIV 评分后发现 CIV 评分与 DGF 发生显著相关。另外，本研究中还发现小动脉病变包括小动脉内膜增厚和小动脉透明样变的累积范围也是 DGF 发生的风险因素。这可能与病变影响肾脏血流有关。由于供者慢性疾病导致供肾小动脉硬化及内膜增厚、管腔狭窄使得移植术后肾脏局部微循环血供减弱，进而导致原尿滤过效率降低，在术前冷缺血时间和术中缺血再灌461实用器官移植电子杂志 2023 年 9 月第 11 卷第 5 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），September2023，Vol.11，No.5注损伤的影响下从而发生 DGF。除了临床和病理的因素，我们也发现供者体型与 DGF 的关系。供者的身高、体重和 BMI 均对术后 DGF 发生有一定程度的影响。通常我们认为体型与肾功能储备能力相关。体型越大肾脏滤过能力越强，同时肾脏的代谢需求也越高。因此当受者体型较大而供者体型较小时，由于供肾的滤过能力无法满足受者血液的代谢需求，并且由于手术及获取过程中不可避免会对肾脏功能造成一定影响，因此供肾的肾功能进一步无法满足受者的需求，故受者术后可能在短时间内肾功能难以得到恢复，进而发生 DGF。虽然目前尚无文献证实体型匹配与 DGF 发生相关，但是 Goldberg图 2利用相关风险因素建模的 ROC 曲线表 2供器官病理评分基本信息项目非 DGFDGFP肾小球硬化率（%，xs）10.411.113.413.4 0.01小动脉透明样变比例（%，xs）2626.832.626.5 0.05小动脉内膜增厚比例（%，xs）16.2202323.3 0.001间质纤维化评分（ci）0 分349831 分126452 分108肾小管萎缩评分（ct）0 分390991 分93322 分25肾小球硬化评分（cg）0 分213421 分243822 分26103 分32动脉内膜增厚评分（cv）0 分246511 分173462 分57313 分98小动脉透明样变评分（ah）0 分192351 分190582 分74373 分296Remuzzi 评分 3 分39813836 分8338 6 分43?462实用器官移植电子杂志 2023 年 9 月第 11 卷第 5 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），September2023，Vol.11，No.5表 3DGF 相关因素贡献度排名风险因素贡献度肾间质纤维化评分（ci）0.495尿素氮0.474供者体重0.463供者身高0.389肾小管萎缩评分（ct）0.383小动脉硬化比例0.301小动脉透明样变比例0.263冷缺血时间0.241供者 BMI0.222小动脉透明样变评分（ah）0.197受者年龄0.194末次肌酐0.17受者性别0.17供者年龄0.139小动脉内膜增厚评分（cv）0.126受者体重0.126Remuzzi评分0.12肾小球硬化率0.108受者身高0.078原发病0.056肾小管硬化评分（cg）0.036供者性别0.01等24研究表明体型匹配问题是术后移植物失功的风险因素之一。Miller 等25的研究也发现当受者体重明显大于供者时，术后相对风险会增加。在本研究中，我们根据需求使用了贪心算法对特征进行筛选，并利用逻辑回归算法建立 DGF的预测模型。目前特征筛选的算法较多，如递归特征消除、贪心算法、互信息法和 LightGMB 等。本研究中我们选择贪心算法。贪心算法是一种分步构建解决方案的算法。该算法先将目标分为若干步骤，在每一步选择时总是做出当下最优的选择，然后通过数次迭代最终完成目标。贪心算法通常适宜处理最优化问题，如今也已应用与多个领域，如智能导航、学习规划和销售策略制定等。在医疗研究方面，贪心算法也发挥一定的作用。Khadirnaikar 等26利用贪心算法预测新的预后不佳的肺腺癌亚群。但是在器官移植领域，贪心算法的应用较少，本研究首次将该算法用于器官移植相关特征的筛选问题中。在建模的算法中我们选择经典的逻辑回归算法。逻辑回归算法是解决二分类问题即终点事件是存活死亡、有效无效、恢复未恢复等的算法。逻辑回归算法与线性回归算法相似，均需要先构建预测函数，再通过计算求解其中参数进而得出预测模型。在逻辑回归中我们通常将线性函数映射到预测函数 Sigmoid 函数中，通过设定阈值（通常为 0.5）将预测结果由连续性转换为二分类的离散型，进而达到预测目的。逻辑回归作为一种经典的预测算法，目前已广泛应用于解决各种问题，如 Song 等27利用该算法对急性肾损伤进行预测，但是现有的评分系统主要以逻辑回归和 Cox 回归作为标准的统计学风险因素分析方 法28。如 Maryland 评分采用 Cox 单因素回归分析对术后移植物存活情况进行预测29，Irish 等30利用逻辑回归分析及列线图对术后 DGF 进行预测。但是利用逻辑回归算法进行建模预测的研究不多。另外需要指出的是逻辑回归方法虽然在统计学分析和机器学习算法中均有应用，但是两者的底层逻辑却不尽相同。统计学分析是利用逻辑回归统计推断出自变量与因变量之间的关联，而机器学习是利用该算法对未知的因变量进行预测。统计学方法侧重分析，机器学习算法侧重预测。因此机器学习算法在未来医疗诊断和医疗风险预测方面可以发挥极大作用。但是机器学习算法也存在一定的局限性。一方面复杂的机器学习算法虽然可以有较好的预测结果，但是可解释性较差31，我们无法解释算法的作用机理以及不同算法的结果差异，一方面机器学习算法极度依赖数据作为建模支撑，而人工智能与医学的跨学科研究起步较晚，相关领域的很多数据都还不完善，建立准确度较高的模型较为困难。因此我们尝试利用机器学习方法在器官移植领域进行探索，为支持使用机器学习算法来推动医学进步提供依据。本实验中，我们利用逻辑回归算法探究了与DGF发生相关的风险因素。但是由于样本数量较少，今后还需要扩大样本量继续探究。另外贪心算法虽然可以在每一步都达到局部最优解，但是该算法并不是从全局考虑的算法，在特征的筛选方面还存在一定的局限性。今后也可以利用不同的算法对样本进行综合预测和分析，从而为医生对供器官的取舍提供参考依据。参考文献 1 DECRUYENAERE A，DECRUYENAERE P，PEETERS P，et al.Prediction of delayed graft function after kidney transplantation：463实用器官移植电子杂志 2023 年 9 月第 11 卷第 5 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），September2023，Vol.11，No.5comparison between logistic regression and machine learning methodsJ.BMC Med Inform Decis Mak，2015，15（1）：83.2 牛和平，王华彬，满江位，等.肾移植术后免疫耐受研究进 展 J/CD.实用器官移植电子杂志，2022，10（4）：376-379.3 赵弘，杨立.肾移植术后糖尿病的干预方式研究进展 J/CD.实用器官移植电子杂志，2022，10（3）：283-288.4 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