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肠外与肠内营养 2024年2月 第31卷 第1期 Parenteral&Enteral Nutrition,Vol.31,No.1,February,2024生酮饮食在减重中的临床应用进展王雪莹1，贺艺璇1，王颖1，张静1，陈辉1，师梅梅1,2，孙丽娟1,2（1.西北大学，生命科学学院，陕西西安 710069；2.西北大学，医学院，陕西西安 710069）摘要 世界范围内肥胖发病率逐渐增高，饮食控制已被证实是最有效的减重措施之一。其中，生酮饮食是一种高脂肪，适当蛋白质和低碳水化合物的饮食，以往用于儿童难治性癫痫的辅助治疗。近年来有研究关注到生酮饮食可以有效控制食欲，提高脂肪氧化等，具有良好的减重效果。本文就生酮饮食在减重中的临床应用、作用机制、副作用等方面的研究进展进行综述。关键词 生酮饮食；肥胖；脂肪代谢；控制食欲 中图分类号：R459.3 文献标识码：A DOI:10.16151/j.1007-810 x.2024.01.010Progress of clinical application of ketogenic diet in weight lossWANG Xue-ying1,HE Yi-xuan1,WANG Ying1,ZHANG Jing1,CHEN Hui1,SHI Mei-mei1,2,SUN Li-juan1,2（1.College of Life Science,Northwest University,Xi an 710069,Shaanxi,China；2.School of Medicine,Northwest University,Xi an 710069,Shaanxi,China）Abstract In the world,the incidence of obesity is gradually increasing,and the dietary therapy is one of the most effective strategies to lose body weight.Notably,the ketogenic diet is a diet contains high fat,moderate protein and low carbohydrate,which has previously been used as an adjunct to the treatment of refractory epilepsy in children.In recent years,some studies have focused on the roles of ketogenic diet in weight loss,which indicate that it can control appetite and improve fat oxidation.Here in this review,we summarized the clinical applications,mechanisms and side effects of ketogenic diet in weight loss.Key words Ketogenic diet;Obesity;Lipometabolism;Control appetite近年来，在世界范围内，肥胖发病率逐渐增高，世界卫生组织（WHO）全球疾病负担研究显示，自1980年以来，全世界肥胖/超重的成年人比率增长了28%，儿童增长了47%1。根据 中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)，城乡各年龄组居民超重肥胖率均继续呈上升趋势，目前我国已有超过一半的成年人处于超重或肥胖状态，6 17岁的青少年超重和肥胖率也已接近20%2。肥胖导致许多慢性疾病发生，如慢性肾病、心血管病、非酒精脂肪肝和2型糖尿病3。因此，有效降低肥胖病人的体质量将有助于降低肥胖相关并发症、延长预期寿命以及改善生活质量。目前，临床上常用的减肥方式包括手术、药物及饮食控制，对肥胖病人均具有一定的疗效，如表1所示。袖状胃切除和胃旁路手术适合于II度以上的肥胖病人，且为有创治疗方式4。减重药物主要包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽和索马鲁肽，药物刺激胰岛细胞分泌胰岛素，可有效促进糖类物质的代谢5，索马鲁肽可直接作用于下丘脑参与食物摄入和控制的神经元，进而通过增加餐后饱腹感，减少饥饿感和预期食物消耗量来减轻体质量6，但其成本高，且有潜在的副作用和禁忌症，并不适用于所有的肥胖病人。因此，绝大多数的减重方案仍以饮食控制为主，如低碳水化合物饮 综述 基金项目：国家自然科学基金项目（82001156；82000573）作者简介：王雪莹，生物与医药专业硕士，从事消化系统疾病发病机制及治疗方向研究。E-mail：通讯作者：孙丽娟，E-mail：55肠外与肠内营养 2024年2月 第31卷 第1期 Parenteral&Enteral Nutrition,Vol.31,No.1,February,2024食、低脂饮食等，但目前没有证据证明某种饮食在减重方面更有优势7。Hall KD8等在临床研究中发现，生酮饮食在降低病人葡萄糖和胰岛素上有明显效果，但在降低食欲方面低脂饮食效果更好。有证据表明，限制脂肪摄入的饮食控制方法会增加病人选择精制食物的可能，摄入更多的糖，进一步加重血脂紊乱和胰岛素抵抗。但是，高脂肪、中等蛋白含量的生酮饮食可以避免这种情况，并对减重具有一定的效果，现就其生酮饮食在减重中的应用作一综述。1 什么是生酮饮食 生酮饮食18是 Mayo 医学中心在90年前开发，最初用于儿童癫痫的辅助治疗，其营养特点是高脂肪，适当蛋白质和低碳水化合物，经典的生酮饮食脂肪与碳水化合物和蛋白质的质量比为4:1，87%90%的卡路里来自脂肪19。膳食中的脂肪酸在肝脏氧化，生成酮体，包括乙酰乙酸乙酯、-羟基丁酸酯和丙酮。酮体通过血液转运到各组织，转化为乙酰辅酶A，开始柠檬酸循环，提供能量。上述营养特点使体内的供能模式发生明显改变，可促进机体消耗脂肪而不是糖原来合成ATP。2 生酮饮食的临床用途 生酮饮食在临床上有广泛的用途，最常见的是可用于癫痫的辅助治疗20，可能与酮体的抗惊厥作用或酮体引发的神经元兴奋性下降有关，也有研究报道与mTOR相关信号通路有关21。生酮饮食也可用于肿瘤的辅助治疗，动物研究发现，给予小鼠生酮饮食后，肿瘤缩小、恶液质改善、生存率提高22。而且，对进展期肿瘤的病人，生酮饮食没有严重的副作用，这可能与肿瘤细胞对葡萄糖的利用能力高，但是对脂肪酸氧化功能缺陷，饮食中的低碳水化合物、高脂肪剥夺了肿瘤细胞的能量来源有关23。除此之外，生酮饮食对心血管疾病24、多囊卵巢综合征25、2型糖尿病26-27、睡眠障碍28等有辅助治疗的效果，另有研究报道生酮饮食会产生明显的抗炎的作用29。3 生酮饮食在减重中的作用及机制 使用生酮饮食治疗时，机体会利用部分酮体供能，以中枢神经系统（central nervous system,CNS）为例。在正常生理状态，如果饮食中3 4 d缺少碳水化合物，CNS会被迫寻找替代的能量来源酮体。酮体是在肝脏由脂肪酸分解生成，以乙酰乙酸的形式存在，正常生理状态下，酮体的浓度常低于0.3 mmol/L，而葡萄糖浓度在4 mmol/L左右，只有当酮体浓度达到4 mmol/L左右时，CNS可利用酮体供能30。上世纪60年代起，研究者逐渐认识到生酮饮食对代谢的影响，生酮饮食对减重的效果在众多研究中得到了证实。除了降低体质量的效果外，其他临床研究发现，低碳水化合物含量的饮食对机体某些表1 目前临床常用的减重方案及特点Table 1 Summary of the current weight loss strategies文献来源Yazmin Johari et al,20209Rebecca Kraus et al,2018 10Joon Seok Park et al,202111Joel Novogradet al,202212Yu-Jin Kwon et al,202213Giovanna Muscogiuri et al,202114Giovanni Antonio Silverii et al,202215Neal D Barnard et al,202216LidiaRueda-Galindo et al,202217减重措施袖状胃切除胃旁路手术利拉鲁肽索马鲁肽奥利司他低热量饮食低碳水饮食低脂饮食（纯素食）地中海饮食效果259名病人五年内体重减轻百比达到（27.7 11.7）%184名女性病人术后两年内平均减重36.7 kg治疗期间体质量减轻显著(-5.5 3.4)kg，P .001，且与治疗时长相关结果显示索马鲁肽给药组平均体重减轻百分比均高于安慰剂组24名病人12周内体质量平均下降8.6 kg12个月内平均体质量减轻21.48 kg1 233例低碳水化合物饮食和1 209例均衡饮食，在3 4个月时有极显著差异26名参与者16周内体质量平均下降7.9 kg52名病人在6个月的饮食计划中体质量减轻了14.2%缺点有创减重方式，并发症风险较高有创减重方式，并发症风险较高成本昂贵成本昂贵，且有胃肠道疾病等并发症，如恶心、呕吐等耗时且昂贵，复胖率较高减重人群低血糖发生率较高与均衡饮食效果无明显差异，且高蛋白质可能会加重肾脏负担可能增加病人的血脂紊乱，引起微量营养素缺乏需长期改变饮食习惯，依从性较差56肠外与肠内营养 2024年2月 第31卷 第1期 Parenteral&Enteral Nutrition,Vol.31,No.1,February,2024代谢通路有改善作用31，例如低碳水化合物可降低胰岛素水平，有利于血糖控制和糖化血红蛋白水平的下降。此外，由于胰岛素可激活代谢通路中的某些关键酶，促使膳食中碳水化合物转换为糖原和脂肪储存，生酮饮食引起的胰岛素水平下降，可促使脂肪合成及储存减少。关于其影响体质量的机制，有以下几种理论。3.1 生酮饮食可降低食欲 Faiza Kalam等32对一系列同类的临床研究进行meta分析，发现与其他饮食相比，生酮饮食可更有效地控制食欲，降低受试者对高热量食物的渴求感。但其作用的机制尚未完全阐明，可能与以下几方面有关。3.1.1 生酮饮食中脂肪酸抑制了食欲 既往研究认为，大脑中可利用的葡萄糖浓度下降会导致饥饿，因此下丘脑中葡萄糖敏感的神经元可能参与了能量摄入的短期调节。近年研究发现33，大脑多个区域中对葡萄糖敏感的神经元和对脂肪酸敏感的神经元均在能量代谢中发挥了非常关键的作用。例如，动物研究发现油酸会抑制食物摄取和葡萄糖生成34。血清中脂肪酸浓度升高，下丘脑弓状核神经元细胞中的FAS-CoA浓度升高，脂肪酸一方面激活对ATP敏感性的K+通道，另一方面通过与脂肪酸转移酶/CD36之间的相互作用，激活下游的信号分子35，从而调节能量平衡。此外，脂肪酸可降低下丘脑NPY的表达36。NPY是一种重要的神经肽，是瘦素和胰岛素在下丘脑的下游分子，具有抑制食欲的作用。3.1.2 生酮饮食调节神经内分泌激素的分泌 下丘脑外，弓状核、下丘脑背内侧核等，是中央和外周信号融合和相互作用的区域，通过这些信号之间的传递实现食物的摄入和能量消耗的调控。在外周组织中，有两种信号参与摄食的调节。一种是外周信号分子，主要包括瘦素、胰岛素和脂联素，另一种是来自胃肠道的信号分子，主要包括生长素释放肽、PYY、NPY、胆囊收缩素（CCK）和GLP-137。食物在通过口腔，进入胃肠道后，食物中的成分通过刺激胃肠道、内脏脂肪等部位的感受器，分泌神经肽Y、瘦素等入血，这些递质通过血脑屏障，刺激这些功能核团内特定的感受器，发挥调节食欲的作用。这些递质都受到饮食中成分的调节，例如，神经肽YY可受到食物中热量和脂肪含量的刺激，释放入血。有研究发现，在低热卡饮食控制体质量后，多种进食相关激素均有显著变化，如瘦素、PYY、胰岛素、CCK、饥饿素等38。这些研究结果均表明了生酮饮食可能影响某些激素的分泌来发挥其调节食欲的作用。3.1.3 生酮饮食可调节肠道微生态影响食欲 肠道菌群在能量平衡中的作用近年来成为研究的热点。研究表明，生酮饮食可调节肥胖病人中的拟杆菌门和厚壁菌门的比例，并改变了血浆代谢物和粪便胆汁酸谱特征，其诱导的体质量减轻与肠道真杆菌、罗斯拜瑞氏菌属、克里斯滕森菌科和阿克曼菌属增加相关39。此外，肠道菌群组成的改变可引起营养物质吸收的变化和食欲改变，Cheng Z40和 Bagarolli RA41发现肠道菌群可将食物中的脂肪转化为乙酸，乙酸则通过迷走神经向胰腺和胃发出信号。如促进胰腺内细胞释放胰岛素，这会导致储存更多的脂肪。促进胃分泌更多的饥饿素，会引起食欲变化。3.1.4 生酮饮食通过增加酮体代谢降低食欲 代谢稳态与昼夜节律有关，生酮饮食可通过肝脏调节时钟控制基因及BMAL1染色质募集，同时诱导肝脏和肠道PPAR的核积累，进而增加体内脂肪的代谢分解42。Lu43等研究发现生酮饮食可激活肝脏PPAR，该分子直接调控 GDF-15表达，从而降低食欲减少能量摄入。另有研究表明酮体-羟基丁酸（-OHB）可抑制I类HDAC，增强ISC的Notch信号通路44。3.1.5 生酮饮食调节食欲的其它可能途径 生酮饮食可调节脂肪因子的合成和分泌。当脂肪因子与其受体结合后，下丘脑弓状核中的AMPK被磷酸化，增加对食物的摄取。此外，生酮饮食还可调节-氨基丁酸和谷氨酸的合成与分泌，对食欲的调节具有重要的作用45。3.2 生酮饮食可减少脂肪积累 胰岛素水平升高会促进机体将葡萄糖直接转换为脂肪，储存于脂肪细胞。相反地，生酮饮食中可消化碳水化合物摄入量的减少，减少了胰岛素分泌，抑制了脂肪生成，提高了脂肪分解和酮体生成。酮体乙酰乙酸可通过乙酰乙酸-GPR43信号传导激活血浆脂蛋白脂肪酶，促进血浆中的脂质利用46。酮体可能会直接或间接降低食欲，从而减少能量摄入47。3.3 生酮饮食通过糖异生增加产热 在正常生理状态下，人体优先利用葡萄糖供能，但是生酮饮食碳水化合物含量极低，无法满足人体对葡萄糖的需求。机体会通过糖异生作用，利用乳酸、丙酮酸、甘油、生糖氨基酸等转变为葡萄糖或糖原，这一过程可能会导致20%33%的热量损失。57肠外与肠内营养 2024年2月 第31卷 第1期 Parenteral&Enteral Nutrition,Vol.31,No.1,February,20243.4 生酮饮食增加了酮体的排出 人体在进入生酮状态后，虽然大部分酮体被身体利用，但有小部分酮体可通过尿液、呼吸、和汗液排出体外帮助身体消耗了部分热量。3.5 生酮饮食减少了身体水分的含量 生酮饮食在短期内可减少机体的水分储存，一是身体储存的糖原变少，而糖原通常是和水分结合在一起，所以当糖原减少，水分也会随着流失。二是胰岛素降低，会导致肾脏排泄更多的钠离子，同时会有部分水随之排出。但是，需要注意的是，由于脱水、尿液中酮体排泄增加，会导致机体发生电解质异常，如低钠血症和低镁血症。4 生酮饮食的副作用 4.1 胃肠道反应 生酮饮食治疗最常见的早期并发症为胃肠道紊乱，包括恶心、呕吐、腹泻或便秘。这主要与胃肠道对脂肪的耐受性不足有关，同时生酮饮食的高脂肪含量延长了胃排空时间，增加了胃食管反流病、恶心和呕吐的发生率。4.2 肾功能损伤 在使用生酮饮食期间，由于摄入较高含量的脂肪，分解过程中容易产生酸中毒，柠檬酸盐和钙的自由离子活性增加，进一步导致尿结石。也有部分经调整的生酮饮食类型，会适当增加蛋白质摄入，这也会增加肾脏负担。4.3 骨密度降低 有动物研究发现，短期的生酮饮食会降低动物的骨密度，改变骨质成分48。对难治性癫痫的儿童长期使用生酮饮食会引起进行性骨密度降低。长期生酮饮食引起酮体蓄积，导致慢性代谢性酸中毒，增加尿液中的钙排泄，使骨钙丢失增加。4.4 其他 在实施生酮饮食期间，由于酮体可通过汗液和呼气排出，因此可能出现口臭、皮疹等症状。5 展 望 体质量控制是一个长期的过程，目前有多种直接或间接的方式控制体质量增长，但是每种减重方案均有各自的利弊。生酮饮食不仅在癫痫、肿瘤发生等方面发挥重要作用，在减重方面，可以控制食欲，增加脂肪氧化分解从而影响食欲，对于部分常规饮食治疗方法依从性差的病人可作为一种干预措施。但该方案仍存在诸多弊端，并不适用于所有肥胖病人，例如低血糖病人等，且该方案存在许多副作用，如可能诱发胃肠道紊乱、泌尿系统结石等，因此在临床实践中应酌情采用。【参考文献】1Ng M,Fleming T,Robinson M,et al.Global,regional,and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013.Lancet,2014,384(9945):766-781.2张彦康,张 婷,李 雨,等.肥胖治疗的挑战与希望.自然杂志,2022,44(6):469-479.3司原成,任晨晨,康朝霞,等.肠道短链脂肪酸与单纯性肥胖症形成的关系及其机制.肠外与肠内营养,2022,29(2):121-125.4李威杰,秦晓光,朱 甜,等.减重与代谢外科新进展.中华消化外科杂志,2023,22(8):958-964.5Kurtzhals P,Flindt Kreiner F,Singh Bindra R.The role of weight control in the management of type 2 diabetes mellitus:Perspectives on semaglutide.Diabetes Res Clin Pract,2023,203:110881.6Papamargaritis D,le Roux CW,Holst JJ,et al.New therapies for obesity.Cardiovasc Res,2022,119(18):2825-2842.7Aaseth J,Ellefsen S,Alehagen U,et 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