减重后体重反弹的机制探讨.pdf

fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz综述减重后体重反弹的机制探讨邹雨瑶 洪洁上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科上海市内分泌代谢病研究所国家代谢性疾病临床医学研究中心上海 通信作者:洪洁:.【提要】肥胖是一种极易复发的慢性非传染性疾病 尽管目前可通过许多方式对肥胖进行有效干预体重反弹的现象仍常有发生 体重反弹现象涉及许多潜在的代偿机制包括脂肪细胞、能量代谢、肠道激素、中枢调控、肠道菌群等多方面的改变这些机制可能通过肠脑轴产生交互作用最终影响减重的长期预后 本文总结了减重后体重反弹的可能机制以期为预防体重反弹的相关研究提供一定线索【关键词】肥胖 体重减轻 体重反弹基金项目:国家自然科学基金()上海市优秀学科带头人计划():./.:.【】.【】:()():./.肥胖患病率逐年增加已成为严重危害全球公共卫生的慢性非传染性疾病之一 截至 年全球约有.亿儿童和.亿成人存在肥胖且肥胖的患病率自 年以来在几乎所有国家都有增长 同时肥胖导致的代谢相关并发症正在不断加重医疗开支和社会经济负担 尽管目前可通过热量限制和减重手术等手段对肥胖进行有效治疗但减重后的体重长期维持仍十分困难体重反弹()现象也常有发生 诚然体重反弹与患者的生活方式和行为习惯息息相关 但除此之外既往研究发现减重可激活潜在的代偿机制以对抗体重减轻包括脂肪细胞、能量代谢、肠道激素、中枢调控、肠道菌群等多方面的改变 而这些参与体重调节的中枢及外周生理机制可能在体重反弹中起到重要作用 本文就上述几方面进行综述以期为减重后体重维持、预防体重反弹相关的研究提供一定线索一、减重后体重反弹现状目前减重的治疗方式主要分为两大类:以热量限制、药物干预等为主的非手术干预和以胃旁路术()、腹 腔 镜 袖 状 胃 切 除 术()等为主的手术干预 研究表明这两类减重方式都面临体重反弹的可能 等进行的糖尿病预防计划()研究将 例患者随机分入二甲双胍组、生活方式干预组和安慰剂组进行为期 年的减重干预对减重大于等于基线体重 的 例患者进行长期随访 结果显示在第 年随访时间里二甲双胍组中仍维持长期减重效果的患者仅占 这一比例在生活方式干预组和安慰剂组中则分别为 和 相较于非手术方式减重手术的长期减重维持效果相对可观 但体重反弹的现象仍不容忽视 美国的 等开展的减肥手术纵向评估()研究对 例 术后的患者和 例 术后的患者进行了长期随访并根据其体重的变化轨迹对其分组 结果显示术后 年 术后的患者中有.发 生 体 重 反 弹 术 后 的 患 者 中 这 一 比 例 则 为.术后 年 术后和 术后体重反弹者所占比中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz例则分别为.和.故而如何长期维持减重效果仍是肥胖症治疗中的一个重要问题二、体重反弹的可能机制.脂肪细胞机械压力学说:减重后脂肪细胞机械压力增加可能导致体重反弹人体因能量的摄入大于消耗造成体重增加时多余的能量转化为三酰甘油囤积在成熟脂肪细胞中并造成脂肪细胞的肥大 如人体处于负能量平衡中脂肪分解()过程激活脂肪细胞体积也相应地缩小 脂肪细胞体积变化时其周围的细胞外基质()重构以防止机械压力过大导致脂肪细胞分解 然而当机体处于负能量平衡时细胞缺乏进行细胞外基质重构的能量这将导致脂肪细胞受到的压力增加 等因此提出这一情况会诱使机体增加能量摄入进而使脂肪细胞重新囤积脂肪、增大体积来抵消其受到的机械压力这一代偿机制或是导致体重反弹的原因之一研究发现脂肪细胞所受机械压力最大处为连接细胞与细胞外基质的黏着斑()欧洲的饮食、肥胖及基因()多中心研究发现在经历 周的低热量饮食()后 个月相较体重维持良好者体重维持不佳者在干预期间黏着斑通路上调提示其脂肪细胞在热量限制时或受到更大的机械压力 等从 队列中选取了低热量饮食干预后体重减轻了初始体重 以上的 名受试者在 个月时对其进行随访并以随访终点体重回升情况将受试者分为体重维持组和体重反弹组 结果显示体重反弹组的白色脂肪组织中 的表达上调 作为肌动蛋白的组成部分其磷酸化参与了黏着斑的形成因而这一研究从蛋白表达的层面佐证了脂肪细胞机械压力的变化可能影响减重后体重的长期维持效果随后这一团队进一步对 研究的受试者进行单核苷酸多态性()分析发现一些特定基因的表达在体重反弹人群与体重维持人群中存在差异在男性中这些基因为、和 在女性中则为 而这些基因与脂肪细胞和细胞外基质的连接及脂肪细胞的分化相关 这一发现从基因表达的层面为脂肪细胞机械压力学说提供了支持 上述的研究结果表明减重后脂肪细胞体积变化会造成其机械应力的变化这一改变可能引发一系列代偿机制最终影响长期体重维持 遗憾的是这一理论仍需在更大规模的人群中进行证实且其中涉及的具体代偿机制尚不明确仍待进一步探索.代谢适应理论:减重后代谢率的降低可大于预计值成人的总能量消耗()由三部分组成:静息能量消耗()、非静息能量消耗()和食物热效应()其中静息能量消耗占据人体每日总能量消耗的且可通过人体瘦体重()水平进行估算 因此人体减重时伴随 的丢失能量消耗也会相应下降 然而 等的研究发现通过热量限制的方式减轻体重 后静息、非静息和总能量消耗均有下降且其下降程度超过了通过 预估的数值其中总能量消耗的估计差值可达 /这一实际值和预估值的差被称为代谢适应()等在生活方式干预减重项目“超级减肥王()”中也发现了这一现象 该研究招募 例重度肥胖患者通过热量限制配合运动的综合非手术干预方式使其减重后于第 周进行随访发现第 周时这些患者减重()且存在()/代谢适应 年后 等再对其中的 例患者进行随访发现这些患者体重反弹(.)且仍存在()/代谢适应更重要的是这些患者代谢适应的程度与其体重反弹的程度呈显著正相关(.)这提示肥胖患者减重后伴随瘦体重的丢失机体的代谢适应倾向于“抵抗”体重的降低同时这一现象可持续较长时间且可能参与了体重反弹过程减重手术术后的患者中也存在代谢适应 一项纳入 例患者的队列研究结果提示 术后 年的患者存在()/的代谢适应且其与术后 年的减重效果存在一定负相关性(.)等的研究则发现在行 和 患者中代谢适应可持续至术后 年且术后 年机体的代谢适应亦与减重效果存在相关性(.)然而 等最近的研究提出在 术后 年估算的静息能量消耗与实际通过间接测热法测定的静息能量消耗并无显著差异(.)提示减重术后长期代谢适应可能并不存在 上述结果说明减重术后短期带来的代谢适应可能是术后体重减轻的障碍之一但关于其持续时间以及是否与体重反弹存在因果关系目前尚无直接证据目前代谢适应的可能机制尚无定论 一种观点认为减重后甲状腺激素的变化参与了这一过程 等早已发现减重后机体外周的甲状腺素会更多地向无生物活性的反三碘甲状腺原氨酸()转化这一现象在 等的研究中亦得到佐证 这提示减重过程可能被机体视为类似饥荒的应激状态因此其通过调节甲状腺激素来降低代谢水平以保存能量 另一种观点认为代谢适应可能与线粒体功能相关人体摄入的油脂水解为甘油和脂肪酸大部分脂肪酸在活化后生成脂酰 转移入线粒体发生 氧化并生成 因此线粒体 氧化的水平与人体代谢情况密切相关 等的临床研究发现在 周的极低热量饮食()干预后静息能量消耗的下降与皮下脂肪组织中线粒体脂肪酸 氧化的关键限速酶羟基脱氢酶()的减少有关这说明线粒体 氧化的变化或能解释代谢适应的发生同时提示 或可成为对抗代谢适应、预测体重反弹的新靶点.肠道内分泌激素的影响:肠道内分泌激素的代偿性变化通过调节食欲影响体重维持肠道是人体最大的分泌激素的器官通过肠内分泌细胞()分泌多种激素在调控肠胃活动的同时也调控食欲影响食物摄入 已知的影响食欲的肠道激素主要有:肽()、胰多肽()、胰升糖素样肽()、胃泌酸调节素()、胃饥饿素、胰淀素和肠促胰酶肽()其中除了能够刺激食欲、增加食物摄入的胃饥饿素外其他肠内分泌激素都具有抑制食欲、增加饱腹感的作中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz用 这些激素共同作用来调节人体的摄食行为从而维持能量的稳态 等在一项临床研究中发现当机体面临热量限制时这些激素会发生相应代偿 其对 例重度肥胖患者进行了 周的极低热量饮食干预并在 年后进行了随访在干预结束时患者体重明显减轻(.)但食欲显著增强且外周血中具有抑制食欲效应的、和胰淀素水平均显著下降而胃饥饿素的水平显著上升 年后受试患者的体重已开始反弹(.)同时这些不利于减重的肠道激素改变仍持续存在 至今已有多项研究报道了饮食干预减重后约 年时外周血中刺激食欲的胃饥饿素升高、抑制食欲的激素(、等)降低的现象同时伴有患者主观食欲的增强 这表明肥胖患者采取饮食干预减重后肠道激素的代偿变化或是影响体重维持效果的重要因素 同时热量限制饮食的类型亦影响了肠道激素的改变 研究发现生酮饮食能够抑制食欲、抑制胃饥饿素的代偿性升高 这也为饮食干预后长期维持体重提供了新的治疗思路减重术后肠道激素也会发生代偿变化 研究发现减重手术后短期内抑制食欲的肠道激素血浆浓度增加而刺激食欲的胃饥饿素血浆浓度减少 在此发现的基础上研究者对术后长期体重反弹患者肠道激素的变化进行了进一步探索 等发现袖状胃切除术后 年患者血浆胃饥饿素总体上仍维持在较低水平同时与减重后体重维持较好的患者相比体重反弹患者的血浆胃饥饿素有所增加但这一差异不具有显著性 等对 术后 个月的患者随访发现相较成功减重者体重反弹患者的餐后抑胃肽和 显著下降 这些发现提示肠道激素的变化可能是影响术后体重维持的因素.中枢神经系统的调控:稳态调节系统抑制和奖赏通路过度激活在中枢神经系统摄食行为主要受到稳态调节系统和奖赏机制的调节 稳态调节系统主要通过内侧下丘脑发挥作用以维持人体能量稳态为目的来调节摄食行为 奖赏机制主要通过中脑边缘投射的多巴胺系统发挥作用当人体接收到食物信号时这一通路被激活产生愉悦感从而对食物的摄入起到正性强化效应 当机体的能量需求得到满足稳态调节系统将抑制食物摄入然而研究发现由于当今人们更频繁地受到食物信号的刺激奖赏通路带来的正性强化效应往往强过稳态系统发挥的抑制效应导致过量的食物摄入 因此中枢系统在体重的调节中起到了重要的作用国外学者通过比较肥胖人群和正常人群中枢神经系统相关区域的反应性将肥胖者的神经易感因素总结为稳态调节系统过度抑制和奖赏通路过度激活 研究表明这两方面因素亦参与了减重后的体重维持 等通过功能磁共振成像()研究了涉及冲动控制的脑区右侧额上回发现其中部分区域在饮食减重干预后当即的活动性越高干预后 年的体重维持情况越好 这说明减重后稳态调节系统的反应性可能影响后续的体重维持 等发现接受到食物信号时奖赏通路(伏核、眶额叶皮质)的激活与 个月后的体重增加相关这提示奖赏通路的过度激活带来的摄食增加或是导致体重增加的原因 等将接受了热量限制干预减重的 名女性分为体重反弹组和体重维持组并分别行 以观察其中脑活动是否存在差异研究发现只有体重维持组在饱腹状态时奖赏通路的反应性显著降低 这说明在体重反弹患者中奖赏通路可能持续处于激活状态从而带来更多的食物摄入并导致体重回增 同时此项研究发现在体重维持组中眶额叶皮质的反应性与长期体重维持效果相关(.)说明中枢神经系统对食欲的调控确有可能影响减重后的体重维持值得注意的是 等的研究亦发现减重干预后奖赏通路的激活与肠道内分泌激素的改变相关:在体重维持组中比较了患者空腹和饱腹时胃饥饿素含量的改变和腹侧纹状体反应性的变化发现两者的变化存在较强的相关性(.)等则在接受减重手术的患者中发现术前右侧壳核与奖赏通路的眶额叶皮质的功能连接强度与术后短期患者的减重效果有关并且在术前及术后患者在口服糖耐量试验()中测定的餐后激活态胰升糖素样肽 ()和胃饥饿素的曲线下面积与对应的右侧壳核的活动性呈强相关 这说明肠道激素与中枢神经系统食欲调控紧密相关二者可能相互作用共同调节体重的变化 此外研究者测定了手术前后患者肠道菌群发现特定的梭状芽孢杆菌与体重指数、水平和右侧壳核活动性均表现出显著的相关性且这类菌群的代谢产物特定的短链脂肪酸()被许多研究证明与肠道激素的改变相关 这些研究结果提示减重后外周内分泌激素的改变可能通过肠脑轴影响中枢的摄食调节机制 然而目前尚缺乏关于这些变化影响长期体重维持的直接证据.肠道菌群的改变:预测体重反弹的新靶点人类的肠道尤其是结肠中定植着大量与宿主共生的微生物群落包括细菌、古生菌、真菌等千余种 多项研究表明肠道菌群参与了肥胖的发生发展:动物粪菌移植实验证明肠道菌群和肥胖的发生之间存在因果关系 人群研究也发现肠道微生态失调和肥胖、型糖尿病等代谢紊乱密切相关基于此有学者提出肠道菌群可能参与减重后的体重反弹 等在动物实验中证实了这一点:通过喂养高脂饮食()建立肥胖小鼠模型并发现肥胖小鼠与正常小鼠相比肠道菌群的多样性降低构成亦不同 然而通过饮食干预使肥胖小鼠的体重回到正常水平后其肠道菌群的紊乱并未完全恢复至正常状态肠道菌群恢复正常的所需的时间约为体重恢复正常所需时间的 倍 因此该研究提出这一肠道菌群变化的特征可能是机体在再次面临致肥胖的环境因素时发生体重反弹的原因之一并通过随后的小鼠粪菌移植()确证了这一假说 但由于人类个体之间肠道菌群的异质性这一假说尚未能在人群队列中得到证实已有研究发现减重手术能在短期内逆转肥胖带来的肠道菌群紊乱 等对行 肥胖患者术前、术后 个月及术后 个月的肠道菌群进行分析发现减重术后 个月肠道菌群中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz的紊乱已经得到大幅纠正术后 个月患者的肠道菌群模式已能够恢复到与正常对照相似的模式 等则在队列研究中发现尽管患者发生了(.)的体重反弹但减重手术对肠道菌群造成的有益影响可延续至术后 年 这表明减重手术能在短期内大幅改善肥胖患者的肠道菌群紊乱且这一改变能在术后维持较长时间 为探索减重术后体重反弹是否和肠道菌群存在关联 等比较了 术后 年发生和未发生体重反弹患者的肠道菌群发现体重未反弹者肠道中阿克曼氏菌()存在较高的相对丰度而此前已有研究证明这类菌群可改善肥胖、型糖尿病等多种代谢异常疾病 这说明术后体重反弹受到术后远期肠道菌群变化的影响而术后远期肠道菌群的特征一定程度上取决于术后短期肠道菌群发生的改变 这提示术后短期的肠道菌群构成或可成为术后远期体重反弹的预测因素之一同时提示肠道菌群或可成为预测和治疗术后体重反弹的新靶点三、总结与展望本文从脂肪细胞的改变、代谢适应、肠道激素、中枢对食欲的调控和肠道菌群方面概述了减重后体重反弹的可能机制值得一提的是这些机制之间可能通过肠脑轴()产生交互作用最终构成一个复杂的系统共同调节人体体重 基于此可以推测正是肠道菌群将上述减重后体重反弹的可能机制互相联系起来 肠道菌群通过发酵食物中宿主自身不能消化的物质将其转化为 等小分子物质调节脂肪细胞的功能并参与人体能量的代谢影响人体能量平衡 同时肠道菌群的代谢产物 是肠脑轴中一类重要的信号分子可调节包括、胃饥饿素在内的多种肠道激素的释放 另外肠道细菌的特定代谢产物能够通过血脑屏障影响中枢的食欲调控机制从而影响机体的摄食行为 然而这些途径与长期减重效果维持的相关性、因果关系以及其分子机制仍需更多及更大规模的研究来阐释对这些机制的研究或可提示新的预防体重反弹的干预靶点利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参 考 文 献 .():.:./.:.():.:./.:.():.:./.():.:./.:.:./.():.:./.():.:./.().():.:./.:.():.:./.()():.:./.()():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.()():.:./.():.:./.():.:././.():.:./.():.:./.中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz.:.:./.():.:./.:.:.:./.():.:./.():.:./.:.():.:./.?.():.:./.:.:./.:.():.:./.:.():.:./.:.:./.:.():.:./.:.:./.:.:./.():.:./.()():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.:.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.:.():.:./.:?.:.:./.():.:./.():.:./.():.:./.(收稿日期:)(本文编辑:朱梅华)中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 .