肠道菌群对心力衰竭的影响：聚焦氧化三甲胺_肖纯钢.pdf

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期病率不断升高，病死率和再住院率居高不下，带来了沉重的社会及公共卫生经济负担1。引起心衰临床症状的主要机制有多种模式假说，从最初的心肾模式到后面的血流动力学模式，在此基础上利尿剂、强心及静脉舒张药物的应用，能够改善患者的临床症状，但不能解释心衰进展2。随着神经内分泌系统在心衰进展中的作用被逐渐发现，当心衰患者心功能下降时，机体通过神经内分泌系统激活来代偿，但随时间延长，各系统的活化会促使心脏重塑，加速心衰的病理进程。在此基础上神经内分泌抑制剂的使用能够改善患者的临床症状并抑制心脏重构，这也是目前心衰主要的治疗方法3。但神经内分泌模式还不能充分解释心衰的病情进展，对心衰发生发展的机制还需持续的探索和完善。研究表明，肠道菌群可以通过产生代谢物如短链脂肪酸、胆汁酸及 TMAO 等来影响心衰的发生发展。尤其是 TMAO 可以增加心衰的风险，影响心衰的预后及降低心衰患者的远期生存率4。2TMAO 生成与清除循环中 TMAO 的生成主要分为两步，第一步是红肉、加工肉类、乳制品、鸡蛋及鱼类中富含的胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱等膳食前体5，经肠道菌群的三甲胺(TMA)裂解酶生成 TMA6，第二步是TMA 经门静脉吸收入肝脏，经肝脏的黄素单加氧酶(FMO)3 转变为 TMAO7，而循环中的 TMAO 主要经肾脏清除，也可通过汗液和呼吸排出。3TMAO 对心衰病理进程的影响3.1血管血管是心血管系统的重要组成部分，TMAO 可通过破坏血管的生理功能使心衰的风险增加，心衰的病理进程加速。多项研究表明，TMAO 可通过血栓形成、促进血管炎症、内皮功能障碍及动脉粥样硬化(AS)的形成等多个方面影响血管的功能。一项研究指出血浆 TMAO 水平可独立预测血栓风险，研究提示 TMAO 通过增加细胞内 Ca2+释放，促进血小板高反应性和血栓形成8。TMAO 可通过激活血管内皮细胞的 Nod 样受体蛋白(NLP)3 炎性小体及炎症信号通路导致氧化应激和内皮功能障碍9，10。通过影响血管功能也是 TMAO 参与 AS 形成的一个方面，另外还可以通过增加巨噬细胞表面促 AS 清除剂受体 CD36 和清道夫受体(S)A 的表达，促进巨噬细胞胆固醇的积累，通过抑制胆固醇反向转运(CT)，降低胆汁酸的合成，促进 AS 发生11。总之，TMAO 可以从多方面影响血管的功能，使心衰的风险增加，促进心衰的发展。3.2代谢TMAO 可能通过影响代谢关键酶直接影响 心 脏 能 量 代 谢，通 过 抑 制 丙 酮 酸 脱 氢 酶(PDH)，使线粒体能量代谢紊乱，降低脂肪酸氧化12。敲除 TMAO 生成关键酶 FMO3 可显著降低糖异生酶、葡萄糖 6-磷酸酶(G6PC)及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PCK)1 的表达，影响葡萄糖及脂质代谢13。以上研究表明，TMAO 可通过影响糖和脂质代谢途径关键酶来直接影响心脏能量代谢，使心脏代谢紊乱，而持续的代谢紊乱可促进心衰进展。糖尿病作为一种典型的代谢性疾病，可以通过系统、心肌和细胞机制促进心衰的发展。TMAO 增加高脂饮食喂养小鼠的空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗，并导致葡萄糖耐量受损14。而 TMAO 前体胆碱缺失可降低空腹胰岛素浓度，改善葡萄糖耐量15。Chen 等16发现生理浓度 TMAO 与内质网应激激酶(PEK)结合，并诱导转录因子 FoxO1 的激活，来降低葡萄糖耐量，使血浆胰岛素水平升高。以上研究表明，TMAO 可通过促进胰岛素抵抗，降低葡萄糖耐量来促进糖尿病的发生发展，从而间接影响心脏能量代谢，促进心衰进展。3.3纤维化心肌纤维化是病理性心脏重塑的标志，持续的纤维化会促进心肌细胞病理性肥大和细胞凋亡，导致心衰的发生发展。当 TMAO 水平升高时，压力过载诱导心衰易感性增强，心肌纤维化增加17。TMAO 或高胆碱饮食可通过加速成纤维细胞向肌成纤维细胞转化加重心肌梗死后心肌纤维化18。西方饮食喂养的小鼠，循环 TMAO 水平明显升高，通过促进促炎因子肿瘤坏死因子(TNF)-和白细胞介素(IL)-1 的表达，抑制抗炎因子 IL-10 的表达导致心脏纤维化和心功能障碍19。Li 等20发现 TMAO 可以诱导 NLP3 炎症小体的激活并通过转化生长因子(TGF)-/Smad3 信号通路促进心肌成纤维细胞增殖、迁移和胶原分泌，使心脏纤维化加重。总之，TMAO 可以促进心脏纤维化，使心脏顺应性降低，损害心脏收缩及舒张功能，加速心衰的病理进程。肾脏纤维化可导致肾功能持续恶化，而肾功能不全与心衰进展密切相关。TMAO 可以增加肾脏纤维化使肾功能持续受损。如:胆碱饮食或补充TMAO 饮食，血浆 TMAO 浓度增加，增加肾小管间质纤维化、胶原沉积及 Smad3 磷酸化，同时也加速了肾损伤21。接受高脂饮食喂养的小鼠，循环 TMAO水平明显升高，促进肾脏氧化应激和促炎因子 TNF-、IL-1 释放，导致肾间质纤维化和肾功能障467中国老年学杂志 2023 年 2 月第 43 卷碍22。在肾功能不全的患者中，TMAO 水平和肾功能受损似乎形成了恶性循环，这样的恶性循环在心衰病情恶化和疾病进展中作用不容忽视。3.4心肌收缩力心衰患者早期心肌收缩力升高以维持正常的射血，但心肌收缩力长期升高会增加心脏能量消耗，导致病理重构，促进心衰病理进程。TMAO 可直接损害心肌细胞的收缩功能，可能与细胞 Ca2+处理 功 能 障 碍 和 钙 去 除 效 率 的 降 低 相关23，24。但 Oakley 等25发现 TMAO 可以在体外急性增加人心脏组织的收缩力，这可能与 TMAO 诱导的细胞内钙增加有关。TMAO 对心肌收缩力有相反的结论，这可能是与心肌暴露在 TMAO 的时间、浓度和周围的细胞环境相关。总之，TMAO 可能通过调节心肌细胞内 Ca2+含量影响心肌收缩力来参与心衰的疾病发展。鉴于 TMAO 可以增加心衰的风险，促进心衰进展，可以通过控制 TMAO 水平来影响心衰的病理进程。膳食前体-肠道菌群-TMAO-HF 通路或许可以成为心衰治疗的新方向。4治疗4.1从膳食前体着手膳食干预体内 TMAO 的生成离不开各种膳食前体的摄入，通过膳食干预来调控 TMAO 水平是可行的。以高糖、高脂、高动物蛋白摄入为主的西方饮食改变肠道菌群的组成，增强TMAO 合成，增加心血管疾病风险11。而以高摄入蔬菜、水果、橄榄油，适量饮酒(特别是红酒)，低摄入奶制品、红肉、加工肉类及糖类为特点的地中海饮食与较低的心衰风险和死亡率相关26。在地中海饮食组成部分的红酒和初榨橄榄油中检测到了 3，3-二甲基-1-丁醇(DMB，TMA 形成抑制剂)27，这提示地中海饮食对心衰的益处可能一部分归功于降低TMAO 的水平。通过干预膳食组成，如增加水果、蔬菜等植物性食物的比例以增加膳食纤维的摄入，减少红肉、加工肉类的比例，以此来调控 TMAO 水平，是经济实效的降低心衰风险的方法。4.2从肠道菌群着手4.2.1抗生素治疗早期针对心衰患者肠道的研究主要集中在使用广谱抗生素净化肠道，以减少细菌易位和炎症。在大鼠缺血再灌注模型上，万古霉素可改变肠道细菌和真菌丰度，减少心肌梗死面积28。应用抗生素能短期内抑制 TMAO 的生成，但维持时间较短，可能与耐抗生素的肠道菌群扩大有关29。除抗生素耐药性外，抗生素的其他安全性问题也被逐渐发现。考虑到这些安全性问题及在众多临床试验中缺乏临床效果，抗生素在调控肠道菌群方面上应谨慎应用。4.2.2益生菌益生菌是对宿主健康有益的活微生物。植物乳杆菌 299v 摄入可减少肠道上皮细菌的易位，减轻炎症反应30。冠状动脉结扎前补充299v 的大鼠可减少梗死面积28。另一项研究在补充鼠李糖乳杆菌 G-1 后大鼠心肌缺血模型中显示类似的心脏保护作用31。有研究指出益生菌可以通过重塑肠道菌群来抑制 TMAO 合成32，这表明益生菌可能通过降低 TMAO 合成来发挥心脏保护作用。另一方面也有益生菌在临床应用中引起心内膜炎和肝脓肿等疾病的少量案例33，但这并不影响益生菌这种治疗方法的广大前景，后续需要在临床上进一步验证其安全性。4.2.3益生元益生元是一种不可消化的食物成分，可以给宿主带来潜在健康益处。低聚果糖和菊粉是天然益生元，可以刺激双歧杆菌生长、介导减轻内毒素血症、改善代谢功能34。益生元还可增加肠道激素的释放，减轻代谢性内毒素血症和炎症性疾病，改善肠道屏障功能35。白藜芦醇是一个很好的候选益生元，可以促进有益共生体的生长，通过重塑小鼠肠道菌群，可能导致肠道微生物 TMA 产生减少36。目前益生元在治疗心衰和影响 TMAO 水平上面的研究有限，有待进一步研究。4.2.4粪便微生物群移植(FMT)接受瘦素供体的 FMT 可使患有代谢综合征的肥胖受试者胰岛素敏感性恢复正常37。来自素食者的 FMT 改变了一些患者的肠道微生物群组成，使其成为素食者38。这预示着可以将低 TMAO 水平的供者粪便微生物群移植到高 TMAO 水平和心衰人群当中，从而起到降低 TMAO 水平和延缓心衰进展的效果。但在当今社会当中，不仅供者的数量十分有限，FMT 本身也存在着风险，有报告指出 FMT 会传播耐药大肠杆菌，导致 2 例患者出现菌血症，其中 1 例死亡39。FMT 为调控肠道微生物组成提供了一种方法，但考虑到其感染和排斥的风险，需要对其安全性和可行性进一步验证。4.3从 TMAO 代谢的关键酶着手4.3.1微生物 TMA 裂解酶抑制剂胆碱 TMA 裂解酶(cutC/D)是胆碱转化为 TMA 的关键酶6，而DMB 是一种胆碱结构类似物，Wang 等27将其开发为胆碱 TMA 裂解酶的竞争性抑制剂，通过抑制TMA 生成以降低 TMAO 水平。oberts 等40开发了胆碱类似物-氟甲基胆碱(FMC)和碘甲基胆碱(IMC)，不可逆地与 cutC/D 结合，使其失活，从而减少 TMA 生成。微生物 TMA 裂解酶抑制剂的种类需567肖纯钢等肠道菌群对心力衰竭的影响:聚焦氧化三甲胺第 3 期要进一步研发，且需要验证其临床有效性。4.3.2黄素单氧化酶(FMO)3 抑制剂甲巯咪唑是 FMO3 的高亲和力底物，可竞争性地抑制其他化合物的代谢41。来自天然蔬菜成分 3，3-二吲哚甲烷和吲哚-3-甲醇也是 FMO3 的有效抑制剂42。然而抑制 FMO3 可以产生肝脏炎症，且会导致全身TMA 水平升高，让患者全身产生一种特发性恶臭，类似于一种先天性疾病 三甲基尿症43。因此，FMO3 抑制剂使用前需要慎重考虑其不良反应。5争议对于 TMAO 在心血管疾病中的作用，学术界也存在着争议。有研究表明，TMAO 在心血管疾病方面可能是有益的。如:高表达人胆固醇酯转移蛋白(hcETP)的载脂蛋白(Apo)E-/-小鼠喂养高剂量左旋肉碱，循环升高的 TMAO 水平与主动脉疾病大小呈负相关44。慢性小剂量 TMAO 治疗可改善自发性高血压大鼠的舒张功能障碍和心脏纤维化45。而这些临床前研究本身的局限性不可忽视，往后的研究需要进一步验证其准确性。TMAO 在鱼类中的含量很高，而高鱼类摄入可以降低心血管疾病的危险因素，与心衰死亡率呈负相关46。富含 TMAO 的鱼类对心血管疾病的保护作用，并不等价于 TMAO有益于心血管疾病，这可能由于鱼类中含有的对心血管疾病有益物质(如-3 脂肪酸)带来的好处大于 TMAO 带来的风险47。更有学者认为是 TMAO 前体在发挥对心血管疾病的作用，而非 TMAO 本身，TMA 似乎更能成为心血管病风险的标志48。在未来的研究中，应该同时评估 TMAO 和 TMA 在心血管疾病中的作用。6展望TMAO 在心衰方面的研究为心衰疾病进展机制的完善与推进指出一条道路，但 TMAO 参与心衰疾病进展的具体机制研究还存在诸多争议，未来需要直面这些争议，进一步明确和完善 TMAO 在心衰疾病进展的作用机制。膳食前体-肠道菌群-TMAO-HF通路可能成为未来心衰患者治疗的新方向，通过膳食干预、调节肠道菌群、抑制肠道微生物转化酶等来降低循环 TMAO 水平以延缓心衰的病理进程，未来有望通过调控该通路来改善心衰患者的预后，提高远期生存率。7参考文献1王华，李莹莹，柴坷，等.中国住院心力衰竭患者流行病学及治疗现状 J 中华心血管病杂志，2019;47(11):865-74.2Mann DL，Bristow M.Mechanisms and models in heart failure:thebiomechanical model and beyondJ Circulation，2005;111(21):2837-49.3中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018 J 中华心力衰竭和心肌病杂志，2018;4():196-2254Yazaki Y，Salzano A，Nelson CP，et al Geographical location affectsthe levels and association of trimethylamine N-oxide with heart failuremortality in BIOSTAT-CHF:a post-hoc analysis J Eur J Heart Fail，2019;21(10):1291-4.5Zeisel SH，Mar MH，Howe JC，et al Concentrations of choline-contai-ning compounds and betaine in common foods J J Nutrit，2003;133(5):1302-7.6Craciun S，Balskus EP.Microbial conversion of choline to trimethyl-amine requires a glycyl radical enzyme J Proc Natl Acad Sci USA，2012;109(52):21307-12.7Bennett BJ，De Aguiar Vallim 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