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常用药物不良反应常用药物不良反应主要内容糖皮质激素类药物的不良反应及防治抗菌药物的不良反应及防治镇痛药的不良反应及防治糖皮质激素的常见不良反应糖皮质激素的常见不良反应 主要内容糖皮质激素作用糖皮质激素的常见不良反应及注意事项糖皮质激素的临床应用原则生理效应：生理效应：影响物质代谢影响物质代谢药理作用：药理作用：抗炎、免疫抑制抗炎、免疫抑制激素激素糖皮质激素生理作用n允许作用：GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。如GCS可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。应应激情况激情况n对代谢的四大影响：升糖，解蛋，分脂，保钠升糖，解蛋，分脂，保钠糖皮质激素是机体主要的糖皮质激素是机体主要的升糖激素升糖激素之一之一p刺激肝脏葡萄糖异生刺激肝脏葡萄糖异生p抑制多种外周组织的葡萄糖利用抑制多种外周组织的葡萄糖利用p刺激肝糖原合成来促进糖原异生刺激肝糖原合成来促进糖原异生p增加肝糖原、肌糖原含量增加肝糖原、肌糖原含量p减慢葡萄糖分解为减慢葡萄糖分解为COCO2 2的氧化过程的氧化过程p减少机体组织对葡萄糖的利用减少机体组织对葡萄糖的利用糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用糖代谢糖代谢糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病；糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病；糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。p 糖糖皮皮质质激激素素促促进进蛋蛋白白质质的的分分解解代代谢谢，抑抑制制蛋白质的合成，导致负氮平衡蛋白质的合成，导致负氮平衡p 长长期期过过量量的的糖糖皮皮质质激激素素可可引引起起严严重重的的肌肌肉肉萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用蛋白质代谢蛋白质代谢p 糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素 等的脂肪分解作用来等的脂肪分解作用来促进脂肪分解促进脂肪分解、增加游离脂、增加游离脂 肪酸并进入血中产生作用；肪酸并进入血中产生作用；p 因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂 肪合成，使身体内总的脂肪量增多。肪合成，使身体内总的脂肪量增多。超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布，超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布，形成满月脸和向心性肥胖。形成满月脸和向心性肥胖。糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用脂肪代谢脂肪代谢p皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用，皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用，可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用；钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用；p皮质醇过多时，大量皮质醇可使皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱羟类固醇脱 氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合，氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾 离子丢失；离子丢失；p糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组 织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用水和电解质代谢水和电解质代谢糖皮质激素的药理作用p抗炎作用抗炎作用p免疫抑制作用免疫抑制作用p抗毒作用抗毒作用p抗休克作用抗休克作用p主要内容糖皮质激素的作用糖皮质激素的常见不良反应及注意事项糖皮质激素的常见不良反应及注意事项糖皮质激素的临床应用原则糖皮质激素作用广泛适应证广泛副作用广泛AB DC糖皮质激素的不良反应p药源性激素增多p撤药综合征医源性肾上腺皮质功能亢进过量激素引起物质代谢和水盐代谢紊乱的结果。表现为：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤单薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿病等。对策停药后症状可自行消失。主要为对症支持治疗：监测电解质情况 利尿 降血压药物 补充电解质 胰岛素 低糖低盐高蛋白饮食感染或加重感染长期应用激素可使机体防御功能（抗炎、免疫及抗过敏能力）减低，诱发感染或使体内潜在的病灶扩散，还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。据报道：强的松20 mg/d以上将使SLE并发感染的相对危险度增加 1倍。孙可淳等报道了应用糖皮质激素及细胞毒类药物治疗300 例肾病患者的结果，继发感染90例中 85例为医院感染医院感染率高达 28.3，远远高于我国总的医院感染率，表明了这类患者是 医院感染的高发人群。感染或加重感染朱燕彬等报道了不适当使用糖皮质激素而诱发各种结核病变57例，认为某些结核性变态反应性表现如发热、多关节炎、结节性红斑、皮下结节等酷似某些结缔组织病的临床表现因此而常被误诊。长期给予糖皮质激素治疗，极易使原有静止结核病变再活动以至播散，而且在糖皮质激素疗程中诱发的结核病常缺乏明显的中毒症状常在全身播散或病情恶化时才获诊断，因而更易延误病情，造成严重危害。关于强的松治疗ITP患者继发感染的报道强的松的剂量：0.5-1mg/kg.d在 98例长期应用糖皮质激素治疗的ITP患者中有21例发生感染，其中肺部感染 12例，泌尿系感染 9例。有证据的细菌感染16例；细菌与真菌混合感染2例；另有3例患者有呼吸系统症状及X光影象学改变，但无细菌学检查证据。感染的发生时间集中发生在用药后4周以后,疗程与感染程度呈正相关。糖皮质激素与感染n对2108例多关节炎应用GC后感染发生率是正常人的2.8倍n美国1千6百万人3年半研究发现，医源性肺炎提高1.7倍，其中5mg/d的RR是1.4,1015mg/d的RR是2.3n英国一项关于结核的研究：15mg/d大于1个月，患结核提高7.7倍风湿“金律”(golden rule)当一个患者出现多系统累及的临床表现，应考虑到风湿病的可能；当一个已经确诊了系统性风湿病(包括SLE，通常意味着接受了GC等免疫抑制治疗)的患者出现发热等系统性表现，应首先排除感染。对策 目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗 生素来预防感染，而应在使用过程中密切观察并警生素来预防感染，而应在使用过程中密切观察并警 惕感染的发生。惕感染的发生。对策：对策：一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择 敏感的药物进行治疗，达到迅速控制，并尽可撤减敏感的药物进行治疗，达到迅速控制，并尽可撤减 皮质激素的用量。皮质激素的用量。骨骼和肌肉骨质疏松肌病骨缺血性坏死骨质疏松骨质疏松，特别是脊椎骨腰背痛，压缩性骨折。抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，促使钙自尿中排出。通常认为7.5 mg/d以上的 GC就可引起可测量到的骨质疏松。骨质疏松的对策强调激素使用尽可能小剂量，短疗程。对于强调激素使用尽可能小剂量，短疗程。对于糖皮糖皮质质激素性骨激素性骨质质疏松疏松（GIOP）发生无安全剂量。发生无安全剂量。GIOP应该尽早进行干预以预防骨折的发生。应该尽早进行干预以预防骨折的发生。钙剂和维生素D作为防治GIOP的基本用药,提出凡接受激素治疗 者,每天均要维持摄入钙剂10001500mg 和维生素D800Iu(可通过食物或药物补充)。绝经期后女性和绝经期后女性和50岁以上男性，除骨折低危人群中预期激素岁以上男性，除骨折低危人群中预期激素6000mg的18例，发生坏死16例。股骨头坏死的发生率随激素用量的增加而增加随激素用量的增加而增加。对策应用病情允许的最低最低 GC剂量剂量和早期诊断早期诊断是防治的重要环节。当治疗中出现髋关节区域或膝关节隐痛不适，需注意此可能。同时予减轻负重。股骨头缺血性坏死较早期尚未出现不可逆转的塌陷之前，通过抗凝、改善骨内微循环，纠正高凝低纤溶状态，可逆转、阻止或延缓股骨头坏死的过程。低分子量肝素(包括那曲肝素、依诺肝素等)作为抗凝药广泛在临床上应用。抗血小板聚集药物理疗的干预治疗：主要包括高频振荡波、脉冲电磁场、高压氧治疗。必要时行髓腔减压术；晚期多需要全髋关节置换术。中枢神经系统减少脑中氨基丁酸浓度，提高中枢兴奋性提高中枢兴奋性。引起欣快、激动、失眠、精神失常、抑郁、癫痫发作和良性颅内压增高等。偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变。儿童应用大剂量激素时可引起惊厥GC在40 mg/d以上增加诱发精神神经症状诱发精神神经症状 的风险，而80 mg/d以上其风险明显增加，且多出现 在治疗开始的1周之内；应与神经精神狼疮、合并中枢感染、原发性或境遇性精神疾患相鉴别。对策：有危险因素患者慎用，出现症状可予镇静药物。如安定、苯巴比妥钠等。胃肠道系统可增加胃蛋白酶分泌,抑制成纤维细胞活力和粘液分泌可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等。偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔(往往不易被发现)具有下列因素的患者诱发消化道溃疡的危险性较高：激素与非甾体抗炎药同服；总剂量大于1000mg强的松等效量；用药期超过30天；有消化道溃疡家族史等。急性胰腺炎诱发胰腺炎：在使用糖皮质激素过程中，患者出现腹胀、腹痛，应警惕本病的可能。如强的松如强的松20mg/d 并超过并超过3 个月个月以上时，此并发症的机会明显增多。以上时，此并发症的机会明显增多。罕见，机制不清楚。可能与激素能增加胰腺分泌和胰液黏稠度,导致微细胰管阻塞,胰腺泡扩大及胰酶溢出,同时激素可导致高脂血症及全身感染等因素而引起胰腺炎。有人总结40例糖皮质激素诱发急性胰腺炎中发现，糖皮质激素的剂量和用药时间与急性胰腺炎无关。Derk 等(2004)的研究提出应用激素并不是引起胰腺炎的病因。胃肠道系统对策：对策：长期应用激素者可用联用制酸药或抗胆碱药;对同时服用非甾体类抗炎药、有消化道溃疡史或激素总量 相当于泼尼松1000mg者应予预防性治疗,包括抗酸药、胃粘膜保护药、H 2受体拮抗剂或质子泵抑制剂等。青光眼或眼压升高使眼前房角小梁网状结构的胶原束肿胀，使房水的流通受阻，致眼压升高，尤其在有遗传倾向的、有高度近视或糖尿病患者，则可发生不可逆的青光眼或失明。发病率：18-36。几乎所有剂型的激素均可使眼压升高。开角型青光眼患者发生率高达46-92%.激素性青光眼或眼压升高的预防合理应用糖皮质激素，对有青光眼病史及家族史、高度近视、青少年患者，特别是部分屈光不正的患者行激光矫正术后，必须使用糖皮质激素时，应谨慎用药。对长期用药的患者，要定期复查和检测眼压的变化。局部应用，不超过24周。激素性白内障长期应用糖皮质激素可导致白内障。据报道,强的松每日用量超过10mg,连续一年,可使晶体后部出现碎片状或空泡状混浊,即晶体后囊下混浊（PSO）。激素性白内障的发病率：报道多样化，6.6%-96均有报道。激素性白内障的防治避免应用糖皮质激素是预防GIC最有效方法。应该密切观察视力及晶状体情况 保证原发病治疗的前提下，尽量减少激素的用量及持续时间并尽可能使用激素替代药物治疗。治疗：无有效方法。主要是抗氧化剂和自由基清除剂，如谷胱甘肽，白内停、法可林、维生素E、维生素C与聚乙二醇的混合物、阿斯匹林。生长发育激素可抑制生长激素分泌，对抗生长激素，长期接受糖皮质激素治疗的肾病综合征患儿存在不同程度的生长发育迟缓。与骨骺、软骨的增殖受抑制，成骨细胞和新骨形成受抑制有关。有报道：诊断肾病综合征后两年，患儿平均身长为相应年龄正常平均值的 70 。Foote曾报告 80例肾病综合征患儿经平均1.9年糖皮质激素治疗后，平均身高在同龄组的第 37百分位，平均身高标准差积分（SDS）下降0.29。必要时予生长激素治疗。伤口愈合延缓激素促进蛋白质分解，延缓肉芽组织形成，故有使伤口愈合延缓的危害，所以在创伤修复期，骨折、角膜溃疡、手术后等情况时不宜应用，必须用时，同时增加高蛋白饮食，随时观察伤口变化。心血管系统心血管系统 主要由主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起 对策：对策：定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充 钾盐钾盐 还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发 展，并诱发冠状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制展，并诱发冠状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制 高脂饮食，警惕冠心病的发生，并及时给予相应的处高脂饮食，警惕冠心病的发生，并及时给予相应的处 理理心血管系统对策：应用病情允许的最低 GC剂量，控制体重、戒烟、控制血压、控制血糖、抗血 小板；当低密度脂蛋白 3.4mmol/L应给予他汀类降 脂药物。有心血管危险因素的患者应避免使用NSAIDs。n静脉迅速给予大剂量激素可能发生全身性过敏反应静脉迅速给予大剂量激素可能发生全身性过敏反应,包括面部、鼻包括面部、鼻黏膜、眼睑肿胀黏膜、眼睑肿胀,荨麻疹荨麻疹,气短气短,胸闷胸闷,哮喘哮喘,甚至过敏性休克。罕见。甚至过敏性休克。罕见。n对胎儿的影响对胎儿的影响 1%的胎儿发生腭裂畸形的胎儿发生腭裂畸形，是弱的致畸药。，是弱的致畸药。n吸入疗法的副作用吸入疗法的副作用 常见为诱发口咽和食道的霉菌感染常见为诱发口咽和食道的霉菌感染 偶可发生声嘶偶可发生声嘶 使用使用储雾器（储雾器（spacer）嘱患者每次吸入治疗后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染嘱患者每次吸入治疗后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染其它不良反应停撤药相关的不良反应肾上腺皮质萎缩或功能不全长期大剂量应用糖皮质激素，可反馈性抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统，导致肾上腺的萎缩。激素减量过快或突然停药可引起肾上腺皮质功能不全。少数病人在遇到应激时可发生肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、肌肉无力、低血糖、低血压、休克、昏迷等。肾上腺皮质功能不全一般需1年或更长时间才能恢复。期间遭受任何应激（外伤、手术、感染等）都需临时加用激素。Gc 对 下 丘 脑一垂 体一肾 上 腺 皮 质(HPA)轴的外源性抑制作用除了与剂量和疗程呈正相关外，不同的给药方式对 HPA轴的抑制程度为一 日多次给药 每晚单剂给药 每早单剂给药 隔日给药。反跳现象长期应用糖皮质激素类药物,症状已完全控制、缓解,但因突然停药或减量过大过快,可见原发病复发或恶化现象称为反跳现象。多由患者对激素产生依赖,体内激素浓度突然下降所致。这时可再使用激素。为防止停药反跳现象，强的松减量间期要合适，减至15mg/d时需维持较长时间再慢慢减量。停用综合征是指突然停撤药后出现一些原来没有的临床征候群,如肌痛、关节痛、肌强直、疲乏无力、发热、情绪低落或无欲状态,少数患者可致虚脱,为下丘脑-垂体-肾上腺轴系统暂时性机能紊乱所致。此时应及时恢复原来使用激素种类和剂量,待症状平衡后缓慢减量,逐步停药。糖皮质激素的常见副作用pWhypWhatpHow糖皮质激素糖皮质激素主要内容糖皮质激素作用糖皮质激素的常见不良反及注意事项糖皮质激素的临床应用原则糖皮质激素的临床应用原则q n注意禁忌症注意禁忌症n适当的给药方法适当的给药方法n合适的种类合适的种类n恰当的剂量恰当的剂量n适时逐渐减量适时逐渐减量糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则 禁忌症禁忌症绝对禁忌症绝对禁忌症相对禁忌症相对禁忌症过敏反应过敏反应现正患严重精神病和癫现正患严重精神病和癫痫（非痫（非AIDAID所致）所致）活动性消化性溃疡活动性消化性溃疡新近胃肠吻合术新近胃肠吻合术角膜溃疡（非角膜溃疡（非AIDAID所致）所致）抗菌药不能控制的抗菌药不能控制的 感染如感染如全身性霉菌全身性霉菌 感染感染 糖尿病糖尿病 严重严重高血压高血压 结核结核 精神病史精神病史 银屑病银屑病当适应症与禁忌症同时并存时，应全面分析，当适应症与禁忌症同时并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定权衡利弊，慎重决定 *一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量药或减量 *对慢性疾病，尤其需要大量激素时，必对慢性疾病，尤其需要大量激素时，必须严格掌握适应症须严格掌握适应症原则原则q n注意禁忌症注意禁忌症n适当的给药方法适当的给药方法n合适的种类合适的种类n恰当的剂量恰当的剂量n适时逐渐减量适时逐渐减量糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则u 大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法u 短程疗法短程疗法u 中程疗法中程疗法u 长程疗法长程疗法u 双倍剂量隔日疗法（双倍剂量隔日疗法（ADTADT）常用的给药方法常用的给药方法u 可用于可用于严严重中毒性感染及各种休克重中毒性感染及各种休克u 各种自身免疫病活各种自身免疫病活动动危及患者生命或危及患者生命或 重要器官的功能，如重要器官的功能，如SLESLE眼底出血、眼底出血、白塞病眼底病白塞病眼底病变变等等大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法短程疗法短程疗法u适用于中毒情况适用于中毒情况较较重、机体重、机体过过敏性反敏性反应较应较强强、可能、可能造成造成严严重器重器质质性性损损害的病例害的病例 结结核性胸膜炎、核性胸膜炎、结结核性核性脑脑膜炎、剥脱性皮炎、膜炎、剥脱性皮炎、交感性眼炎、交感性眼炎、强强柱的急性葡萄膜炎等柱的急性葡萄膜炎等u疗疗程一般小于程一般小于1 1个月个月u治治疗疗 1010天：可以突然停天：可以突然停药药，不需减撤，不需减撤药药中程疗法中程疗法u 适用于某些病程适用于某些病程长长、病、病变变范范围围广、伴有多广、伴有多 种器官受累的疾病种器官受累的疾病 如急性如急性风风湿湿热热等等u 疗疗程不超程不超过过2 23 3个月个月u适用于反复发作、累及多种器官的慢性病，适用于反复发作、累及多种器官的慢性病，如如SLE、RA、各种自身免疫病相关的反复发作的葡、各种自身免疫病相关的反复发作的葡萄膜萄膜 炎等炎等u剂量大小以病情的轻重决定剂量大小以病情的轻重决定 u疗程需半年至疗程需半年至1年或更久，以病情得到控制为准年或更久，以病情得到控制为准u选择能选择能1天天1次使用的激素，如甲泼尼龙、泼尼松次使用的激素，如甲泼尼龙、泼尼松u一般合用其它免疫抑制剂一般合用其它免疫抑制剂 长程疗法长程疗法中效激素中效激素对对HPA周的一直作用弱，服药周的一直作用弱，服药24小时后即恢复正常小时后即恢复正常长效激素：地塞米松长效激素：地塞米松等效的地塞米松对等效的地塞米松对HPAHPA轴抑制强烈，且作用时间达轴抑制强烈，且作用时间达4848小时之久小时之久双倍剂量隔日晨服（ADT）n与内源与内源GCSGCS分泌分泌节节律相似律相似n可保可保证疗证疗效并减少不良反效并减少不良反应应n仅仅用于中效用于中效GCSGCS如：甲如：甲泼泼尼尼龙龙、泼泼尼松尼松n此种此种给药难给药难于控制某些疾病：于控制某些疾病：SLESLE血管炎等血管炎等q n注意禁忌症注意禁忌症n适当的给药方法适当的给药方法n合适的种类合适的种类n恰当的剂量恰当的剂量n适时逐渐减量适时逐渐减量糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则临床使用：选择合适的糖皮质激素药药物物作用持作用持续时续时间间（小（小时时）糖皮糖皮质质激激素作用素作用盐盐皮皮质质激激素作用素作用等效等效剂剂量量（mg）血血浆浆半衰期半衰期（分（分钟钟）短效短效 可的松可的松8-12 0.80.82530 氢氢化可的松化可的松8-12112090中效中效 强强的松的松12-3640.8560 强强的松的松龙龙12-3640.85200甲甲强强龙龙12-3650.54180长长效效 地塞米松地塞米松36-5420-3000.75100-300 倍他米松倍他米松36-5420-3000.6100-300皮质激素皮质激素抗炎强度抗炎强度等效剂量等效剂量氢化考的松氢化考的松120强的松强的松45强的松龙强的松龙45甲强龙甲强龙54氟羟强的松龙氟羟强的松龙54贝他米松贝他米松250.75地塞米松地塞米松250.75 糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素活性盐皮质激素活性氢化考的松氢化考的松2强的松强的松2强的松龙强的松龙1甲强龙甲强龙0氟羟强的松龙氟羟强的松龙0倍他米松倍他米松0地塞米松地塞米松0糖皮质激素水钠潴留和排钾作用的比较糖皮质激素水钠潴留和排钾作用的比较 潴钠潴钠 高血压高血压 水肿水肿 心衰心衰 排钾排钾 肌无力肌无力 代谢性碱中毒代谢性碱中毒激素激素血浆半衰期血浆半衰期(H)(H)生物半衰期生物半衰期(H)(H)短效(8-12H)可的松氢化可的松0.51.3-2.08-128-12中效(18-36H)强的松强的松龙去炎松甲强龙1.01.9-3.53.3+1.3-3.118-3618-3618-3618-36长效(36-54H)地塞米松倍他米松1.8-3.55.0+36-5436-54糖皮质激素的半衰期(血浆和生物)选用何种糖皮质激素选用何种糖皮质激素p短效糖皮质激素短效糖皮质激素(可的松可的松):):对对HPAHPA影响小影响小,但作但作用弱用弱,只适合肾上腺皮质功能不全的替代治疗只适合肾上腺皮质功能不全的替代治疗p中效糖皮质激素中效糖皮质激素(泼尼松泼尼松):):适合自身免疫性疾适合自身免疫性疾病的治疗病的治疗p长效糖皮质激素长效糖皮质激素(地塞米松地塞米松):):作用强作用强,对对HPAHPA影影响大响大,适合短期应用适合短期应用特殊情况下的药代动力学特殊情况下的药代动力学-p肝脏疾病肝脏疾病 肝脏疾病可影响强的松向强的松龙的转化，肝脏疾病可影响强的松向强的松龙的转化，但同时亦减少它的清除，总的效应是强的松龙浓但同时亦减少它的清除，总的效应是强的松龙浓度增加。度增加。p肾脏疾病肾脏疾病 GCSGCS在慢性肾功能不全的病人中浓度增加在慢性肾功能不全的病人中浓度增加。p老年人老年人 肝脏和肾脏对肝脏和肾脏对GCSGCS的清除与年龄成反比。的清除与年龄成反比。特殊情况下的药代动力学特殊情况下的药代动力学-妊娠和哺乳妊娠和哺乳p 胎盘可把强的松龙转化为无活性的强的松，母胎盘可把强的松龙转化为无活性的强的松，母体血与脐带血强的松龙浓度之比为体血与脐带血强的松龙浓度之比为10:110:1；地塞米；地塞米松可顺利通过胎盘，母体血与脐带血浓度相似。松可顺利通过胎盘，母体血与脐带血浓度相似。p 强的松和强的松龙在母乳中的浓度较低强的松和强的松龙在母乳中的浓度较低,不到新不到新生儿内源性皮质醇的生儿内源性皮质醇的1/101/10。p 孕妇和哺乳期妇女可以应用强的松孕妇和哺乳期妇女可以应用强的松 糖皮质激素类药物体内相互作用主要考虑以下相关因素：主要考虑以下相关因素：不良反应的叠加不良反应的叠加致溃疡药物：非甾体解热镇痛药致溃疡药物：非甾体解热镇痛药致感染药物：免疫抑制剂，疫苗致感染药物：免疫抑制剂，疫苗致高血糖药物：噻嗪类利尿药：致高血糖药物：噻嗪类利尿药：致精神症状药物：三环类抗抑郁药致精神症状药物：三环类抗抑郁药致水肿药物：蛋白质同化激素致水肿药物：蛋白质同化激素其他其他联合用药对糖皮质激素代谢的影响GCGC增加清除增加清除%减少清除减少清除%甲泼尼甲泼尼龙龙卡马西平卡马西平苯巴比妥苯巴比妥苯妥英苯妥英利福平利福平(哮喘者激素失效哮喘者激素失效)208208341341478478酮康唑酮康唑三乙酰竹桃霉素三乙酰竹桃霉素红霉素红霉素克拉霉素克拉霉素口服避孕药口服避孕药606050-7050-7050-7050-7050-7050-705050泼尼泼尼松龙松龙利福平利福平抗酸药抗酸药(减少生物利用度减少生物利用度)卡马西平卡马西平苯巴比妥苯巴比妥苯妥英苯妥英414179797676酮康唑酮康唑口服避孕药口服避孕药27275050q n注意禁忌症注意禁忌症n适当的给药方法适当的给药方法n合适的种类合适的种类n恰当的剂量恰当的剂量n适时逐渐减量适时逐渐减量糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的剂量范围糖皮质激素的剂量范围冲击量甲强龙：1530mg/kg 或1000mg/日 病情危重大剂量强的松：13mg/kg 或 40mg/日疾病活动期中剂量强的松：0.5mg/kg 或 30mg/日症状较轻小剂量强的松：0.10.25mg/kg 或 15mg/日 维持治疗1000mg 甲强龙，3-5天，可重复使用（1-2周后）原发病活动危及患者生命或重要器官功能：如SLE患者的脑病、肺出血、Plt急性下降、急性肾功不全、眼底血管炎等减量MP冲击疗法的使用冲击疗法冲击疗法q 3L3L原则：原则：不要太晚使用不要太晚使用 不要太低剂量不要太低剂量 不要太长时限不要太长时限 q 用于抢救危重病人，如狼疮危象，疗程不超用于抢救危重病人，如狼疮危象，疗程不超过过5 5天天q n注意禁忌症注意禁忌症n适当的给药方法适当的给药方法n合适的种类合适的种类n恰当的剂量恰当的剂量n适时逐渐减量适时逐渐减量糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的用药原则糖皮质激素撤药过程中的影响因素糖皮质激素撤药过程中的影响因素p疾病本身状况疾病本身状况p撤药综合征撤药综合征p肾上腺轴功能的恢复肾上腺轴功能的恢复p是否合用其它免疫抑制剂是否合用其它免疫抑制剂糖皮质激素减量原则糖皮质激素减量原则p疗程疗程1030mg 5-10mg/w20mg 2.5-5mg/2-4w链霉素卡那霉素庆大霉素及妥布霉素。案例2：女,32岁，因“恶心,腹痛，腹泻”来院就诊,门诊诊断为“急性胃肠炎”。既往体健,无药物过敏史。给予0.9%氯化钠注射液500ml加阿米卡星(丁胺卡那霉素)0.4g,静脉滴注,约30分钟,患者自觉头晕周身不适,继之出现呼吸困难、发绀、手足发凉，查体:呼吸26次/分,血压100/60mmHg,可见三凹征,两肺布满喘鸣音,心率120次/分,律齐“考虑为阿米卡星引起的神经肌肉阻滞,立即停止输液”予面罩吸氧,肌内注射新斯的明1mg，尼可刹米0.375g,洛贝林3mg,15分钟后症状逐渐缓解，改为氧氟沙星继续治疗,无不良反应。药师提醒：使用氨基糖苷药物时，除了了解其耳毒性，肾毒性外，还应高度警惕其引起的神经肌肉阻滞作用。如何减少氨基糖苷类药物的不良反应1.妊娠期，新生儿，老年患者，肾功能不全的患者应尽量避免使用。2.应用时应注意剂量和疗程，注意加强耳，肾功能的监测，必要时可监测血药浓度。3.具有神经肌肉阻滞作用，故不能静推，不可与镇静药物，肌松药，全麻药，及林可霉素（含克林霉素）合用，以免发生呼吸抑制。4.最好一日一次给药。大环内酯类胃肠道反应肝功能损害其他：如过敏反应代表药物：代表药物：红霉素，交沙霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等1671例大环内酯类抗生素的不良反应分析大环内酯类抗生素的不良反应分析ADR 表现表现 例数例数 构成比构成比(%)胃肠道反应 9 2.94过敏反应 26 8.50过敏性休克 8 2.61过敏性紫癜 6 1.96肝损害 218 71.24心脏毒性 9 2.94肾损害 9 0.65耳毒性 2 1.96神经系统毒性 6 1.96静脉炎 6 2.29出血性结肠炎 7 0.33上消化道出血 1 0.98黑舌黑牙 1 0.33低血压 1 0.33血液系统 3 0.98总例数 306 100 胃肠道反应口服或静滴红霉素均可引起，临床表现为口服或静滴红霉素均可引起，临床表现为腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻。有临床腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻。有临床病例报道尚可引发肠梗阻、急性弥漫性肠病例报道尚可引发肠梗阻、急性弥漫性肠出血。新一代衍生物有明显改善。出血。新一代衍生物有明显改善。肝损害红霉素酯化物如依托红霉素和琥乙红霉素等，易引起胆汁淤积性黄疸，发生率高，临床表现主要有黄疸、瘙痒、上腹痛、可伴发热，易误诊为胆管性疾病。特点：初次发病一般在服药1020天以后，再次用药则发病时间提前。发病与剂量大小无关。肝组织学检查偶见肝细胞坏死，主要为胆汁淤积及嗜酸性粒细胞浸润。也有人认为是变态反应所致。注意：此类药物为肝药酶抑制剂，主要与CYP3A4结合，故能与多种药物发生相互作用。与治疗窗窄的药物联合应用，易发生毒性反应，应加以注意。如地高辛、华法林、茶碱、环孢素。与CYP3A4结合力：红霉素罗红霉素，交沙霉素，克拉霉素阿奇霉素，地红霉素 喹诺酮类消化系统:胃部不适、恶心、厌食、腹痛腹泻.神经系统：颅内压增高，惊厥、癫痫，精神症状等骨关节反应：动物试验显示软骨损害。心脏毒性：QT间期延长其他：肌腱炎，血糖异常，光敏反应代表药物代表药物：诺氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，莫西沙星等神经系统颅内压增高：国内报道均见于使用诺氟沙星后的婴儿，因小儿尤其是婴儿血脑屏障发育不完善，药物更易进入中枢神经系统而中毒。锥体外系症状：如面部痉挛、口角歪斜、双手搓丸样动作等。精神症状：如幻视、幻听、语无伦次、烦躁不安等，应严格掌握剂量 神经系统惊厥、抽搐和癫痫：新近研究表明氟喹诺酮类药物可抑制脑内抑制性递质-GABA与受体激动剂毒蝇醇的结合，使中枢神经系统兴奋性增高，进而导致惊厥和癫痫，其抑制作用与剂量有关。药师建议：肾功能减退，或有中枢神经系统基础疾病的患者，不宜应用。骨关节反应动物试验表明：可致负重大关节肿胀、僵硬及活动受限，但在人体试验中尚未发现，需继续观察。应避免用于18岁以下未成年人。血糖异常加替沙星诱发糖代谢紊乱与患者有无糖尿病史无关,且高血糖症的发生多于低血糖症。鉴于该严重不良反应，2006 年5 月15 日，百时美施贵宝公司(BMS)宣布停止生产加替沙星片剂和注射剂，并从全球撤市。心脏毒性：如格帕沙星引起动物Q-T间期延长，上市后经270万人临床应用出现12人因心脏毒性死亡，其中6人可能与药物有关，现已停止应用和在我国的临床研究。肌腱炎主要表现为乏力感、CPK上升、血中及尿中肌红蛋白上升为特征的肌肉痛。法国的资料显横纹肌溶示培氟沙星是引起肌腱炎最常见的喹诺酮药物,在对400例病例分析发现,以氧氟沙星、诺氟沙星、环丙沙星和培氟沙星治疗的病人中,均伴有肌腱炎或肌腱损伤发生,其中大多数的病人(70%)是60岁以上的老年人,肌腱损伤的出现通常从开始治疗到症状发作大约1150左右。光敏反应用氟喹诺酮类药物同时受阳光照射可出现皮炎，白色人种较多发生。一般来讲药物结构以8位氟取代物的光毒性最大,8位甲氧基取代物光毒性最小。如氟罗沙星,洛美沙星或司帕沙星由于它们的结构中8位均由氟取代,所以通常有很高的光毒性14。新研制的喹诺酮药物由于注意了对药物结构进行改进使光毒性的发性率有很大降低,如莫西沙星、左旋氧氟沙星等。在对3460名使用左旋氧氟沙星不同年龄的病人进行观察中,仅发现1例光毒性反应(0.1%)替马沙星事件FDA在替马沙星上市后，相继收到与之有关的低血糖报告、溶贫伴肾衰及死亡的报道。ABBOTT公司在FDA专家会议上自动提出停止生产替马沙星的决定。林可霉素神经肌肉阻滞作用二重感染：伪膜性肠炎代表药物：林可霉素，克林霉素神经肌肉阻滞作用作用点是全方位的，即对突触前、受体、通道及肌肉均具阻滞作用。林可霉素、克林霉素与麻醉药、肌松药、镇痛药、催眠药、镇静药、其他中枢神经系统抑制药及某些抗生素(氨基糖苷类、万古霉素类)等联用时，均可能因其各自的神经肌肉阻滞与中枢抑制作用的累加和协同，出现肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心功能抑制，导致呼吸与心跳骤停。抗生素相关性肠道菌群失调的各种表现抗生素相关性肠道菌群失调的各种表现菌群失菌群失调调程度程度临临床表床表现现病理病理变变化化名名 称称一度：轻、可逆性，停一度：轻、可逆性，停药后可恢复药后可恢复 轻度腹泻或便秘轻度腹泻或便秘 肠黏膜轻度充血，无炎症肠黏膜轻度充血，无炎症抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻二度：长期、慢性、不二度：长期、慢性、不能自动恢复能自动恢复 长期慢性腹泻、便秘长期慢性腹泻、便秘或其它肠功能紊乱或其它肠功能紊乱 结肠黏膜有不同程度、大小不结肠黏膜有不同程度、大小不等的炎症区等的炎症区抗生素相关性肠炎抗生素相关性肠炎三度：极为严重，有称三度：极为严重，有称菌交替症。肠菌群全部菌交替症。肠菌群全部消失而被某一种细菌如消失而被某一种细菌如葡萄球菌、白色念珠菌、葡萄球菌、白色念珠菌、主要被难辨梭菌代替主要被难辨梭菌代替腹泻腹泻1020次次/天，粪天，粪便最多可达数升，有便最多可达数升，有腹胀、腹痛、肠麻痹、腹胀、腹痛、肠麻痹、严重脱水，全身症状严重脱水，全身症状明显，甚至休克明显，甚至休克 肠黏膜大片发炎、出血、溃疡、肠黏膜大片发炎、出血、溃疡、坏死、甚至肠穿孔而引起腹膜坏死、甚至肠穿孔而引起腹膜炎，表面有大片假膜覆盖炎，表面有大片假膜覆盖伪膜性肠炎伪膜性肠炎伪膜性肠炎抗生素相关性腹泻最严重的形式之一。发病机制发病机制：由于广谱抗生素的使用，导致肠道正常菌群的破坏，病原微生物的异常繁殖而引起腹泻。主要致病菌为艰难梭菌，产生的肠毒素（毒素A）和细胞毒素（毒素B）,可导致结肠黏膜损害和炎症。伪膜性肠炎临床表现临床表现：要症状表现为腹泻，每日220次，大多数呈黄绿色水样便，少有脓血样便。常伴有腹胀、腹痛、发热、可伴有里急后重以及恶心、呕吐等。严重者可出现，脱水、中毒性休克、中毒性巨结肠、腹水甚至麻痹性死亡。预预 后后：起病稍缓慢，病程长，约34周。病死率30%，60岁以上者可达40%，应引起重视。伪膜性肠炎 药物影响因素：抗生素种类。联合用药及疗程。广谱抗生素广谱抗生素 窄谱窄谱肠内高浓度肠内低浓度肠内高浓度肠内低浓度林可霉素人工合成青霉素林可霉素人工合成青霉素头孢头孢联合用药品种越多，疗程联合用药品种越多，疗程越长，越容易发生越长，越容易发生 伪膜性肠炎的药物治疗1.停用相关抗菌药物。停用相关抗菌药物。对于原发病必须继续使用者，可给予针对性强的窄谱抗生素，大约22%的病例在停用抗生素后3 d内临床症状缓解.2.2.抗艰难梭菌治疗。抗艰难梭菌治疗。首选甲硝唑250500mg,口服或静滴，3/日，疗程714天。口服万古霉素 125500mg，每日34次。给药可采用口服、鼻饲管给药方式，不建议静脉给药。3.发生腹泻后，应避免使用抗腹泻药，以免加重病情的发展。避免用抗蠕动止泻药如阿片类和洛哌丁胺等，和避免应用吸附性止泻药如蒙脱石或含白陶土止泻药等。糖肽类 耳毒性：耳鸣，饱胀感，听力减退或缺失肾毒性：蛋白尿，管型尿，血尿，少尿。过敏反应:“红颈综合症”其他：可逆性粒细胞减少代表药物：万古霉素 替考拉宁耳毒性及肾毒性老年人，肾功能不全的患者易发生。万古霉素能透过胎盘屏障，导致胎儿第8队脑神经损害，FDA对万古霉素安全性分级为C级，妊娠期应避免应用。血药浓度监测：万古霉素峰值高于50mg/L,谷值高于10mg/L为中毒范围。替考拉宁耳毒性及肾毒性发生率要低于万古霉素。红人综合症快速大剂量输注万古霉素时，可出现“红人综合症”，表现为颈根，上身，背，臂等处发红或麻刺感（组胺释放所致），也可伴随低血压，喘息，恶心、呕吐、呼吸困难等。替考拉宁与万古霉素有交叉过敏反应，虽然很少发生红人综合症，但也需注意。镇痛药物的不良反应和合理应用WHO三阶梯镇痛对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+非甾体消炎药非甾体消炎药辅助药物辅助药物弱阿片类药物弱阿片类药物非阿片类镇痛药非阿片类镇痛药辅助药物辅助药物强阿片类药物强阿片类药物非阿片类镇痛药非阿片类镇痛药辅助药物辅助药物NO PainNO Pain轻度轻度疼痛疼痛中度中度重度重度基本原则：基本原则：1 1、按阶梯给药；、按阶梯给药；2 2、口服；、口服；3 3、按时给药；、按时给药；4 4、个体化；、个体化；5 5、注意具体细节、注意具体细节3“by”:by the ladder,by the mouth,by the clock3“by”:by the ladder,by the mouth,by the clock2“one”:One route,one drug2“one”:One route,one drug止痛药物分类非阿片类即非甾体抗炎药非阿片类即非甾体抗炎药(NSAIDs)(NSAIDs)作用机制：作用机制：减少感觉伤害性刺激，达到止痛效果减少感觉伤害性刺激，达到止痛效果 花生四烯酸花生四烯酸 前列腺素前列腺素+白三烯白三烯 疼痛刺激向神经传递疼痛刺激向神经传递阿片类药物阿片