免疫耐受与免疫调节-PPT.ppt

第十一讲第十一讲免疫耐受与免疫调节免疫耐受与免疫调节第一部分第一部分 免疫耐受免疫耐受第二部分第二部分 免疫调节（自学）免疫调节（自学）第一部分第一部分免疫耐受免疫耐受(immune tolerance)第一节第一节 免疫耐受的概述免疫耐受的概述第二节第二节 免疫耐受的人工实验诱导免疫耐受的人工实验诱导第三节第三节 免疫耐受的机制免疫耐受的机制第一节第一节 免疫耐受概述免疫耐受概述免疫耐受免疫耐受：是指淋巴细胞接触特定抗原时所是指淋巴细胞接触特定抗原时所表现的对该抗原的表现的对该抗原的特异性免疫无应答状态特异性免疫无应答状态。即抗原不能有效激活即抗原不能有效激活T T、B B淋巴细胞，不能完淋巴细胞，不能完成免疫应答，不产生免疫效应，即成免疫应答，不产生免疫效应，即负免疫应负免疫应答。答。免疫耐受具有免疫耐受具有抗原特异性抗原特异性，只对特定抗原不，只对特定抗原不发生应答。一般不影响机体免疫功能。发生应答。一般不影响机体免疫功能。一、免疫耐受的研究简史一、免疫耐受的研究简史（一）天然耐受的形成与发现（一）天然耐受的形成与发现1945年，年，Owen的观察：首先报道了在胚胎的观察：首先报道了在胚胎期接触同种异型期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象。所致的免疫耐受现象。（二）人工诱导免疫耐受方法的建立（二）人工诱导免疫耐受方法的建立1953年，年，Medawar的实验证实：新生期进行的实验证实：新生期进行皮肤移植，则不发生移植排斥反应皮肤移植，则不发生移植排斥反应。胚胎期接触同种异型胚胎期接触同种异型AgAg所致的免疫耐受现象所致的免疫耐受现象(1945(1945年，年，Owen)Owen)Medawar胚胎诱导耐受实验胚胎诱导耐受实验(1953年年)二、免疫耐受的类型二、免疫耐受的类型l根据引起耐受抗原的不同根据引起耐受抗原的不同l自身耐受（自身耐受（self-toleranceself-tolerance）l诱导性耐受（诱导性耐受（induced-toleranceinduced-tolerance）l根据免疫耐受形成时期和形成部位的不同根据免疫耐受形成时期和形成部位的不同l中枢耐受（中枢耐受（central tolerancecentral tolerance）胚胎期免疫系统胚胎期免疫系统未成熟的未成熟的T T、B B细胞细胞在在中枢性免疫器官中枢性免疫器官接触抗接触抗原所形成的免疫耐受。原所形成的免疫耐受。l外周耐受（外周耐受（peripheral toleranceperipheral tolerance）成熟成熟T T、B B细胞细胞在在外周淋巴器官外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。接触抗原所形成的免疫耐受。l根据产生的免疫应答的不同根据产生的免疫应答的不同l完全耐受（完全耐受（complete tolerancecomplete tolerance）：机体同时发生）：机体同时发生T T、B B细胞细胞耐受。耐受。l部分耐受（部分耐受（portion toleranceportion tolerance）：机体仅出现）：机体仅出现T T细胞或细胞或B B细胞细胞耐受。耐受。第二节第二节 免疫耐受的人工实验诱导免疫耐受的人工实验诱导一、抗原方面一、抗原方面1.抗原的结构和性质抗原的结构和性质耐受原：小分子、可溶性、单体耐受原：小分子、可溶性、单体免疫原：大分子、颗粒性、聚合体免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2.抗原剂量抗原剂量T I 抗原：高剂量抗原：高剂量 B细胞耐受细胞耐受TD抗原：高剂量抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受）细胞耐受（高带耐受）低剂量低剂量 T细胞耐受（低带耐受）细胞耐受（低带耐受）T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月时间长（数月数年）数年）B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细细胞耐受持续时间短（数周胞耐受持续时间短（数周）T T细胞耐受和细胞耐受和B B细胞耐受细胞耐受3.抗原免疫途径抗原免疫途径静脉注射静脉注射/口服口服腹腔注射腹腔注射皮下皮下/肌肉注射肌肉注射4.其他因素其他因素用佐剂：刺激辅助性用佐剂：刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答细胞，促进引起免疫应答无佐剂：无免疫原性或耐受原性，促进引起免疫无佐剂：无免疫原性或耐受原性，促进引起免疫耐受耐受二、机体方面二、机体方面*免疫系统的成熟程度（年龄）免疫系统的成熟程度（年龄）胚胎期胚胎期 新生期新生期 成年期成年期*动物的种属和品系（遗传）动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类兔、有蹄类、灵长类*机体生理状态机体生理状态 用用免免疫疫抑抑制制剂剂破破坏坏成成熟熟淋淋巴巴细细胞胞，造造成成类类似似新新生生期期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。第三节第三节 免疫耐受的机制免疫耐受的机制（自身耐受的机制）（自身耐受的机制）T细胞自身耐受机制细胞自身耐受机制B细胞自身耐受机制细胞自身耐受机制一、一、T细胞自身耐受机制细胞自身耐受机制（一）中（一）中 枢枢 耐耐 受受（二）外（二）外 周周 耐耐 受受（一）（一）T细胞中枢耐受细胞中枢耐受T细胞在胸腺内的阴性选择细胞在胸腺内的阴性选择阴性选择是去除自身反应性阴性选择是去除自身反应性T T细胞，实现自身免疫耐受细胞，实现自身免疫耐受的关键步骤之一的关键步骤之一 经阳性选择的经阳性选择的T细胞与髓质细胞与髓质DC和巨噬细胞提呈的自身肽和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合，则发生凋亡。复合物高亲和力结合，则发生凋亡。自身反应性自身反应性T细胞逃避中枢耐受的原因细胞逃避中枢耐受的原因 胸腺基质细胞不表达某些自身抗原；胸腺基质细胞不表达某些自身抗原；自身抗原表达水平太低或与胸腺上皮细胞自身抗原表达水平太低或与胸腺上皮细胞表面的抗原肽表面的抗原肽-MHC-MHC复合物亲和力低。复合物亲和力低。（二）（二）T细胞外周免疫耐受机制细胞外周免疫耐受机制*自身反应性淋巴细胞自身反应性淋巴细胞克隆清除克隆清除*自身反应性淋巴细胞自身反应性淋巴细胞克隆无能克隆无能*自身反应性淋巴细胞自身反应性淋巴细胞免疫忽视免疫忽视*调节性调节性T T细胞的抑制作用细胞的抑制作用1、克隆清除克隆清除 Clonal deletion:Activation-induced cell death(AICD)2、克隆无能克隆无能 T cell anergy3、免疫忽视免疫忽视(Immunological ignorance)T细胞克隆的细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原的对组织特异性自身抗原的亲和力低亲和力低,或这类自身抗原浓度很低或这类自身抗原浓度很低,经经APC提提呈呈,不足以活化相应的初始不足以活化相应的初始T T细胞细胞,这种自身应答这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异细胞克隆与相应组织特异性性抗原抗原并存并存,在正常情况在正常情况下下,不引起自身免疫病的发生不引起自身免疫病的发生,称为免疫忽视。称为免疫忽视。4、调节性、调节性T细胞（细胞（CD4+CD25+Treg）的抑制作用）的抑制作用二、二、B细胞自身耐受机制细胞自身耐受机制（一）中（一）中 枢枢 耐耐 受受（二）外（二）外 周周 耐耐 受受（一）中枢免疫耐受（一）中枢免疫耐受1、克隆清除机制、克隆清除机制（阴性选择）（阴性选择）自身反应性自身反应性B细胞细胞在骨髓发育过程中，在骨髓发育过程中，其其BCR与微环境基质与微环境基质细细胞胞表表面面表表达达的的多多价价自自身身抗抗原原结结合合，使使SmIg发发生交联，导致未成熟生交联，导致未成熟B细胞凋亡。细胞凋亡。2、B细胞克隆无能（细胞克隆无能（Clonal anergy in B cell）骨髓中未成熟细胞之骨髓中未成熟细胞之BCR与可溶性自与可溶性自身抗原的身抗原的亲和力低亲和力低，不足以引起克隆清除，不足以引起克隆清除，而转变为而转变为“无能无能”细胞细胞。（二）外周免疫耐受（二）外周免疫耐受1、未进入淋巴滤泡而调亡未进入淋巴滤泡而调亡2、缺少刺激信号而调亡缺少刺激信号而调亡3、AICD致致B细胞凋亡细胞凋亡4、成熟成熟B细胞处于无能状态细胞处于无能状态1 1、未进入淋巴滤泡而凋亡、未进入淋巴滤泡而凋亡CysterCyster等提出等提出B B细胞竞争进入淋巴滤泡的概念：细胞竞争进入淋巴滤泡的概念：只有进入淋巴滤泡的只有进入淋巴滤泡的B B细胞才能继续分化成抗体细胞才能继续分化成抗体生成细胞和记忆性细胞。未进入的生成细胞和记忆性细胞。未进入的B B细胞只能在胸腺细胞只能在胸腺依赖区停留依赖区停留1-31-3天，然后死亡。天，然后死亡。2、缺少刺激信号而调亡、缺少刺激信号而调亡 无能无能B细胞在缺少细胞因子（如细胞在缺少细胞因子（如IL-2、IL-4）或）或CD4+T细胞提供的细胞提供的CD40L协同刺激协同刺激信号时，则发生调亡。信号时，则发生调亡。3、AICD致致B细胞凋亡细胞凋亡活化的活化的CD4+T细胞细胞能表达能表达FasL，其与，其与B细胞上的细胞上的Fas分子分子结合，启动了结合，启动了B细细胞凋亡信号。胞凋亡信号。4、成熟、成熟B细胞处于无能状态细胞处于无能状态成熟成熟B细胞与大量可细胞与大量可溶性自身抗原接触后，溶性自身抗原接触后，可导致可导致SmIgM表达的表达的下调，成为下调，成为“无无能能”B细胞。细胞。“无无能能”B细胞对抗细胞对抗原识别信号的传递能原识别信号的传递能力显著下降。力显著下降。第二部分第二部分免疫调节免疫调节（immune regulation）（自学）（自学）第一节第一节 分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节第二节第二节 细胞水平的免疫调节细胞水平的免疫调节第三节第三节 独特型和抗独特型网络调节独特型和抗独特型网络调节第四节神经内分泌网络调节第四节神经内分泌网络调节第五节第五节 群体水平对免疫应答的调节群体水平对免疫应答的调节第一节第一节 分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节抗原抗原 抗体抗体抗原抗体复合物抗原抗体复合物(immune complex,IC)补体补体免疫细胞表面调节性受体免疫细胞表面调节性受体抗原的分解、中和及清除抗原的分解、中和及清除 ，引起抗原浓度，引起抗原浓度的减少或消失，相应免疫应答的总体幅度的减少或消失，相应免疫应答的总体幅度逐渐下降。逐渐下降。抗原特性决定的免疫调节抗原特性决定的免疫调节。抗原竞争：抗原竞争：结构相似的抗原之间相互干扰结构相似的抗原之间相互干扰特异性抗体应答的现象。特异性抗体应答的现象。一、抗原的调节作用一、抗原的调节作用二、抗二、抗 体体 的的 调调 节节 作作 用用(1)(1)正调：正调：IgMIgM可以促进免疫应答，其机制：可以促进免疫应答，其机制：促进调理作用促进调理作用(2)(2)负调：负调：IgGIgG可以抑制免疫应答，其机制：可以抑制免疫应答，其机制：抗体封闭作用：抗原被抗体封闭抗体封闭作用：抗原被抗体封闭受体交联：受体交联：BCR-Ag-Ab-FcBCR-Ag-Ab-Fc RIIbRIIb(3)(3)抗体的间接调节作用：激活补体、形成抗体的间接调节作用：激活补体、形成ICICIgM促促进进免免疫疫应应答答的的机机制制抗体抗体IgG依赖性依赖性B细胞抑制细胞抑制BCR-Ag-Ab-FcRIIb抗原被抗体封闭抗原被抗体封闭无法产生第一信号无法产生第一信号三、抗原抗体复合物的调节作用三、抗原抗体复合物的调节作用正向调节正向调节负向调节负向调节抗原抗体复合物的正调节抗原抗体复合物的正调节-调理吞噬作用调理吞噬作用负负 调调 节节 作作 用用四、补体的调节作用四、补体的调节作用补体的调理作用补体的调理作用,促进免疫应答促进免疫应答FDC表表面面C3bR捕捕获获C3b-Ag-Ab复复合合物物，持持续续激活激活B细胞（记忆性细胞（记忆性B细胞的维持）；细胞的维持）；Ag-C3d通通过过CR2（CD21）对对B细细胞胞活活化化起起共共刺激作用；刺激作用；介导炎症反应（介导炎症反应（C3a，C4a，C5a）。）。记忆性记忆性B B细细胞的维持胞的维持BCRBCR的共受体，辅的共受体，辅助助B B细胞的活化细胞的活化五、免疫细胞表面调节性受体的作用五、免疫细胞表面调节性受体的作用(1)(1)激活性受体（正调节）激活性受体（正调节）胞胞内内段段含含免免疫疫受受体体酪酪氨氨酸酸活活化化基基序序（ITAMITAM）磷磷酸酸化化募募集集酪酪氨氨酸酸激激酶酶(PTK,(PTK,如如ZAP-70)ZAP-70)信信号分子磷酸化号分子磷酸化免疫细胞活化免疫细胞活化(2)(2)抑制性受体（负调节）抑制性受体（负调节）胞胞内内段段含含免免疫疫受受体体酪酪氨氨酸酸抑抑制制基基序序（ITIMITIM）磷磷酸酸化化募募集集酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸酶酶（PTP,PTP,如如SHP-1)SHP-1)信号分子去磷酸化信号分子去磷酸化免疫细胞抑制免疫细胞抑制免疫细胞免疫细胞 激活性受体激活性受体 抑制性受体抑制性受体 B细胞细胞BCR/Iga a/b bFc RBT细胞细胞 TCR/CD3CTLA-4，FasLNK细胞细胞 KAR KIR肥大细胞肥大细胞Fce eR Fc RB免疫细胞的激活性受体和抑制性受体免疫细胞的激活性受体和抑制性受体第二节第二节 细胞水平的免疫调节细胞水平的免疫调节APCTBNK细胞凋亡的调节作用细胞凋亡的调节作用1.正调节：正调节：抗原递呈：抗原递呈：MHC提供共刺激分子提供共刺激分子分泌细胞因子促进淋巴细胞活化增殖分化分泌细胞因子促进淋巴细胞活化增殖分化2.负调节：负调节：抑制性巨噬细胞释放抑制性细胞因子抑制免疫应答抑制性巨噬细胞释放抑制性细胞因子抑制免疫应答不能有效表达共刺激分子的不能有效表达共刺激分子的APC诱导诱导T细胞耐受细胞耐受一、一、APC细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用:主要是正调主要是正调节作用节作用T细胞可发挥正、负调节：细胞可发挥正、负调节：特定特定T细胞细胞亚群（如亚群（如CD4+/CD8+细胞，细胞，Th1/Th2细胞等）在不同情况下（病理生理状细胞等）在不同情况下（病理生理状况和微环境如细胞因子、膜分子表达、况和微环境如细胞因子、膜分子表达、靶细胞类型等），发挥正、负免疫调靶细胞类型等），发挥正、负免疫调节作用。节作用。二二、T T细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用Th1/Th2细胞的细胞的免疫调节作用免疫调节作用*Th1*Th1和和Th2Th2互为抑制细胞，互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答和体液免疫应答调节性调节性T T细胞的分类细胞的分类调节性调节性T T细胞是由多种独特的细胞是由多种独特的T T细胞亚型所组成细胞亚型所组成,根据其根据其来源、效应机制将其分为两类来源、效应机制将其分为两类:自然性调节性自然性调节性T T细胞细胞（naturally occurring naturally occurring regulatory T cellregulatory T cell，nTreg nTreg）诱导性调节性诱导性调节性T T细胞细胞（inducible regulatory T cellinducible regulatory T cell，iTreg iTreg）Tr1（I型调节性型调节性T细胞）：细胞）：主要分泌主要分泌IL-10、TGF-Th3：主要分泌主要分泌TGF-三、三、B细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用（1）正调节：）正调节：抗原提呈抗原提呈分泌细胞因子活化分泌细胞因子活化T细胞，促进细胞，促进B细胞发育细胞发育分泌抗体分泌抗体:促进调理促进调理 （2）负调节：）负调节：分泌分泌IgG,形成形成IC:BCR与与Fc RII交联交联四、四、NK细胞的调节作用细胞的调节作用（1）正调节：）正调节：可释放细胞因子可释放细胞因子(IL-2(IL-2、IFN-IFN-）而增强）而增强T T细胞功能；细胞功能；（2）负调节：）负调节：可显著抑制可显著抑制B B细胞分化及产生抗体；细胞分化及产生抗体；某些某些NK细胞株可杀伤细胞株可杀伤LPSLPS激活的激活的B B细胞。细胞。五、细胞凋亡的调节作用五、细胞凋亡的调节作用 1.1.正向调节正向调节 *靶细胞破裂或凋亡（肿瘤细胞）靶细胞破裂或凋亡（肿瘤细胞）利于利于APCAPC对对肿瘤抗原的捕获、处理和递呈肿瘤抗原的捕获、处理和递呈 2.负向调节负向调节 *FasL/Fas途径介导途径介导AICD（activation induced cell death）活化活化T T克隆凋亡或杀伤克隆凋亡或杀伤B B细胞细胞淋巴细胞的凋亡淋巴细胞的凋亡下一讲下一讲超敏反应超敏反应(Hypersensitivity)超敏反应的概念及分类超敏反应的概念及分类四型超敏反应的发生机制四型超敏反应的发生机制