血脂管理新进展.pptx

血脂管理新进展血脂管理新进展流行病学研究表明流行病学研究表明血脂管理中血脂管理中胆固醇与胆固醇与心血管疾病关系最为密切心血管疾病关系最为密切Gotto AM Jr,et al.Circulation 1990;81:1721-1733.Castelli WP.Am J Med 1984;76:4-12.Framingham研究研究(n=5,209)多重危险因素干预试验多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)总胆固醇水平减少总胆固醇水平减少1%冠心病风险减少冠心病风险减少2%10年冠心病死亡率(死亡数/1000)2002503000 1505010血清胆固醇(mg/dl)203040每1000人中冠心病发病数0125150204205-234 235-264 265-294 295血清胆固醇(mg/dl)255075100总胆固醇水平升高总胆固醇水平升高1%冠心病风险增加冠心病风险增加2%早期他汀研究充分证明早期他汀研究充分证明早期他汀研究充分证明早期他汀研究充分证明 LDL-CLDL-C是心血管疾病重要因素，是心血管疾病重要因素，是心血管疾病重要因素，是心血管疾病重要因素，他汀他汀他汀他汀可使其有效降低并带来获益可使其有效降低并带来获益可使其有效降低并带来获益可使其有效降低并带来获益WOS:NEJM 1995;333:1301-1307.CARE:NEJM 1996;335:1001-1009.LIPID:NEJM 1998;339:1349-1357.4S:Lancet 1994;344:1383-1389.TexCAPS:JAMA 1998;279:1615-16221994-1998主要他汀类研究主要他汀类研究安慰剂安慰剂MI率率/100例受试者例受试者/5年年22.615.9/13.27.92.8无冠心病无冠心病+高高胆胆固醇水平胆胆固醇水平无冠心病无冠心病+一般一般胆固醇胆固醇水平水平+低低HDL胆胆固醇水平胆胆固醇水平无冠心病无冠心病+高高胆胆固醇水平胆胆固醇水平冠心病冠心病+高高胆胆固醇水平胆胆固醇水平4Sn=4,444TC 6.8 mmol/lLIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/lCAREn=4,159TC 5.4 mmol/lWOSCOPSn=6,595 TC 7.0 mmol/lAFCAPS/TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l风险风险2013 ACC/AHA 减少成人动脉粥样硬化性减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南心血管风险血胆固醇治疗指南u 紧紧围绕明确降低紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险风险u 所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究(RCT)证据或荟萃分析证据或荟萃分析临床ASCVD定义为:急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。Stone NJ,et al.Circulation.2013 Nov 12.Epub ahead of print 30%-50%50%新指南充分强调新指南充分强调新指南充分强调新指南充分强调有效降低有效降低有效降低有效降低LDL-CLDL-C是减少是减少是减少是减少ASCVDASCVD事件的关键要素事件的关键要素事件的关键要素事件的关键要素内皮功能失调泡沫细胞 脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变破裂LDL-C临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。关键因素关键因素强效他汀强效他汀中效他汀中效他汀ASCVD减少减少ASCVD事件事件Pepine CJ.Am J Cardiol.1998;82:23S-27SDaniel J,et al.Nature.2008;451,904-913Stone NJ,et al.Circulation.2013 Nov 12.Epub ahead of print 新指南明确强化他汀治疗的新指南明确强化他汀治疗的新指南明确强化他汀治疗的新指南明确强化他汀治疗的4 4类类类类ASCVDASCVD获益人群获益人群获益人群获益人群ASCVD他汀获益组他汀获益组(21岁岁)心脏健康生活习惯是心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的的40-75岁患者，每岁患者，每4-6年重新估算年重新估算10年年ASCVD风险风险临床临床ASCVDLDL-C190mg/dL糖尿病糖尿病1或或2型型40-75岁岁估算估算10年年ASCVD风险风险7.5%且年龄且年龄40-75岁岁否否否否根据汇总队列公式根据汇总队列公式估算估算10年年ASCVD风险风险他汀预防他汀预防ASCVD获益尚不确定获益尚不确定否否是是 75岁高强度高强度他汀他汀75岁或不适合高强度他汀中强度中强度他汀他汀是是高强度高强度他汀他汀是是中强度中强度他汀他汀10年ASCVD风险7.5%高强度高强度他汀他汀是是中中高强度高强度他汀他汀30%-50%50%高强度高强度他汀他汀中强度中强度他汀他汀LDL-C降幅降幅u 进一步强调以往指南中强效降低进一步强调以往指南中强效降低LDL-C 50%的治疗目标；的治疗目标；u 由于无相关由于无相关RCT明确对明确对LDLC目标进行评估，故未推荐确切目标进行评估，故未推荐确切LDL-C目标值；目标值；u 而提示无临床症状但而提示无临床症状但LDL-C 70mg/dL(1.8 mmol/L)的的40-75岁患者，岁患者，需定期估算需定期估算ASCVD风险。风险。基于基于基于基于RCTRCT证据证据证据证据新指南对不同新指南对不同新指南对不同新指南对不同LDL-CLDL-C降幅做他汀种类降幅做他汀种类降幅做他汀种类降幅做他汀种类/剂量的明确推荐剂量的明确推荐剂量的明确推荐剂量的明确推荐高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低LDL-C 50%每日剂量平均约降低LDL-C 30%50%每日剂量平均约降低LDL-C 95%98%98%43-55%95%88%代谢途径代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅肝脏（仅10）代谢物代谢物-羟基衍羟基衍生物、生物、6-羟基衍生羟基衍生物、另二物、另二鉴别羟基鉴别羟基物物原非活性原非活性代谢均为代谢均为活性产物活性产物邻及对位羟邻及对位羟基化仍具活基化仍具活性性吲哚环吲哚环5、6位羟基化位羟基化-氧化氧化3-羟基羟基异构体异构体3、5、6三三羟基化合羟基化合物物均无活性均无活性羟基活羟基活性代谢性代谢物物N-去甲基去甲基（活性）（活性）相当于母相当于母药药1/2-1/6,5-S内酯无活内酯无活性性Company Logo他汀类药物体内处置比较（2）品种品种洛伐他汀洛伐他汀阿托伐他阿托伐他汀汀氟伐他汀氟伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀排排泄泄乳汁乳汁未知未知未知未知有有有有有有未知未知粪便粪便83%71%60%90%（其中其中78.8为原为原型）型）肾排泄肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中其中50为原型）为原型）胆道胆道主要途径主要途径95%消除半衰期消除半衰期14小时小时ULN 3倍倍值值)的发生率仅为的发生率仅为0.2，而且未发现严重肝脏损伤的临床症状报道。，而且未发现严重肝脏损伤的临床症状报道。肝肝毒毒性性多多发发于于用用药药最最初初的的3个个月月内内，并并且且通通常常具具有有剂剂量量依依赖赖性性，停停药药后后相相关关酶学指标即可恢复正常。这种升高的普遍性提示，酶学指标即可恢复正常。这种升高的普遍性提示，他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性尚不可定论尚不可定论尚不可定论尚不可定论 建建议议在在初初始始用用药药或或增增加加剂剂量量之之前前，进进行行肝肝功功能能检检查查，并并对对转转氨氨酶酶水水平平进进行行定定期期监监控控，对对转转氨氨酶酶水水平平持持续续高高于于ULN3倍倍以以上上者者，建建议议停停药药，但但是是，一一系系列列临临床床统统计计学学研研究究表表明明：用用药药过过程程中中转转氨氨酶酶升升高高和和急急性性肝肝损损伤伤、黄黄疸疸、胆胆汁汁淤淤积积、肝肝硬硬化化等等严严重重肝肝脏脏损损伤伤事事件件之之间间，并并不不存存在在必必然然的的因因果果关关系系。上上述不良反应可能是由于药物引起的脂代谢变化而不是药物本身所致。述不良反应可能是由于药物引起的脂代谢变化而不是药物本身所致。他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性他汀类药物的肝脏毒性尚不可定论尚不可定论尚不可定论尚不可定论 他汀类药物其它常见的不良反还包括胃肠道不适、腹他汀类药物其它常见的不良反还包括胃肠道不适、腹 泻、胀气、头泻、胀气、头 痛、皮疹、痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。由于这类药物对胆固醇代谢有影响，因而存在理头晕、视觉模糊和味觉障碍。由于这类药物对胆固醇代谢有影响，因而存在理论上的视觉系统和中枢神经系统毒副作用。论上的视觉系统和中枢神经系统毒副作用。不过，一系列严格的临床研究表明，他汀类药物与白内障形成、睡眠和认不过，一系列严格的临床研究表明，他汀类药物与白内障形成、睡眠和认知功能的损害等神经系统不良反应无因果关系。另外，对于他汀类药物的致癌知功能的损害等神经系统不良反应无因果关系。另外，对于他汀类药物的致癌性，多中心对照研究表明长时间服用他汀类药物，治疗组和对照组的肿瘤发生性，多中心对照研究表明长时间服用他汀类药物，治疗组和对照组的肿瘤发生率没有统计学显著性差异。不过，由于大多数他汀类药物的临床研究观察期较率没有统计学显著性差异。不过，由于大多数他汀类药物的临床研究观察期较短，缺乏短，缺乏5年甚至更长时间的跟踪调查，因此，对这类药物是否具有致癌性，还年甚至更长时间的跟踪调查，因此，对这类药物是否具有致癌性，还有待长期的监控数据提供进一步的证据。有待长期的监控数据提供进一步的证据。他汀类药物的他汀类药物的其他副作用其他副作用综观以往及最新指南，综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调血脂管理的临床实践应强调“三化原则三化原则”KOLLDL-C：动脉粥样硬化的启动因子单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-CCRP平滑肌细胞斑块破裂启动动脉粥样硬化启动动脉粥样硬化粥样斑块形成粥样斑块破裂引发心脑事件LDL-CCRP=C反应蛋白；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇1.Libby P.Circulation.2001;104:365-372.2.Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.内皮功能失调泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂 卒中 TIA 心肌梗死 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病LDL-C 贯穿动脉粥样硬化进程始终以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型从十几岁开始从 30岁开始从40岁开始主要为脂肪聚积无临床症状Pepine CJ.Am J Cardiol.1998;82:23S-27S.平滑肌细胞和胶原稳定性心绞痛栓塞出血极高危血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系较为密切LDL-C 水平每升高 30mg/dL，冠心病风险增加 30%CIRCS研究(n=8,131)Imano H,et al.Prev Med.2011 May;52(5):381-386.CIRCS研究入组了 8,131名年龄为40-69岁的、无卒中或 CHD病史的日本男性和女性，在 1975年-1987年完成基线危险因素的监测，随访至 2003年，共155例受试者发生CHD，评估基线时 LDL-C水平与CHD发生风险的相关性随着LDL-C 水平升高，血脂异常合并糖尿病患者的心血管疾病风险增加 一项前瞻性队列研究，纳入了 4,521例未接受调脂治疗且无心血管病史的中国 2型糖尿病患者，中位随访 4.9年，利用COX比例风险回归分析获得血脂和使用调脂药物对心血管疾病的风险比Ting RZ,et al.Cardiovasc Diabetol.2010 Nov 22;9:77在全国 21家省部级医院和6家地县级医院中，查阅 2,237名患者病例资料，在符合任一血脂防治建议/指南的药物起始治疗标准的 2,094例患者中，依据美国 2004年国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第三次报告(ATPIII)及中国成人血脂异常防治指南标准计算血脂控制达标率。结果发现，合并动脉粥样硬化性疾病及相关临床事件、冠心病和糖尿病患者比例分别达 78%、61%和32%，是最常见的三种合并症第二次中国血脂临床控制状况多中心协作研究组.中华心血管病杂志2007年5月第35卷第5期:420-7合并 ACS/拟行 PCI、合并冠心病、合并糖尿病患者为中国常见的极高危血脂异常患者第二次中国血脂临床控制状况调查（n=2,094）高危高危/极高危患者的降极高危患者的降LDL-C目标目标愈趋严格愈趋严格高危高危100mg/dl(最佳最佳70mg/dl)2004 美国美国NCEP ATPIII12007 中国中国成人血脂异常成人血脂异常防治防治指南指南2高危高危100mg/dl极高危极高危80mg/dl2009 加拿大加拿大血脂异常和心血脂异常和心血管疾病预防血管疾病预防指南指南3高危高危2 mmol/L(77mg/dl)或或50%高危高危2.5mmol/L(100mg/dl)极高危极高危1.8mmol/L(70mg/dl)和和/或或50%2011 欧洲欧洲ESC/EAS 血脂异血脂异常治疗常治疗指南指南42012 ESC心血管心血管疾病预防疾病预防指南指南5一系列大型临床研究推动指南演变一系列大型临床研究推动指南演变强化降脂时代到来强化降脂时代到来 PROVE-IT6HPS7TNT8JUPITER92013“ATP IV”?1.Grundy SM,et al.Circulation.2004;110(2):227-39.2.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-4293.Genest J,et al.Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.4.Zeljko Reiner,et al.European Heart Journal.2011;32:17691818 5.Perk J,et al.Eur Heart J.2012 May 3.Epub ahead of print 6.Cannon CP,et al.N Engl J Med 2004;350:1495504.7.Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2002;360(9326):7-22.8.LaRosa JC,et al.N Engl J Med 2005;352:142535.9.Ridker PM,et al.N Engl J Med 2008;359:2195-207降脂达标新主张：极高危患者需要更强降脂：降 LDL-C 达“1850”Reiner Z,et al.Eur Heart J.2011;32(14):1769-818 极高危：确诊的心血管疾病*（如 通过侵入或非侵入性检查*诊断的CVD）、陈旧性心梗、ACS、冠脉血运重建（PCI或CABG）、其他动脉血运重建术、缺血性卒中和外周动脉疾病、2 型糖尿病、1 型糖尿病伴靶器官损害、中重度CKD或SCORE评分 10%*如冠脉造影、核医学成像、负荷超声心动图、超声发现颈动脉斑块 高危：单个危险因素明显提高（如家族性血脂异常和严重高血压），SCORE评分5%且0.05对照组烟酸0%25%50%75%100%15.00%14.50%European Heart Journal(2012)33(Abstract Supplement),445http:/www.theheart.org/article/1515533.doILLUMINATE：Torcetrapib （托彻谱）纳入人群既往有阻塞性血管病史病例数15067血脂谱（12个月）LDL-C 25%HDL-C 72%主要终点因增加主要CV事件和总死亡而提前终止试验不良反应增高血压Dal-OUTCOMES：Dalcertapib（达塞曲匹）纳入人群ACS病史病例数15871血脂谱（31个月）HDL-C 72%主要终点CV复合终点较安慰剂组无差异(8.0%vs 8.3%,P=0.52）Barter PJ,et al.N Engl Med.2007 Nov 22;357(21):2109-22.Schwartz GG,et al.N Engl J Med.2012 Nov 29;367(22):2089-99.目前目前CETP抑制剂的研究也均以失败告终抑制剂的研究也均以失败告终无获益无获益HPS2-ThriveNiacin+DP1 AnatagonistAIM-High TrialNiacinILLUMINATETorcetrapibDal-OUTCOMESDalcertapibBad years for HDLhttps:/ 3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰剂;PR=普伐他汀LDL-C(mg/dL)507090110 130150 170 190 210冠心病事件(%)y=0.1629x 4.6776R2=0.9029P.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVE IT-PRPROVE IT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UCTNT 80mgAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰剂;PR=普伐他汀510152025300一级预防二级预防他汀获益已被反复证实，他汀获益已被反复证实，故新指南只对他汀治疗做明确推荐故新指南只对他汀治疗做明确推荐 OKeefe JH et al.J Am Coll Cardiol.2004;43:2142-2146;Colhoun HM et al.Lancet.2004;364:685-696.LDL-CLDL-C目标降幅目标降幅目标降幅目标降幅 50%50%或降至或降至或降至或降至1.8mmol/L1.8mmol/L以下，以下，以下，以下，如何达到？如何达到？选选药药物物：非非他他汀汀 vs 他他汀汀 选选剂剂量量：证证据据&安安全全性性 如何帮助我的患如何帮助我的患者达到目标？者达到目标？基于基于基于基于RCTRCT证据证据证据证据新指南对不同新指南对不同新指南对不同新指南对不同LDL-CLDL-C降幅做他汀种类降幅做他汀种类降幅做他汀种类降幅做他汀种类/剂量的明确推荐剂量的明确推荐剂量的明确推荐剂量的明确推荐高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低LDL-C 50%每日剂量平均约降低LDL-C 30%50%每日剂量平均约降低LDL-C 30%阿托伐他汀(40)-80 mg瑞舒伐他汀 20(40)mg阿托伐他汀 10(20)mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀 2040 mg 普伐他汀 40(80)mg洛伐他汀 40 mg氟伐他汀 XL 80 mg氟伐他汀 40 mg bid匹伐他汀 24 mg辛伐他汀 10 mg普伐他汀 1020 mg洛伐他汀 20 mg氟伐他汀 20-40 mg匹伐他汀 1 mg黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。中验证。仅来自一项仅来自一项RCT的证据：的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量剂量则递减剂量 尽管尽管RCTs评估的是辛伐他汀评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症横纹肌溶解症)风险增加风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至或递增至80mg剂量剂量有充分证据的有充分证据的高强度他汀仅有高强度他汀仅有 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg未在中国上市未在中国上市Stone NJ,et al.Circulation.2013 Nov 12.Epub ahead of print 阿托伐他 vs.辛伐他汀复合次要终点HR(95%CI)P值主要心血管事件0.87(0.78-0.98)0.02任一CHD事件#0.84(0.76-0.91)0.001任一心血管事件0.84(0.78-0.91)0.001复合次要终点复合次要终点研究未对阿托伐他汀研究未对阿托伐他汀40mg剂量作单独分析剂量作单独分析，研究结果均为全组患者的结果研究结果均为全组患者的结果指南剂量推荐中明确指出：阿托指南剂量推荐中明确指出：阿托伐他汀伐他汀40mg数据数据仅仅基于基于该试验该试验不不能耐受能耐受80mg而而减为减为40mg的的13%患者得到的该患者得到的该次要终点次要终点。Pedersen TR,et al.JAMA 2005;294:2437-45.多中心前瞻性随机开放性研究多中心前瞻性随机开放性研究（8,888例既往急性例既往急性MI患者）患者）*定义为冠心病死亡，非致死性急性MI住院治疗或心脏骤停复苏任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脉重建术或不稳定性心绞痛住院治疗；前者中任一事件加因初始诊断充血性心衰和外周动脉疾病住院治疗048121612345辛伐他辛伐他汀汀(n=4,449)阿托伐他阿托伐他汀汀(n=4,439)HR 0.89(0.78-1.01),P=0.07主要终点：主要冠脉事件主要终点：主要冠脉事件累累积积风风险险,%自随机入组起时间自随机入组起时间(年年)中位随访在4.8年无法无法耐受阿托伐他汀耐受阿托伐他汀80mg剂量则减量至剂量则减量至40mg/d-24周时周时250例例(6%)-研究结束时研究结束时587例例(13%)IDEAL研究研究主要终主要终点未达到统计学差异点未达到统计学差异不能提供直接阿托伐不能提供直接阿托伐40mg证据，且暴露阿托伐证据，且暴露阿托伐80mg安全问题安全问题TNTTNT研究表明研究表明研究表明研究表明阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀80mg80mg将将将将LDL-CLDL-C降得更低，进一步降低事件降得更低，进一步降低事件降得更低，进一步降低事件降得更低，进一步降低事件*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，致死或非致死性脑卒中主要心血管事件累积发生率时间(年)阿托伐他汀阿托伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀80mgHR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P0.00101345600.020.040.060.080.100.120.142相对相对危险危险降低降低22LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005,352JUPITER研究表明研究表明瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg显著降低心血管风险达显著降低心血管风险达44%可定40mg未在中国上市Ridker PM et al.N Engl J Med 2008;359:2195-207*以Altman和Anderson的方法为基础外推的数据瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症JUPITER研究研究出现主要终点患者#的百分比%HR=0.56(95%CI:0.46-0.69)P0.000012年的年的NNT =955年的年的NNT*=250.080.060.040.020.0043210安慰剂安慰剂(n=8901)瑞瑞舒伐他汀舒伐他汀20 mg/d(n=8901)时间(年)#既往无CAD病史(n=17802)；男性 50 岁;女性 60 岁；LDL-C 130 mg/dL；hsCRP 2.0 mg/L瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀匹伐他汀匹伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 LDL-CLDL-C降幅降幅%-40 mg 1 mg 20 mg 20 mg 10 mg 30%30%-10 mg 80 mg 2 mg 40/80 mg 40 mg 20 mg 38%38%5 mg 20 mg-4 mg 80 mg 80 mg 40 mg 41%41%10 mg 40 mg-80 mg 47%47%20 mg 80 mg-55%55%不同他汀各剂量下的降不同他汀各剂量下的降LDL-CLDL-C疗效疗效http:/www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm256581.htm.因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去FDA通告：仅有瑞舒伐通告：仅有瑞舒伐20mg和阿托伐和阿托伐80mg可强效可强效降低降低LDL-C达达50%以上以上新指南明确指出，并非所有他汀剂量均有充新指南明确指出，并非所有他汀剂量均有充分证据分证据剂量瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5 mgX-10 mgAURORA1CARDS3,ASCOTLLA4X20 mgJUPITER2XIDEAL5,SEARCH1040 mgXXHPS1180 mg-IDEAL5,SPARCL6,PROVEIT7,TNT8,MIRCL9FDA不推荐不推荐1.Holdaas H,et al.J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41.2.Ridker PM,et al.N Engl J Med 2008;359:2195-207.3.Colhoun HM,et al.Lancet 2004;364:685-96.4.Sever PS,et al.Lancet 2003;361:1149-58.5.Pedersen TR,et al.JAMA 2005;294:243745.6.N Engl J Med 2006;355:549-59.7.Cannon CP,et al.N Engl J Med 2004;350:1495504.8.LaRosa JC,et al.N Engl J Med 2005;352:142535.9.Schwartz GG,et al.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCH Study Collaborative Group,Am Heart J.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.Stone NJ,et al.Circulation.2013 Nov 12.Epub ahead of print u 上述他汀中只有瑞舒伐上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg,阿托伐阿托伐10/80mg,辛伐辛伐20/40mg有充分证据；有充分证据；u 由于由于“他汀他汀6原则原则”，为验证终点差别，故临床试验只选用最大剂量阿托伐；，为验证终点差别，故临床试验只选用最大剂量阿托伐；u 无任何数据说明阿托伐无任何数据说明阿托伐10至至80mg之间剂量是否足以获益！之间剂量是否足以获益！证据证据无无证证据据瑞舒伐他汀40mg未在中国上市为患者选择有充分证据及可达到降脂目标的他为患者选择有充分证据及可达到降脂目标的他汀汀VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系.VOYAGER荟萃荟萃分析分析12(n=32,258)*p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比#p0.01 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀10mg相比#p0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比*#510201020408040801020剂量剂量(mg)AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOTLLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVEIT7,TNT8,MIRCL9IDEAL3,SEARCH101.Holdaas H,et al.J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41.2.Ridker PM,et al.N Engl J Med 2008;359:2195-207.3.Colhoun HM,et al.Lancet 2004;364:685-96.4.Sever PS,et al.Lancet 2003;361:1149-58.5.Pedersen TR,et al.JAMA 2005;294:243745.6.N Engl J Med 2006;355:549-59.7.Cannon CP,et al.N Engl J Med 2004;350:1495504.8.LaRosa JC,et al.N Engl J Med 2005;352:142535.9.Schwartz GG,et al.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCH Study Collaborative Group,Am Heart J.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.Nicholls SJ,et al.Am J Cardiol.2010;105(1):69-764050%#HPS1151010102020204040408080AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOTLLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVEIT7,TNT8,MIRCL9IDEAL3,SEARCH10HPS11HPS11瑞舒伐他汀40mg未在中国上市他汀是否有稳定逆转动脉粥他汀是否有稳定逆转动脉粥样硬化证据数据？样硬化证据数据？REVERSALREVERSAL研究：研究：研究：研究：阿托伐阿托伐阿托伐阿托伐80mg80mg对动脉粥样硬化斑块的作用对动脉粥样硬化斑块的作用对动脉粥样硬化斑块的作用对动脉粥样硬化斑块的作用 目的：比较两种不同策略的效果强化降脂治疗与中度降脂治疗对动脉粥样目的：比较两种不同策略的效果强化降脂治疗与中度降脂治疗对动脉粥样目的：比较两种不同策略的效果强化降脂治疗与中度降脂治疗对动脉粥样目的：比较两种不同策略的效果强化降脂治疗与中度降脂治疗对动脉粥样硬化斑块负荷和进展的影响硬化斑块负荷和进展的影响硬化斑块负荷和进展的影响硬化斑块负荷和进展的影响双盲期双盲期筛选筛选阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg/d普伐他汀普伐他汀 40 mg/d18个月随访个月随访IVUS安慰剂安慰剂导入期导入期随机分组随机分组症状性症状性CAD患者患者（n=654例例）Nissen SE,et al.JAMA.2004;291(9):1071-80主要终点：主要终点：采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比次要终点：次要终点：斑块体积变化的绝对值；斑块体积百分比的变化REVERSALREVERSAL研究：研究：研究：研究：阿托伐阿托伐阿托伐阿托伐80mg80mg延缓延缓延缓延缓 动脉粥样硬化进展，但未能逆转斑块动脉粥样硬化进展，但未能逆转斑块动脉粥样硬化进展，但未能逆转斑块动脉粥样硬化进展，但未能逆转斑块Nissen SE,et al.JAMA.2004;291(9):1071-80 研究入选了研究入选了654654例症状性例症状性CADCAD患者，随机接受阿托伐他汀患者，随机接受阿托伐他汀 80 mg/d80 mg/d或普伐他汀或普伐他汀 40mg/d40mg/d治疗，随访治疗，随访1818个月，个月，采用采用IVUSIVUS检测斑块体积自基线的变化百分比检测斑块体积自基线的变化百分比l斑块体积的变化百分比斑块体积的变化百分比l斑块体积百分比的变化斑块体积百分比的变化P=0.02斑块体积变化(TAV)%与基线相比，P=0.001与基线相比，P=0.98-0.42.7-10123阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/dn=253普伐他汀普伐他汀40mg/dn=249与基线相比，P0.001与基线相比，P=0.180P0.001斑块体积百分比的变化(%)0.21.60.511.52评估瑞舒伐他汀强化降脂治疗评估瑞舒伐他汀强化降脂治疗评估瑞舒伐他汀强化降脂治疗评估瑞舒伐他汀强化降脂治疗2424个月是否可逆转颈动脉内膜中层厚度个月是否可逆转颈动脉内膜中层厚度个月是否可逆转颈动脉内膜中层厚度个月是否可逆转颈动脉内膜中层厚度 JARTJART研究结果证明了瑞舒伐他汀治疗研究结果证明了瑞舒伐他汀治疗研究结果证明了瑞舒伐他汀治疗研究结果证明了瑞舒伐他汀治疗1212个月的优越性而被提前终止，其后强化治疗组持续接受瑞舒伐他汀治个月的优越性而被提前终止，其后强化治疗组持续接受瑞舒伐他汀治个月的优越性而被提前终止，其后强化治疗组持续接受瑞舒伐他汀治个月的优越性而被提前终止，其后强化治疗组持续接受瑞舒伐他汀治疗疗疗疗 主要终点：平均主要终点：平均主要终点：平均主要终点：平均IMTIMT自基线至自基线至自基线至自基线至2424个月的变化个月的变化个月的变化个月的变化高血脂症患者：高血脂症患者：LDL-CLDL-C140mg/dL140mg/dL；最大；最大IMTIMT1.1mm1.1mm；2020岁；排岁；排除在研究开始前除在研究开始前1 1个月内曾接受他汀治疗的患者个月内曾接受他汀治疗的患者瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组目标目标LDL-C：一级预防一级预防80mg/dL二级预防二级预防70mg/dL普伐他汀组普伐他汀组目标目标LDL-C：基于基于2007年日本动脉粥样硬年日本动脉粥样硬化学会（化学会（JAS）指南）指南随随机机化化研研究究停停止止瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组*目标目标LDL-C：一级预防一级预防80mg/dL二级预防二级预防10-20mg20-40mg40mg01234561.141.292.42*5.25*0.61.281.511.58阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀*与与对照照组相比：相比：P5-10mg 10-20mg 20mg瑞舒伐他汀40mg未在中国上市Naci Naci H,H,et al.et al.Circ Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2013 Jul 1;6(4):390-9.Cardiovasc Qual Outcomes.2013 Jul 1;6(4):390-9.肌肉肌肉或肝功能或肝功能异常异常辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由40mg增至增至80mg时，时，LDL-C降幅只多降幅只多5%-6%，而肌肉或肝功能异常风险增加，而肌肉或肝功能异常风险增加4-5倍倍Knopp RH.N Engl J Med.1999;341(7):498-511.Stein EA.Am J Cardiol.2002;89(5A):50C-5