β-榄香烯对非小细胞肺癌作用机制的研究进展_常雅舟.pdf

东南大学学报(医学版)J Southeast Univ(Med Sci Edi)2023，Feb;42(1):144-149收稿日期2022-10-08 修回日期2022-11-05基金项目国家自然科学基金资助项目(82273914)作者简介常雅舟(2001 )，女，江苏南通人。E-mail:changyazhouchina163 com通信作者白莹E-mail:yingbai01 seu edu cn引文格式常雅舟，何灿，郑士亚，等-榄香烯对非小细胞肺癌作用机制的研究进展J 东南大学学报(医学版)，2023，42(1):144-149 综述-榄香烯对非小细胞肺癌作用机制的研究进展常雅舟1，何灿2，郑士亚3，王修竹4，白莹1(1 东南大学 医学院，江苏 南京210009;2 东南大学附属中大医院 呼吸科，江苏 南京210009;3 东南大学附属中大医院 肿瘤科，江苏 南京210009;4 南京中医药大学 第一临床医学院，江苏 南京210023)摘要-榄香烯是从天然药用植物温莪术中提取的萜烯类有效活性成分，具有分子质量小、抗肿瘤强、毒性低等特点，临床上用于非小细胞肺癌(on-small-cell lung cancer，NSCLC)常规治疗的辅助用药。-榄香烯能通过抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管形成，阻滞细胞周期，逆转耐药，以及调节免疫能力等发挥抗肿瘤作用。基于榄香烯已有研究基础，对其抑制 NSCLC 作用机制的研究进展进行综述，以期为临床上更好地将榄香烯用于 NSCLC 辅助支持治疗提供理论依据和思路。关键词-榄香烯;非小细胞肺癌;作用机制;综述 中图分类号734 2 文献标志码A 文章编号1671-6264(2023)01-0144-06doi:10 3969/j issn 1671-6264 2023 01 021肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内其发病率、死亡率都呈现上升趋势，严重威胁人类生命健康1。非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)占原发性支气管肺癌比例在 85%左右2。NSCLC 早期症状较轻，表现为以隐痛、闷痛，伴有咯血、咳嗽等;晚期表现为疲乏、体质量减轻，5 年生存率较低。中药与西药联合治疗肺癌可取得很好的疗效，能明显增强化疗疗效、放疗的敏感性及降低不良反应，逆转化疗、分子靶向药物耐药，改善机体免疫力等。-榄香烯(C15H24，相对分子质量为 204 35)是从天然药用植物温莪术中提取的有效活性成分，为我国自主研发的小分子、抗肿瘤植物化学药3。本草纲目 中记载，莪术有破血行气，消肿止痛功效，为抗肿瘤中药制剂中常见辅助用药4。榄香烯对肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌等多种实体肿瘤及癌性胸腹水治疗效果显著，且安全性高5。榄香烯具有广谱抗肿瘤的特点，可通过多种途径和多靶点杀伤肿瘤细胞，并对正常细胞表现出低毒性。基础研究也证实，榄香烯治疗NSCLC 作用机制主要与抑制肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭及迁移等相关。1抑制肿瘤细胞增殖榄香烯对多种肺癌细胞株的生长具有显著抑制作用。Wang 等6 研究发现，榄香烯是通过抑制肺癌细胞DNA、NA 及蛋白质的合成，降低肿瘤细胞有丝分裂能力，实现抗肿瘤作用。李建英等7 研究表明，榄香烯抑制 A549 细胞增殖与上调 P53 蛋白表达，下调 Bcl-2和 Bcl-xl 基因表达相关。Li 等8 研究发现，榄香烯抑制 A549 细胞增殖与抑制 mi-301a-3p 的表达，增强腺苷单 磷 酸 活 化 蛋 白 激 酶(AMPK)的 表 达，抑 制AMPK 在 NSCLC 细胞中的 Warburg 效应相关。N6-甲基腺苷(m6A)表观遗传修饰通过多种生物过程参与肿瘤进展，包括胚胎发育、免疫和代谢等。Feng 等9 研究发现，榄香烯在 m6A 调节剂中显著调控基因 MET-TL3、YTHDF1 和 YTHDC1，降低 METTL3 的 mNA 和蛋白表达水平，通过靶向 METTL3 对体内外肺癌A549 细甲胞生长发挥抑制作用。贾东辉等10 研究发现，当榄香烯质量浓度为2 5 gml1，棉酚质量浓度441为 4 0 gml1时对 Lewis 肺癌细胞抑制效果达到92 0%，棉酚联合榄香烯对 Lewis 肺癌细胞有协同增效作用。2诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡是机体为维持内环境稳定，由基因控制细胞自主的有序的死亡过程，该过程涉及到一系列基因激活、表达及调控。榄香烯可通过诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。程吕欢等11 研究发现，榄香烯诱导 A549 细胞凋亡与减弱 Akt 磷酸化信号通路活化，增强 P53 蛋白表达等相关。缺氧诱导因子-1(HIF-1)是一种氧调节因子，其高表达能加速肿瘤恶性表型。付有政等12 研究显示，榄香烯可以上调乏氧状态下 A549 细胞凋亡，这与抑制 HIF-1 高表达相关。榄香烯能抑制 A549 细胞活力和 Lewis 荷瘤 C57BL/6J 小鼠生长，且呈剂量和时间依赖性13。其作用机制与通过 PEK/IE1a/ATF6 信号通路，激活内质网密切相关。细胞内活性氧(OS)的产生可有效抑制肿瘤细胞增殖，并能诱导肿瘤细胞凋亡。Nrf2/HO-1 信号轴具有重要生理功能，与机体抗氧化、抗炎以及调节细胞死亡都存在一定关系。李琳等14 研究表明，经榄香烯处理的 A549 细胞凋亡率明显升高，且细胞内 OS 水平上升，Nrf2 和 HO-1 mNA 及蛋白表达水平均显著降低。榄香烯诱导 A549 细胞凋亡，与下调 Nrf2 和 HO-1mNA 信号通路有关。Li 等15 研究表明，榄香烯诱导A549 细胞凋亡机制与促进 Akt 和 EK 的激活，上调c-Cbl 和 Cbl-b 蛋白表达相关。榄香烯联合紫杉醇有明显的协同增效作用。王峥嵘等16 研究发现，榄香烯联合紫杉醇可显著抑制肺癌 A549 细胞生长，促进肺癌细胞凋亡，且呈现明显的剂量依赖性。其作用机制与抑制 JAK2/STAT3 信号通路，下调 Bcl-2 蛋白表达，上调 Bax 和 Caspase3 蛋白表达相关。榄香烯可拮抗肺癌细胞对紫杉醇的耐药性。3阻滞细胞周期G1期是 DNA 合成前期，为 DNA 复制提供物质和能量准备。S 期为 DNA 合成期，DNA 复制与合成均在S 期进行。G2期为 DNA 合成后期，大量合成 NA 及蛋白质。已有研究证实，榄香烯可阻滞肿瘤细胞从 S期进入 G2和 M 期，阻滞细胞从 G0和 G1期进入 S 期，抑制肿瘤细胞有丝分裂17。王斌梁等18 研究发现，榄香烯可降低肺腺癌 A549 细胞株 G2/M 期细胞比例，升高 Sub-G1期细胞比例，将肺腺癌 A549 细胞株停留在G0/G1期。苏春晓等19 研究表明，榄香烯主要作用于G2期，可有效抑制肿瘤细胞有丝分裂前期蛋白质和ATP 合成，抑制肿瘤细胞增殖。Yao 等20 研究发现，榄香烯可阻滞人 NSCLC-H460 细胞生长，其作用机制与阻滞细胞周期有丝分裂相关。Wu 等21 研究发现，榄香烯联合热疗可明显抑制 A549 细胞，其作用机制是降低 S 期细胞比例，增加基因 P21 和 Bax 的表达，降低基因 caspase-9 和 Bcl-2 的表达。Li 等22 研究表明，榄香烯联合顺铂能协同抑制 H460 和 A549 细胞生长和增殖，其对肺癌细胞增殖的抑制作用受 chk2 介导的CDC25C/CDC2/cyclinB1 信号通路的调控，导致 G2/M细胞周期进程的阻断。4抑制肿瘤细胞侵袭、迁移肿瘤细胞侵袭和迁移为肿瘤细胞恶性行为，不仅降低患者生活质量，缩短生存期，且严重影响患者预后。李道睿等23 研究表明，榄香烯通过升高人肺癌PG 细胞和低转移人肺腺癌 PAa 细胞 CD9 的表达，降低血小板免疫相关抗原 CD42a 和 TSP 的表达，抑制肺癌细胞侵袭和迁移。FAK/Src 信号通路已被证实与多种恶性肿瘤细胞侵袭、迁移相关，抑制 FAK/Src 信号通路可阻断 NSCLC 细胞迁移。Zhang 等24 研究证实，榄香烯可抑制 A549 细胞和 NCIH1299(H1299)细胞的迁移和侵袭，与抑制 FAK/Src 信号通路表达相关。Cai等25 研究表明，榄香烯降低 A549、PC-9 细胞增殖、侵袭和浸润能力是通过调节基因 C3orf21 的表达来实现的。C3orf21 是肿瘤抑制因子，可以调控肺腺癌的发生、发展。张浩等26 研究显示，榄香烯联合吉非替尼可显著抑制 A549 细胞活性，抑制 A549 细胞侵袭和转移，其作用机制与抑制肺癌细胞上皮-间质转化(EMT)和下调神经-钙粘连蛋白、转录因子、波动蛋白相关。另有研究表明，榄香烯在体外抑制肿瘤细胞的迁移、侵袭和黏附是通过活化 NF-B、p65 基因，抑制 MMP-9的表达实现的。5抗肿瘤血管生成肿瘤的发生、发展、转移都依赖于肿瘤血管形成。血管不仅能为肿瘤的生长提供充足的养分和排泄代谢物质，也为肿瘤细胞进入人体循环系统而发生转移提供了途径。因此，抑制肿瘤血管生长，阻断肿瘤转移所需营养成分供给是抑制肿瘤生长和转移的有效方法。周昆等27 研究发现，榄香烯可下调人肺腺癌 SPC-A-1细胞中 VEGF-C 及 VEGF-3 蛋白水平，抗血管生成是541常雅舟，等-榄香烯对非小细胞肺癌作用机制的研究进展其抑制肺癌细胞血行转移的重要机制。范瑞娟等28 进一步研究证实，榄香烯可抑制肺癌细胞 VEGF 的分泌，从而抑制肿瘤组织中血管内皮细胞的增殖。张志锋等29 研究发现，榄香烯联合紫杉醇对 Lewis 肺癌小鼠有明显抗血管生长和抑制肿瘤生长的作用。进一步研究证实，榄香烯可降低 Lewis 肺癌小鼠瘤体血管密度，且存在剂量依赖性。杨婧等30 研究发现，榄香烯联合顺铂可明显抑制 Lewis 肺癌荷瘤鼠肿瘤生长，增强脾脏和胸腺免疫功能，其作用机制与抑制 IGFBP1和 VEGF 表达相关。郭建忠等31 研究发现，榄香烯在较低质量浓度(60 gml1)可显著抑制血管内皮细胞 ECV-304 生长，当质量浓度 60 gml1时抑制能力明显增强，且能诱导肿瘤细胞凋亡。6联合化疗增效，同步放疗增敏NSCLC 临床治疗主要以化疗为主，化疗所带来的毒副作用严重降低患者生活质量。榄香烯联合化学治疗 NSCLC 有减毒增效作用。党晓敏等32 研究表明，榄香烯联合足叶乙甙和顺铂能明显提高对 Lewis 肺癌细胞抑制率，增强细胞外基质蛋白表达。榄香烯联合化疗可抑制小鼠 Lewis 肺癌的生长转移，其机制可能与降低癌组织中 S100A4、MMP-9 蛋白的表达有关。榄香烯联合放疗有增敏减毒的作用。Yu 等33 研究发现，榄香烯可以抑制 Lewis 肺癌细胞的增殖，增强放疗敏感性。其作用机制与将巨噬细胞从 M2 表型转化为M1 表型，抑制 M2 巨噬细胞分泌相关。Zou 等34 研究发现，榄香烯联合放疗显著增加了 A549 细胞的放射敏感性，降低了诱导上皮-间充质转化和癌症干细胞(EMT/CSC)标志物的表达，同时抑制 Prx-1/NF-kB/iNOS 信号通路。榄香烯可明显下调生存素和 HIF-1，增强肺腺癌异种移植瘤的放射敏感性，为增强肿瘤放射反应的药物。7逆转抗肿瘤药物耐药7 1逆转化疗药物耐药化疗药物耐药是 NSCLC 治疗存在的普遍问题，药物耐药会缩短患者生存期，降低其生活质量。李全志等35 研究表明，榄香烯能提高 A549/顺铂(DDP)细胞对顺铂的敏感性，提高细胞 Bax mNA 表达水平，降低Bcl-2 mNA 表达水平，与抑制 PI3K/AKT 信号通路的活化有关。曾晖等36 研究发现，榄香烯联合多柔比星可明显缩小 Lewis 肺癌小鼠体积，提高抑瘤率。进一步的研究结果37 表明，其逆转多柔比星耐药性与抑制CDK8 基因表达相关。韦巧玲等38 研究也证实，化疗药物会诱导 CDK8-P21 通路的激活，榄香烯可通过抑制 P21 蛋白基因逆转肺癌化疗耐药。蔡霄月等39 研究表明，榄香烯对肺腺癌细胞紫杉醇耐药性具有拮抗作用，其作用机制与下调-catenin、Survivin mNA 及其蛋白的表达，抑制 Wnt/-catenin 信号转导通路有关。濮忠建等40 研究显示，-榄香烯可通过抑制Notch 信号通路促进 A549/DDP 细胞凋亡，并逆转肺腺癌耐药。-榄香烯组 DDP 的 IC50显著降低，逆转倍数为 4 452 倍。另姚成才等41 研究表明，榄香烯逆转化疗药物耐药机制是通过下调 Bcl-2 基因，抑制 P-糖蛋白(P-gp)的功能和表达相关。Yao 等42 研究证实，榄香烯逆转 A549/DDP 细胞耐药与降低线粒体膜电位，提高细胞内活性氧浓度相关。榄香烯以时间和剂量依赖性方式降低了细胞谷胱甘肽水平和 P-gp 表达。7 2逆转分子靶向药物耐药靶向药物可通过抑制肿瘤的信号传导，抑制肿瘤细胞的生长增殖，具有效果好、副作用小等特点，但其耐药性是临床治疗 NSCLC 中比较棘手的问题。表皮生长因子受体-络氨酸激酶抑制剂(EGF-TKIs)显著改善了 EGF 突变的 NSCLC 患者的预后，但大部分患者接受 TKIs 会产生耐药性。Zhao 等43 研究表明，榄香烯通过调节细胞中 P21 蛋白水平，提高耐药细胞对吉非替尼敏感性。刘云春等44 研究表明，榄香烯通过抑制 PI3K/Akt/mTO 信号通路的磷酸化，逆转 NCI-H460 对吉非替尼的耐药。陈琦等45 研究认为，榄香烯可逆转干细胞生长因子(HGF)诱导肺癌 PC-9 细胞对吉非替尼耐药，其机制可能与抑制 HGF 活化的 c-Met 及其下游信号通路有关。Guo 等46 研究表明，榄香烯可逆转 ABCB1 转运体介导的多药耐药。Liu等47 研究发现，榄香烯可通过抑制细胞自噬过程，通过阻 滞 自 噬 溶 酶 体 酸 化 来 抑 制 自 噬 通 量，导 致SQSTM1 和 LC3B-II 的表达增加，逆转 NSCLC 对吉非替尼耐药性。Wang 等48 研究发现，榄香烯通过抑制NCI-H1975 细胞的生长、集落形成能力和伤口愈合能力，提高 NCI-H1975 细胞对厄洛替尼的敏感性。与单独厄洛替尼相比，榄香烯联合厄洛替尼可显著促进NCI-H1975 细胞凋亡，下调 P-mTO、P-EGF、CHOP蛋白表达，上调 P-AMPK 和 Bax 蛋白表达。郜飞宇等49 研究发现，榄香烯通过下调耐药细胞内激酶(p-Erk)及磷酸化 AKT(p-Akt)表达水平，发挥对肺腺癌PC9/ZD 细胞吉非替尼耐药逆转作用。8调节机体免疫功能肿瘤患者因长期接受药物治疗，免疫功能遭受严641东南大学学报(医学版)2023 年 2 月，42(1)重破坏。榄香烯可通过调节免疫细胞水平来改善机体免疫功能。Wang 等50 开展一项榄香烯联合化疗治疗/期 NSCLC 回顾性研究，共纳入 15 项随机对照研究，入组 1 410 例患者，与单用化疗相比，榄香烯能明显提高 CD4+细胞及 CD4+/CD8+细胞水平。雷俊华等51 采用榄香烯联合化疗治疗晚期 NSCLC，与单用化疗相比，联合用药明显提升外周血 CD4+、CD4+/CD8+及 NK 细胞水平，明显提高患者生活质量。范彦博等52 应用榄香烯联合常规化疗及靶向药物治疗NSCLC 患 者，预 期 生 存 时 间 超 过 12 个 月 占 比80.55%，显著高于单用化疗组 58 33%。杜小梅等53 采用榄香烯联合埃克替尼治疗晚期 NSCLC 患者，明显改善患者机体免疫力(CD4+、CD4+/CD8+细胞水平明显升高)，降低 MMP-2 水平。梁媛等54 采用榄香烯联合吉非替尼治疗晚期 NSCLC 患者，显著延长患者生存期，中位生存期也显著优于单用吉非替尼，且能明显改善免疫功能指标。9结语肿瘤的发生、发展是一个由多因素、多阶段、多基因相互作用的结果。西医精准医学治疗可提高肿瘤患者生存率，延长生存期。中医的整体观念和辨证施治可改善患者生活质量，降低毒副作用。中西医结合能协同增效、减毒，逆转肿瘤细胞多重耐药性，提高机体免疫能力。免疫检查点抑制剂是目前肿瘤治疗的重大突破。中药可以调控 PD-1 和 PD-L1，重塑肿瘤微环境，阻滞肿瘤细胞免疫逃逸。中药或中药提取物(榄香烯等)与免疫检查点抑制剂联合应用抗击肿瘤将是未来临床研究的重点。榄香烯作为从传统药用植物中提取的有效成分，辅助治疗 NSCLC 效果显著。榄香烯主要是通过抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞侵袭、迁移，阻滞细胞周期，抗肿瘤血管生成从而达到抑制肿瘤的发生、发展。同时它还具有联合放化疗协同增效、增敏，逆转肿瘤细胞对化疗药物、分子靶向药物耐药性，提高机体免疫能力等作用。参考文献 1 CAO W，CHEN H D，YU Y W，et al Changing profiles ofcancer burden worldwide and in China:a secondary analysis ofthe global cancer statistics 2020J Chin Med J，2021，134(7):783-791 2PETILLO L A，EL-JAWAH I，AEE J，et al Performancestatus and end-of-life care among adults with non-small celllung cancer receiving immune checkpoint inhibitors J Canc-er，2020，126(10):2288-2295 3惠子，李震，高园，等-榄香烯衍生化中的中间体合成的研究进展 J 中草药，2020，51(17):4547-4558 4徐放，李明珠，孙阳 莪术油活性成分-榄香烯新型药物投递系统的研究进展 J 现代医学，2021，49(1):100-103 5胥瑞婷，马音，朱炜炜 中药提取物榄香烯抗肿瘤临床应用现况 J 陕西中医，2021，42(9):1317-1320 6WANG G，LI X，HUANG F，et al Antitumorn effect of beta-el-emene in non-small-cell lung cancer cells is mediated via in-duction of cell cycle arrest and apoptotic cell deathJ CellMol Life Sci，2005，62(7-8):881-893 7李建英，鱼军，苗宇，等-榄香烯对肺腺癌细胞增殖作用的影响 J 陕西医学杂志，2016 45(2):136-138，164 8LI L，ZHAO D，CHENG G，et al-elemene suppresses 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Cancer，2021，12(8):2285-2294 49郜飞宇，张爱琴，孙燕 榄香烯对肺腺癌 PC9/ZD 细胞株吉非替尼耐药的逆转作用J 中华中医药学刊，2014，32(1):131-133 50WANG X，LIU Z，SUI X，et al Elemene injection as adjunc-tive treatment to platinum-based chemotherapy in patientswith stage III/IV non-small cell lung cancer:a meta-analysisfollowing the PISMA guidelines J Phytomedicine，2019，2(59):107-112 51雷俊华，刘韵，曾江正，等 榄香烯注射液联合化疗对晚期非小细胞肺癌患者免疫功能及疗效的影响 J 临床肿瘤学杂志，2018，23(2):160-163 52范彦博，汪睿 榄香烯注射液联合化疗与靶向药物对晚期非小细胞肺癌患者生活质量、免疫功能的影响J 世界中西医结合杂志，2021，16(1):119-122 53杜小梅，张卓红，吴艳梅，等 埃克替尼联合榄香烯治疗晚期非小细胞肺癌的效果及安全性 J 临床医学研究与实践，2020，5(20):15-16，20 54梁媛，李琳琳，辛田，等 榄香烯联合吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效与安全性研究J 辽宁中医药大学学报，2018，20(2):147-150 收稿日期2022-08-27修回日期2022-11-09 基金项目国家自然科学基金资助项目(81972987)作者简介王煜州(2000 )，男，江苏盐城人。E-mail:wangyuzhou2000163 com 通信作者巢杰E-mail:chaojie seu edu cn;王静E-mail:chayu wj163 com 引文格式王煜州，孙票票，孙玉恒，等 中性粒细胞与肺纤维化关系的研究进展 J 东南大学学报(医学版)，2023，42(1):149-153 综述 中性粒细胞与肺纤维化关系的研究进展王煜州1，孙票票1，孙玉恒2，沙晓娟1，巢杰1，王静1(1 东南大学 医学院，江苏 南京210009;2 东南大学 公共卫生学院，江苏 南京210009)摘要肺纤维化是一种慢性间质性肺疾病，其发病机制尚未完全阐明，目前缺少有效治疗手段，晚期肺纤维化患者生活质量显著降低。中性粒细胞是先天免疫系统中的重要细胞，可以抵御外来微生物的入侵且参与炎症诱导的损伤。在肺纤维化进展过程中中性粒细胞水平发生明显改变，且这种变化与肺纤维化的发生发展可能密切相关。本文作者对中性粒细胞与肺纤维化关系的研究进展作一综述，以期为临床肺纤维化诊疗提供借鉴。关键词肺纤维化;中性粒细胞;趋化;脱颗粒;中性粒细胞胞外陷阱;综述 中图分类号563 9 文献标志码A 文章编号1671-6264(2023)01-0149-05doi:10 3969/j issn 1671-6264 2023 01 022肺纤维化是许多间质性肺疾病的终末期病理改变，具有疾病进展不可逆和预后较差等特点。在肺纤维化过程中，早期致病因素引起肺部上皮细胞损伤和肺泡毛细血管-基底膜破坏，激活了成纤维细胞。最后，肺实质发生不稳定重塑，炎症细胞消退失常，正常肺泡结构被破坏1。其中特发性肺纤维化(idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)患者的生存期仅 3 5 年2。目前肺纤维化尚无法根治，仅能延缓疾病的进一步发展，末期唯一有效的治疗手段是肺移植3，所以寻找有效的肺纤维化治疗靶点非常重要。中性粒细胞起源于骨髓，与机体炎症反应密切相关，在先天免疫系统中发挥重要作用，在肺部可以参与组织环境塑造4。中性941