VDR基因FokI位点多态...核易感性关系的Meta分析_王清.pdf

河南预防医学杂志2023 年 2 月第 34 卷第 2 期Henan J Prev Med，Feb.2023，Vol.34,No.2VDR 基因 FokI 位点多态性与肺结核易感性关系的 Meta 分析王清1，文飞2，李斌11.青海大学医学院公共卫生系，青海 西宁 810008；2.西宁市第一人民医院摘要：目的应用 Meta 分析探讨 VDR 基因 FokI 位点多态性与肺结核易感性的关系。方法计算机检索英文数据库PubMed、中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）等，查找从建库至 2021 年 12 月 31 日公开发表的所有国内外关于研究 VDR 基因 FokI 位点多态性与肺结核易感性关系的相关文献，加之采取文献追溯的方法，逐个检索相关的参考文献。由两名评价员根据纳排标准对文献进行筛选，提取数据并评价文献资料，利用 R 软件进行 Meta 分析。结果共纳入 34 篇相关文献，涉及 8 579 名病例组肺结核患者和 9 027 名对照人群。VDR FokI 多态性与肺结核之间的易感性在等位基因模型f vs F：OR(95%CI)：1.28（1.111.46），P0.01、显性基因模型ff+Ff vs FF：OR(95%CI)：1.23（1.111.36），P0.01、隐性基因模型ff vs FF+Ff：OR(95%CI)：1.36（1.151.60），P0.01、共显性基因模型ff vs FF：OR(95%CI)：1.52（1.221.90），P0.01；Ff vs FF：OR(95%CI)：1.20（1.051.36），P0.01中均具有统计学意义；在超显性基因模型ff+FF vsFf：OR(95%CI)：0.94（0.851.04），P=0.22中无统计学意义。结论全体人群、东亚人群 VDR 基因 FokI 位点多态性与结核易感性有关，f 等位基因可能是结核感染的危险因素。关键词：Meta 分析；肺结核；VDR；FokI；基因多态性中图分类号：R521文献标识码：B文章编号：1006-8414(2023)02-0133-10Meta analysis of the relationship between FokI polymorphism of VDRgene and susceptibility to tuberculosisWANG Qing1,WEN Fei2,LI Bin11.Public Health Faculty,Medical College,Qinghai University,Xining 810008,China;2.Xining First Peoples HospitalCorresponding author:LI Bin,E-mail:Abstract:Objective To explore the relationship between FokI polymorphism of VDR gene and susceptibility to pulmonarytuberculosis by meta-analysis.Methods By computer,English databases PubMed,CNKI,Wanfang Data,etc,were searched forall published papers on the relationship between VDR gene FokI polymorphism and susceptibility to tuberculosis published fromthe establishment of the databases to December 31,2021,and the method of literature tracing was adopted to retrieve therelevant references one by one.Two evaluators screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria,extractedthe data and evaluated the literature,and conducted meta-analysis with R software.Results A total of 34 papers were included,involving 8 579 case group of TB patients and 9 027 control subjects.The correlation between VDR FokI polymorphism andtuberculosis was in the allele model f vs F:OR(95%CI):1.28(1.11-1.46),P0.01,dominant gene model ff+Ff vs FF:OR(95%CI):1.23(1.11-1.36),P0.01,recessive gene model ff vs FF+Ff:OR(95%CI):1.36(1.15-1.60),P0.01,co dominant genemodel ff vs FF:OR(95%CI):1.52(1.22-1.90),P0.01;Ff vs FF:OR(95%CI):1.20(1.05-1.36),P0.05），合并分析采用固定效应模型进行分析；若纳入的研究相互之间的同质性较差（即 I250或 P0.05），则合并分析采用随机效应模型进行分析。依据文献报道 VDR 基因 FokI 位点等位基因和基因型表达和分布情况计算合并 OR 值(95%CI)4。检验水准=0.05。2结果2.1文献检索结果根据中英文检索词在 PubMed、中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）等数据库共检索到中英文 409 篇。初步排除文献 51 篇，阅读标题和摘要排除文献 286 篇，剩余的 72 篇文献经仔细阅读全文，最终纳入文献 34 篇（包括中文文献20 篇，英文文献 14 篇，共包含肺结核病人 8 579 例，健康对照人群 9 027 例）。在本文纳入的 34 个病例对照研究中，关于东亚人群报道 23 篇，南亚人群报道 5篇，西亚人群报道 3 篇，东南亚人群报道 1 篇，非洲人群报道 1 篇，北美洲人群报道 1 篇。纳入文献流程图见图 1。纳入研究的基本信息见表 1。2.2Meta 分析结果研究人群中 VDR FokI 多态性与结核关系的 Meta 分析本研究纳入的 34 项研究中，经异质性检测，各个研究间的等位基因模型、显性模134 河南预防医学杂志2023 年 2 月第 34 卷第 2 期Henan J Prev Med，Feb.2023，Vol.34,No.2表 2FokI 基因多态性与肺结核易感性的亚组分析结果基因模型分组OR 值(95%CI)P 值等位基因模型(f vs F)东亚1.25(1.061.48)0.01南亚1.26(0.821.94)0.30西亚1.31(0.792.17)0.30合计1.28(1.111.46)0.01显性基因模型(ff+Ff vs FF)东亚1.22(1.091.37)0.01南亚1.36(1.151.62)0.01西亚1.30(1.001.68)0.05合计1.23(1.121.36)0.01隐性基因模型(ff vs FF+Ff)东亚1.33(1.121.57)0.01南亚1.67(0.466.05)0.43西亚1.52(0.812.83)0.19合计1.35(1.151.59)0.01共显性基因模型(ff vs FF)东亚1.50(1.171.94)0.01南亚1.81(0.635.15)0.29西亚1.63(0.863.09)0.14合计1.52(1.221.90)0.01共显性基因模型(Ff vs FF)东亚1.16(1.011.33)0.04南亚1.17(0.721.92)0.52西亚1.24(0.712.15)0.45合计1.20(1.061.36)0.01超显性基因模型(ff+FF vs Ff)东亚1.01(0.951.08)0.69南亚0.92(0.531.61)0.77西亚0.86(0.501.46)0.57合计0.94(0.851.04)0.22型、隐形模型、共显性模型以及超显性模型统计学异质性均较大，故采用随机效应模型分析。2.2.1等位基因模型 Meta 分析结果VDR FokI 多态性与肺结核之间的相关性在等位基因模型 f vs F：OR（95%CI）：1.28（1.111.46），P0.01中具有统计学意义。见图 2。2.2.2各种基因型 Meta 分析结果VDR FokI 多态性与肺结核之间的相关性在显性基因模型 ff+Ff vsFF：OR（95%CI）：1.23（1.111.36），P0.01中具有统计学意义。见图 3。在隐性基因模型 ff vs FF+Ff：OR（95%CI）：1.36（1.151.60），P0.01中具有统计学意义。见图 4。在共显性基因模型ff vs FF：OR（95%CI）：1.52（1.221.90），P0.01；Ff vs FF：OR（95%CI）：1.20（1.051.36），P0.01中均具有统计学意义。见图 5-6。在超显性基因模型 ff+FF vs Ff：OR（95%CI）：0.94（0.851.04），P=0.22无统计学意义。见图 7。2.2.3亚组分析结果研究人群中 VDR FokI 多态性与结核关系的亚组分析中，经异质性检验，东亚人群在等位基因模型、显性模型、隐形模型、共显性模型中异质性较大，采用随机效应模型，超显性模型异质性较小，采用固定效应模型；南亚人群在等位基因模型、隐形模型、共显性模型、超显性模型中异质性较大，采用随机效应模型，显性模型异质性较小，采用固定效应模型；西亚人群在等位基因模型、共显性模型（Ff vsFF）、超显性模型中异质性较大，采用随机效应模型，显性模型、隐性模型、共显性模型（ff vs FF）异质性较小，采用固定效应模型。根据不同种族进行亚组分析，在东亚人群中除了超显性基因模型其他模型中均有统计学意义 f vs F：OR（95%CI）：1.25（1.061.48），P0.01；ff+Ff vs FF：OR（95%CI）：1.22（1.091.37），P0.01；ff vs FF+Ff：OR（95%CI）：1.33（1.121.57），P0.01；ff vs FF：OR（95%CI）：1.50（1.171.94），P0.01；Ff vs FF：OR（95%CI）：1.16（1.011.33），P=0.04；在南亚、西亚人群中只有显性基因模型有统计学意义 ff+Ff vs FF：OR（95%CI）：1.36（1.151.62），P0.01；ff+Ff vs FF：OR（95%CI）：1.30（1.001.68），P=0.05。见表 2。图 1纳入文献流程图135 河南预防医学杂志2023 年 2 月第 34 卷第 2 期Henan J Prev Med，Feb.2023，Vol.34,No.2表 3各研究的发表偏倚评估分类Begger sZ 值P 值等位基因模型0.190.847 2显性基因模型0.520.603 9隐形基因模型0.790.432 0共显性基因模型(ff vs FF)0.340.733 1共显性基因模型(Ff vs FF)0.400.689 0超显性基因模型-0.130.893 9表 1纳入研究基本信息表第一作者年份国家洲别HWE基因检测方法对照来源NOS评分Liu Wei52003 ChinaEast AsiaYPCR-RFLP无血缘关系的健康参与者（军人）8Liu Wei62003 ChinaEast AsiaNPCR-RFLP无血缘关系的健康参与者（军人）8P Selvaraj72004 IndiaSouth AsiaY聚合酶链反应健康的工作者6Liu Wei82005 ChinaEast AsiaY聚合酶链反应的限制性内切酶无血缘关系的健康参与者（军人）8Liu Yidian92008 ChinaEast AsiaYPCR-RFLP无血缘关系的健康参与者7P Selvaraj102009 IndiaSouth AsiaNTaqMan无血缘关系的健康参与者、工作者6M Vidyarani112009 IndiaSouth AsiaN聚合酶链反应的限制性内切酶无血缘关系的健康参与者6Feng Fumin122009 ChinaEast AsiaNPCR-RFLP无血缘关系的健康参与者8Mohammad Mehdi Banoei132010 IranWest AsiaN聚合酶链反应无血缘关系的健康参与者7Wang Xi142011 ChinaEast AsiaYPCR-RFLP无血缘关系的健康参与者7Wang Xi152011 ChinaEast AsiaYPCR-RFLP无血缘关系的健康参与者6J Rathored162012 IndiaSouth AsiaNPCR-RFLP无血缘关系的健康参与者6Ma Maijuan172012 ChinaEast AsiaYPCR-RFLP无血缘关系的健康参与者9Xiang Ying182013 ChinaEast AsiaYHRM无血缘关系的健康参与者8Dai Yaoyao192013 ChinaEast AsiaYTaqMan无血缘关系的健康参与者7Chen Dandan202013 ChinaEast AsiaYPCR-RFLP无血缘关系的健康参与者8Bintang Y M Sinaga212014 IndonesiaSoutheast AsiaYPCR-RFLP健康的工作者8Aida Abdeen Mahmoud222014 EgyptAfricaY聚合酶链反应无血缘关系的健康参与者7Wu Linlin232015 ChinaEast AsiaYPCR-RFLP无血缘关系的健康参与者8Saeedeh Salimi242015 IranWest AsiaYPCR-RFLP无血缘关系的健康参与者7Zhang Juan252015 ChinaEast AsiaY聚合酶链反应无血缘关系的健康参与者7Mohammad Jafari262016 IranWest AsiaYARMS-PCR无血缘关系的健康参与者6Shih-Wei Lee272016 China TaiwanEast AsiaYTaqMan无血缘关系的健康参与者6Xiao Ke282016 ChinaEast AsiaYPCR-RFLP无血缘关系的健康参与者7Jin Wu292017 ChinaEast AsiaN聚合酶链反应的限制性内切酶无血缘关系的健康参与者7Shi Jie302017 ChinaEast AsiaY聚合酶链反应无血缘关系的健康参与者8Shi Jie312017 ChinaEast AsiaY聚合酶链反应无血缘关系的健康参与者8Kangjam Rekha Devi322018 IndiaSouth AsiaYPCR-RFLP和DNA 测序无血缘关系的健康参与者7Zhang Ye332018 ChinaEast AsiaNPCR-RFLP无血缘关系的健康参与者6Beatriz Silva-Ramrez342019 MexicoNorth AmericaYTaqMan无血缘关系的健康参与者7Yang Kaixuan352019 ChinaEast AsiaYTaqMan无血缘关系的健康参与者7Liu Xing362020 ChinaEast AsiaY聚合酶链反应无血缘关系的健康参与者7Liu Mengwen372021 ChinaEast AsiaYSanger健康的工作者（维吾尔族）7Li Yongxue382021 ChinaEast AsiaYPCR-RFLP无血缘关系的健康参与者82.3发表偏倚分析利用 R 软件通过 Begger s 检验对研究中对肺结核发病有意义的 FokI 基因进行发表偏倚的检验。结果显示 P 值均大于 0.05，各研究间均无统计学意义上的发表偏倚。见表 3。2.4敏感性分析将各项研究逐一去除进行敏感性分析，结果表明纳入的各个研究权重均对总体结果无明显影响，表明本次 Meta 分析得出的结果较为稳定。136 河南预防医学杂志2023 年 2 月第 34 卷第 2 期Henan J Prev Med，Feb.2023，Vol.34,No.2图 2Fok 基因多态性与肺结核易感性的等位基因模型森林图（fvsF）图 3Fok 基因多态性与肺结核易感性的显性模型森林图（ff+Ff vs FF）137 河南预防医学杂志2023 年 2 月第 34 卷第 2 期Henan J Prev Med，Feb.2023，Vol.34,No.2图 4Fok 基因多态性与肺结核易感性的隐性模型森林图（ff vs FF+Ff）图 5Fok 基因多态性与肺结核易感性的共显性模型森林图（ff vs FF）138 河南预防医学杂志2023 年 2 月第 34 卷第 2 期Henan J Prev Med，Feb.2023，Vol.34,No.2图 6Fok 基因多态性与肺结核易感性的共显性模型森林图（Ff vs FF）图 7Fok 基因多态性与肺结核易感性的超显性模型森林图（ff+FF vs Ff）139 河南预防医学杂志2023 年 2 月第 34 卷第 2 期Henan J Prev Med，Feb.2023，Vol.34,No.23讨论VDR 与 1，25 二羟维生素 D3 结合的活性受到其FokI 位点多态性控制的转录效率的影响，二者结合可以起到激发免疫调节因子的作用（例如促进炎症因子的合成和细胞介导的免疫反应等），从而对巨噬细胞杀伤结核分枝杆菌的强弱产生影响。因此推测VDR 基因 FokI 位点多态性与结核易感性可能相关39。近几年国内外关于 VDR 基因 FokI 位点多态性与结核病易感性的相关流行病学研究报道相继涌现，但对此的研究结果不尽相同，难以统一。赵真真等40一项 Meta 分析中，其中包括 14 篇文献，来源于世界不同地区及国家，对 VDR 基因 FokI 位点与结核病发病之间关系进行分析评估，最终认为 ff 等位基因是结核病发病的危险因素。为了进一步探求 VDR 基因FokI 位点是否对肺结核的易感性有所影响，本研究扩大样本量对 VDR 基因 FokI 位点和肺结核之间的关系进行研究，纳入了中英文文献 34 篇，总共包括肺结核病人 8 579 例，健康对照 9 027 例1。Meta 分析结果表明对于总人群、东亚人群来讲，VDR 基因 FokI位点多态性与结核易感性相关，FokI-ff 基因型可能是肺结核的危险基因型。VDR 基因 FokI 位点多态性与肺结核之间的相关性在等位基因模型、显性基因模型、隐形基因模型、共显性基因模型（ff vs FF 及 Ff vsFF）有统计学意义。f 等位基因可能是肺结核感染的危险因素。由于纳入研究的对象遗传、环境、文化、风俗习惯等背景的差异，以种族为分组依据进行亚组分析，发现 FokI 位点多态性与肺结核易感性有关系的为东亚人群。探究其原因可能为肺结核是一个多病因、多因素共同作用的结果。不同的自然气候、地理环境、风俗习惯、行为生活方式、饮食习惯等均会影响 VDR 基因的表达。探究异质性来源：Meta 分析中异质性产生的原因主要有临床异质性、方法学异质性和统计学异质性。本次 Meta 分析纳入研究数量多，导致不可避免地文献间的性别和年龄分布不同，各地区定义肺结核的标准不一致，各研究的条件与生活环境不同等这些因素均能解释异质性较大的问题。今后可对性别和年龄进行校正匹配后进一步分析30。本研究严格遵循所制定的文献检索和纳入标准，但仍然存在着一些不足：纳入的文献存在一定的语言限制（纳入中英文文献），许多非英语国家学者更愿意将其研究中的阳性结果发表在国际性英文期刊上，而将其阴性结论文章发表在本国期刊上，因此只检索纳入中英文文献进行系统评价，导致文献纳入不全面以及结果很有可能发生偏倚；存在着一些无法规避的发表偏移，例如纳入研究的人群的个体差异，各个研究的研究条件与人群所处的环境不同均可能对研究结果产生影响1；纳人文献的病例组与对照组人群标准有所不同，有些研究未对两组人群进行个体特征的一一匹配，排除混杂因素的影响；把不同国家和地区的人群合并在一起观察 VDR 基因 FokI 位点多态性与肺结核易感性的关系，因不同地区人群的基因表型分布频率是不同的，从而影响了最终数据的可靠性程度4。同时在收集文献时，往往较易收集到由阳性结果的资料，或者说阳性结果的文章容易被发表，而阴性结果的文章不易被发表，从而造成的误差。综上所述，VDR 基因 FokI 位点多态性中等位基因模型、显性模型、隐性模型以及共显性模型（ff vs FF及 Ff vs FF）与肺结核易感性有关以及 f 等位基因可能是结核感染的危险因素，但上述结论仍需更多高质量、大规模的研究进一步证实。参考文献1王亮,费丽萍,杨凯旋,等.HLA-DQB1 基因多态性与结核病易感性关系的 meta 分析J.实用预防医学,2020,27(6):641-645.2赵真真.VDR、NRAMP1 和 IL-10 基因多态性与结核病易感性关系的 Meta 分析D.唐山:华北煤炭医学院,2009.3何杰,李万成,李小燕,等.MBL2 基因 P54 位点多态性与结核易感性相关性的 Meta 分析J.中国预防医学杂志,2018,19(5):326-332.4秦花,李万成,杨丽,等.甘露糖结合凝集素 2 基因 P52 位点多态性与结核病易感性关系的 Meta 分析 J.华西医学,2016,31(10):1657-1662.5刘玮,张翠英,吴晓明,等.维生素 D 受体基因多态性与肺结核易感性的病例对照研究J.中华流行病学杂志,2003(5):59-62.6刘玮,张翠英,田磊,等.中国汉族人群肺结核易感基因的病例对照研究J.军事医学科学院院刊,2003(6):409-412+451.7SELVARAJ P,CHANDRA G,JAWAHAR M S,et al.Regulatory role of vitamin D receptor gene variants of Bsm I,Apa I,Taq I,and Fok I polymorphisms on macrophagephagocytosisandlymphoproliferativeresponsetomycobacter-ium tuberculosis antigen in pulmonary tuberculosisJ.Clin.Immunol,2004,24(5):523-532.8刘玮.肺结核易感基因、环境危险因素及其交互作用研究D.北京:中国人民解放军军事医学科学院,2005.9刘一典.新发和复发肺结核维生素 D 受体基因多态性分布及其意义D.苏州:苏州大学,2008.10SELVARAJ P,PRABHU A S,HARISHANKAR M,et al.140 河南预防医学杂志2023 年 2 月第 34 卷第 2 期Henan J Prev Med，Feb.2023，Vol.34,No.2Plasma 1,25 dihydroxy vitamin D3 level and expression ofvitamin d receptor and cathelicidin in pulmonary tuberculosisJ.ClinImmunol,2009,29(4):470-478.11VIDYARANIM,SELVARAJP,RAGHAVANS,etal.Regulatoryroleof 1,25-dihydroxyvitaminD3andvitamin D receptor genevariants on intracellular granzyme A expression in pulmonarytuberculosisJ.Exp Mol Pathol,2009,86(1):69-73.12冯福民,郭梅,郝金奇,等.维生素 D 受体基因多态性与汉族人肺结核发病的关系J.山东医药,2009,49(45):4-6.13BANOEI M M,MIRSAEIDI M S,HOUSHMAND M,et al.Vitamin D receptor homozygote mutant tt and bb areassociated with susceptibility to pulmonary tuberculosis inthe Iranian populationJ.Int.J.Infect.Dis,2010,14(1):e84-e85.14王喜,杨跃进,吴芳,等.新疆哈萨克族人群结核病易感基因的病例对照研究J.中国人兽共患病学报,2011,27(03):206-211.15王喜,任丽君,吴芳,等.新疆维吾尔族人群结核病易感基因的多态性分析J.中国现代医学杂志,2011,21(15):1839-1845.16RATHORED J,SHARMA S K,SINGH B,et al.Risk andoutcome of multidrug-resistant tuberculosis:vitamin Dreceptor polymorphisms and serum 25(OH)DJ.Int J TubercLung Dis,2012,16(11):1522-1528.17马麦卷.结核免疫应答相关基因多态性与肺结核易感性的关联研究D.北京:中国人民解放军军事医学科学院,2012.18向颖,林辉,胡代玉,等.SP110 和 VDR 基因多态性与结核病的关联及其与环境因素的交互作用J.局解手术学杂志,2013,22(04):377-379.19戴垚垚.维生素 D 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年禹州市食源性疾病以诺如病毒 型病例为主，散居儿童是高发人群，夏秋季高发。建议多部门联防联控，加强食品安全监管力度，开展食源性疾病健康教育宣传，重视以家庭为主的散居儿童饮食卫生，预防食源性疾病的发生，保障人民群众生命健康安全。参考文献1孙长颢.营养与食品卫生学M.7 版.北京:人民卫生出版社,2012:436-436.2陈艳,严卫星.国内外急性胃肠炎和食源性疾病负担研究进展J.中国食品卫生杂志,2013,25(2):190-193.3陈君石.谁才是食品安全的头号大敌N.中国食品报,2016-01-08(003).4付萍,王连森,陈江,等.2015 年中国大陆食源性疾病暴发事件监测资料分析J.中国食品卫生杂志,2019,31(1):64-705李静,邢燕,邹文菁,等.20172019 年湖北省病毒性腹泻监测病原学与流行病学分析J.公共卫生与预防医学,2021,32(2):30-33.6段丽芳,陈丽琼,张景平,等.龙岩市 20152017 年食源性疾病监测结果分析J.海峡预防医学杂志,2019,25(4):37-38.7么立满,刘爽.2015-2019 年天津市宁河区食源性疾病监测结果分析J.职业与健康,2021,37(13):1757-1760.8赵雯婧,王孝文,宋秋坤,等.2019 年河南省平顶山市食源性疾病监测分析J.河南预防医学杂志,2021,32(5):400-403.9陈军,岁源,曾萍,等.2016-2018 年句容市食源性疾病监测结果分析J.现代预防医学,2020,47(1):132-135.10张开菊,晏云富,江美琴,等.2015-2019 年贵阳市食源性疾病病例流行病学分析J.中国食品卫生杂志,2021,33(3):378-382.11袁蒲,韩涵,叶冰,等.河南省 2019 年河南省食源性疾病事件监测分析J.预防医学情报杂志,2022,38(2):152-155,160.12赵健,于京平,闫兆凤,等.2016 年威海市食源性疾病监测结果分析J.河南预防医学杂志,2018,29(10):779-780.13徐奋奋,金晓霞,陈美芬,等.江北区食源性疾病病原体监测结果分析J.预防医学,2018,30(11):1163-1166.14陈磊,张春艳,黄淑华,等.2017-2018 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