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崇义人民药剂科概述从研发角度认识药物的本质从药物PK/PD角度认识药物的本质从临床疗效角度认识药物的本质目录 概述从研发角度认识药物的本质从研发角度认识药物的本质从药物从药物PK/PDPK/PD角度角度认识药物的认识药物的本质本质从临床疗效角度从临床疗效角度认识药物的本质认识药物的本质目录 药物专属特性时效性时效性特殊商品特殊商品合格合格不合格不合格福利性福利性专业性专业性双刃剑双刃剑多样性多样性生命攸关生命攸关CFDA：左氧氟沙星：左氧氟沙星757个批文个批文在我国CFDA网站数据查询系统检索国产氨氯地平批号数量多达131种现代化学药物的发展历程注射用炎琥宁【批准文号】国药准字H20041253注射用穿琥宁【批准文号】国药准字H20044838 International Conference on Harmonization(ICH)Quality Guidelines（Q8:Pharmaceutical Development）质量源于设计(分子结构)药物质量源于设计-CFDA监管新理念医院制剂室医院制剂室生产企业生产企业GMP药品一致性评价药品一致性评价仿制药质量及疗效一致性评价的意义2015 2015 年年8 8月月1818日上午食品药品监日上午食品药品监 管总局副局长吴浈出席管总局副局长吴浈出席 国务院国务院新新 闻办新闻办新 闻闻 发布会发布会 我国以仿制药为主,在审的95%是化学仿制药“低价格，药品质量就不可能那么好”关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发201544号）提升我国制药行业整体水平保障药品安全性和有效性促进医药产业升级和结构调整增强国际竞争能力 鼓励各国生产仿制药，使用仿制药，目的鼓励各国生产仿制药，使用仿制药，目的是解决广大患者的药物可及性，是解决广大患者的药物可及性，但前提是但前提是要保证质量、疗效和安全性与原研药基本要保证质量、疗效和安全性与原研药基本一致一致WHO一、明确评价对象和时限二、确定参比制剂遴选原则三、合理选用评价方法四、落实企业主体责任五、加强对一致性评价工作的管理国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品药品一致性评价的主要内容p化学结构一致 (四大谱、晶型、溶点、沸点、手性)p制剂工艺一致p质量标准一致 p生物效应一致 (生物利用度和生物等效性)2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录独家或成“烫手山芋”WHO 关于一致性评价的定义药学等效性(PE)活性成分相同剂型相同质量标准相同或可比较生物等效性(BE)药剂学等效性或药物替代性生物利用度相似：CmaxTmaxAUC治疗等效性(TE)活性成分相同临床上安全性和有效性相同PE:Pharmaceutical equivalence;BE:Bioequivalence;TE:Therapeutic equivalencePE:Pharmaceutical equivalence;BE:Bioequivalence;TE:Therapeutic equivalence各国对于生物等效性的评价标准不同ProductSupplyBasisprsentationApril2013复旦大学附属华山医院抗生素研究所、国家卫计委抗生素临床药理重点实验室主任张菁ProductSupplyBasisprsentationApril2013-20%到到+25%AUC or C max原研药原研药仿制药仿制药12510080AUC or Cmax（%）国内仿制药与原研药的质量差距很大程度上系价格不合理所造成的美美国国神神经经病病学学学学会会反反对对在在主主治治医医生生和和患患者者未未同同意意的的情情况况下下使使用仿制抗癫痫药替代原研药用仿制抗癫痫药替代原研药美美国国家家庭庭医医师师学学会会发发布布了了“针针对对仿仿制制药药的的白白皮皮书书”,阐阐述述了了有有关关药药物物替替代代性性的的问问题题,强强调调随随意意改换药物的危险性改换药物的危险性Kesselheim AS,et al.JAMA.2008 Dec 3;300(21):2514-26.Kesselheim AS,et al.JAMA.2008 Dec 3;300(21):2514-26.概述概述从研发角度认识药物的本质从药物从药物PK/PDPK/PD角度角度认识药物的认识药物的本质本质从临床疗效角度从临床疗效角度认识药物的本质认识药物的本质目录 原研药是指原创性的新药，亦可指全球首家上市的新药（ND,New Drug）。首家上市的新药几乎必定申请专利保护，亦即成为了众所周知的专利药（Patented drug）。仿制药是指原研药（又叫专利药）专利到期后，原研制药企业之外的企业仿制该原研药而生产出的仿制品，又称非专利药。我国作为仿制药生产大国，所生产的药品中约有95为仿制药。China is a big country for China is a big country for generic medicinesgeneric medicinesGenericOriginalChinaEnglandGermany 新药开发过程药物的研发流程-系统工程产 品 监 督临床试验(人体)临床前研究(动物)合成与筛选研究阶段产品注册时间(年)12-5个5-10个 约250个化合物约10,000个活性化合物 1514131211109876543210 期 期 期 期药物从合成与筛选到临床，一般历时 1015年，耗资1012亿美元JAMA.2002;287:2215.仿制药的药品质量参差不齐1.傅强，徐小薇，梅丹，等。不同厂家雷尼替丁口服制剂的生物等效性比较研究。中国药学杂志。1996，31（05）288。2.梅丹,李大魁，赵彬，等。市售三厂家18种复方氨基酸注射液的质量评价。中国临床营养杂志。2004;12(4):244-8。3.梅丹，李大魁，张继春，等。医院用药品质量再评价。中国药学杂志，2003,38（2），145-7。7个厂家14批雷尼替丁口服制剂比较3个厂家9批次18种复方氨基酸注射液质量比较北京地区14家不同厂牌30批二甲双胍的含量不同头孢噻肟钠粉针剂的不溶性微粒对比稳定性不合格附加剂不合格含量与组分不合格不溶性微粒不合格一项对于已发表关于拉莫三嗪仿制药使用前后数据回顾性研究：在使用拉莫三嗪仿制药后，抗癫痫药相关的不良事件发生率显著增加，50%以上是由拉莫三嗪仿制药引起在使用仿制产品的患者中，50患者的癫痫状态无法得到较好的控制，大多数患者最终换回了原研药才重新控制癫痫发作2006年，美国神经病学会明确反对在抗癫痫治疗中未经主治医生的许可而擅自将原研药替换为仿制药2008年，美国癫痫病基金会强烈要求FDA发布声明禁止在临床中将抗癫痫的原研药替换为仿制药http:/www.ncsl.org/issues-research/health/rx-substitution-by-pharmacists-state-legislation.aspx原研药与仿制药在不良反应发生率上存在差异由于原研药可靠的有效性，对于危急患者不应以仿制药替换原研药美国家庭医师学会1998年公布了“针对仿制药的白皮书”，强调了随意改换药物的危险性1“在仿制药许可中，其生物利用度是指仿制药经测试反应具有原研发产品的利用度的20%”。因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。“很多仿制药成份中含不同添加剂及内在成份物质，因此有别于原研药厂的药物，故认为不具有生物等效性”。仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药中添加的其他成份与仿制药不同，由此两者有疗效差异。1.源自美国家庭医师学会，转载自http：/ CifloxBayer(Germany)250248.299.3 2 Ciprofloxacin Biogaran(Island)250240.896.33 Cipflox Pacific(New Zealand)250249.399.74 Ciprocin Racha(Syria)250249.499.85 Sipro Asia(Syria)250231.992.86 Ceproz Elsaad(Syria)250225.690.27 Ciprofloxacin Micro Nova(India)250248.199.38 Ciprofloxacin FDC(India)250227.4919 Medociprin 250 Medochemie(Cyprus)250239.295.7b 10 Neocip Okasa(India)250239.695.811 Ciprofloxacin Brown&Burk(India)500507.2101.412 Ciplox Cipla(India)500487.297.413 Medociprin 500 Medochemie(Cyprus)500479.595.914 Cuminol Gedeon Richter(Romania)500536.4107.315 Cifran Ranbaxy(India)500505.4101.116 Ciprinol KRKA(Slovenia)500481.796.3 Trefi S,et al.J Pharm Biomed Anal.2007 Jul 27;44(3):743-54.仿制药的含量稳定性差概述概述从研发角度认识药物的本质从研发角度认识药物的本质从药物PK/PD角度认识药物的本质从临床疗效角度从临床疗效角度认识药物的本质认识药物的本质目录 影响药物疗效及安全因素制剂工艺化合物原料药物PK/PD辅料药物制剂药物物质状态化合物原料1 1 1化合物的手性2 2 2化学纯度3 3 3杂质种类与含量手性药物30无定型托伐他汀钙比立普妥杂质含量高4-6 倍Division of Dockets Management Noembe 7,2005 Page 2 辅料对临床疗效的影响辅料的稳定性1辅料间或辅料与药物间的相容性2辅料对药物活性的影响3辅料的质量4亮菌甲素（丙二醇、二甘醇）1937 年“磺胺酏剂事件”107 死亡,2005年齐二药公司在68 年后重蹈美国人所犯的错误，亮菌甲素事件14 人死亡片剂崩解市场供应（蔗糖、乙醇）生产流程u合成路线设定合成路线设定u原料来源和理化性质原料来源和理化性质u原料提纯分离原料提纯分离u原料精制原料精制原料药工艺原料药工艺辅料工艺辅料工艺u辅料理化性质辅料理化性质u辅料来源控制辅料来源控制u与原料的相互作用与原料的相互作用u称量称量u混合混合u压片压片 。制剂工艺制剂工艺活性成分活性成分杂质含量杂质含量稳定性稳定性溶出度溶出度生物利用度生物利用度毒性毒性成品质量及安全性成品质量及安全性晶型对药物质量的影响晶型药物晶型状态晶型物质优势药物晶型为什么会有不同的晶型？药物的晶型可影响质量、疗效和安全性FDA新药申请：固态多晶型制药指南明确指出药物的多晶型往往有不同的理化特性，包括熔点，化学反应性，表观溶解度，溶解速率，光学和力学性能，蒸汽压和密度等。这些都直接影响到原料药和药品的生产制造过程，以及药品的稳定性，溶解度和生物利用度。因此，多晶型可影响药品的质量，安全性和疗效FDA,ANDAS:Pharmaceutical Solid PolymorphismANDAs:Pharmaceutical Solid Polymorphism：Polymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties,including melting point,chemical reactivity,apparent solubility,dissolution rate,optical and mechanical properties,vapor pressure,and density.These properties can have a direct effect on the ability to process and/or manufacture the drug substance and the drug product,as well as on drug product stability,dissolution,and bioavailability.Thus,polymorphism can affect the quality,safety,and efficacy of the drug product 39晶型对药物质量的影响温度和湿度变化温度和湿度变化冰屋冰屋饮用水饮用水成分：成分：水（水（hydronehydrone，H H2 2O)O)相同成分不同晶型可为截然不同的物质相同成分不同晶型可为截然不同的物质 相同成分不同晶型为截然不同的物质相同成分不同晶型为截然不同的物质 石墨石墨 钻石钻石 一种物质可以多种不同固体形态存在一种物质可以多种不同固体形态存在 立普妥为晶体型阿托伐他汀钙p化学名称：R-（R，R）-2-（4-氟苯基）-，-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯胺)羰基-1氢-吡咯-1-庚酸钙盐（2：1）三水合物p分子式：(C33H34FN2O5)2Ca.3H2O;p分子量：1209.42结晶型阿托伐他汀钙结晶型阿托伐他汀钙(立普妥立普妥)无定型阿托伐他汀钙无定型阿托伐他汀钙立普妥晶型专利是在美国拥有的多项专利之一FDA橙皮书专利列表PED 解释：1997 年FDA 现代化法案（FDAMA）中包含了儿童用药的独占权法规（The Pediatric Exclusivity Provision），规定给予从事儿童用药研究的厂家六个月的市场独占权作为奖励，其间不允许仿制，其各种用途都得到保护，包括成人使用的用途中国发明与专利2011,10:44-9阿托伐他汀在中国也拥有晶型专利辉瑞公司在中国为阿托伐他汀化合物的晶型申请了专利中国新药杂志2011,20(15):1372-6阿托伐他汀申请专利类型及机构分类甲磺酸伊马替尼晶型的差异导致稳定性的差异总杂质含量百分比总杂质含量百分比%Division of Dockets Management Noembe 7,2005 Page 2 晶型吸水作用晶型脱水作用晶型的吸水性明显比晶型更低质量变化（%）-干燥目标相对湿度(%)403020050100 20 40 60 80 100晶型吸水作用晶型脱水作用晶型晶型吸水性强的产品会结块药品有效成分不稳定甲苯咪唑甲苯咪唑ACB无效晶型药用晶型造成原料中有毒有害物质超标中国药典规定中国药典规定：甲苯咪唑晶：甲苯咪唑晶A型不得超过型不得超过10%当A型物质超过30%时，其药物临床疗效会急剧下降晶型的差异导致临床疗效的差异氯霉素棕氯霉素棕榈酸酯榈酸酯ACB无效晶型无效晶型药用晶型B型血药浓度为A型的7倍晶型的差异导致临床疗效的差异如果有不同晶型，应选择最稳定晶型选择最稳定晶型药物否是不必做进一步晶型研究进行药物多晶型筛选对药物晶型进行表征如：x-射线粉末衍射 差示扫描量热法/热分析 显微镜检查 光谱分析是否具有多态型国际药品注册协会国际药品注册协会在欧美国家药典上均标注了对晶型的要求，而我国药典甚至没有指出这些药品有多晶型现象，更不可能提出相关的晶型质量控制要求。并非目前我国药典中收录的药物不存在晶型问题阿莫西林 罗红霉素 卡托普利 葛根素 卡马西平等伊马替尼阳离子伊马替尼阳离子甲磺酸根甲磺酸根吸水吸潮吸水吸潮GLI 0450113晶型晶型吸水性强，吸水溶解游离出吸水性强，吸水溶解游离出甲磺酸阴离子甲磺酸阴离子甲磺酸伊马替尼遗传毒性物质的产生 -与晶型吸水性有关甲磺酸乙酯甲磺酸乙酯甲磺酸甲酯甲磺酸甲酯遗传毒性物质遗传毒性物质1,21 Elder D P,et al.Control and analysis of alkyl and aryl sulfonic acids in novel APIs.J Pharm Biomed Anal,2008,46(1):12 Sitaram C,et al.Determination of alkyl methanesulfonates in doxazosin mesylate by GC-MS.Indian J Pharm Sci,2011,73(1):107甲磺酸阴离子与甲磺酸阴离子与结晶结晶时残留的乙醇反应生成时残留的乙醇反应生成甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯GLI 0450113甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼遗传毒性物质产生遗传毒性物质产生-与与结晶结晶溶剂残留有关结晶结晶溶剂残留有关国际癌症研究所（IARC）将甲磺酸甲酯和乙酯列为2A和2B类致癌物Agents Classified by the IARC Monographs,Volumes 1102.2011年更新.2A类：可能对人体致癌。这类物质或混合物对人体致癌的可能性较高，在动物实验中发现充分的致癌性证据。对人体虽有理论上的致癌性，而实验性的证据有限。2B类：可能对人体致癌。这类物质或混合物对人体致癌的可能性较低，在动物实验中发现的致癌性证据尚不充分，对人体的致癌性的证据有限。概述概述从研发角度认识药物的本质从研发角度认识药物的本质从药物从药物PK/PDPK/PD角度角度认识药物认识药物的本质从临床疗效角度认识药物的本质目录 临床研究需要被重视 国际著名的医学刊物Nature-medicine发出呼吁“我们应当重视临床研究！临床研究万岁!”1，21、陈德昌等.医学与哲学.2003;24(11):55-56.2、BellJI.NatMed.1999May;5(5):477-8.药物基础研究 临床研究 14年用药经验显示：莫西沙星具有良好的安全性入选1996-2010年莫西沙星(400mgqd)与其他药物比较的双盲(或开放)、对照、-期临床研究。其中包含49例片剂研究、15例序贯给药研究及4例针剂研究拜复乐在全球123个国家批准使用，广泛用于治疗呼吸道感染。众多指南推荐拜复乐治疗呼吸道感染，全球处方高达1.63亿例49项双盲研究中，拜复乐不良反应与对照药物*相当，临床耐受性良好，无药物相关严重不良反应百分比(%)不良事件药物相关不良反应严重不良反应严重药物相关不良反应因不良事件而停药因严重药物相关不良反应停药致命性不良事件致命性药物相关不良反应对照组药物*：-内酰胺类，-内酰胺类大环内酯类，氟喹诺酮类，大环内酯类，其他n=17465PaulMTetal.JDrugs.2012;12(2):71-100.同为氟喹酮类，环丙沙星却不同命运随着环丙沙星仿制药的上市，仿制药大量使用，导致大肠埃希菌 耐药率上升趋势大肠埃希菌的耐药率(%)环丙沙星的报销比例报销仿制药时间(年)大肠埃希菌的耐药率(%)环丙沙星的报销比例1.Jensen US,et al.J Antimicrob Chemother.2010;65:12861291.2.Surveys from the Belgian Scientific Institute for Public Health for S.pneumoniae from community isolates 1995年2005年，一项对丹麦前瞻性对原研药物与仿制药的药物经济学和耐药监测的研究累积百分比(%)1999-2010年，莫西沙星对肺炎链球菌的MIC值在比利时没有升高 最低抑菌浓度(MIC)一项对头孢呋辛品牌原研药(313例)和仿制药(305例)对冠脉旁路移植术后的抗感染治疗比较研究MastorakiE,etal.JInfect.2008Jan;56(1):35-9.接受品牌原研药预防发生感染率明显低，手术部位感染和菌血症发生率也更低他汀类药物肾毒性可能与结构相关瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀结构中类磺胺基团水解后瑞舒伐他汀结构中类磺胺基团水解后去甲基去甲基,形成磺胺基团形成磺胺基团磺胺基团经肝乙酰化磺胺基团经肝乙酰化,乙酰化物在尿乙酰化物在尿中溶解度较小中溶解度较小,析出结晶在肾小管析出结晶在肾小管积蓄积蓄,及远端肾小管上皮细胞内涵及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍体酸化障碍.导致肾小管蛋白吸收导致肾小管蛋白吸收障碍障碍Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 18(2008)11511156Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 18(2008)11511156原研药仿制药A-HP0.001P0.001P0.001以美罗培南原研药和仿制药为例，原研药的溶解时间约为20.85.94s,而仿制药的溶解时间为47.513.182.215.7s。约为原研药的24倍(P0.001)溶解时间(S)Shigeru Fujimura，et al.J Infect Chemother.2012;18:421427.原研药物仿制药A仿制药B仿制药C仿制药F仿制药H仿制药G仿制药D仿制药E电镜下(1,000)美罗培南的原研药与仿制药的晶体均一性比较以美罗培南为例，仿制药的晶体颗粒大小至少是原研药的两倍或更高，晶体颗粒大小影响药物的溶解度等理化性质ShigeruFujimura，etal.JInfectChemother.2012;18:421427.与原研药络活喜相比，国产氨氯地平片在不同介质中的溶出度存在差异注：美国FDA药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效部于2004年1月起，推出了采用溶出曲线来评价药品内在质量，即延伸至仿制药与原研药是否生物等效的情况；其中详细罗列了溶出度试验各参数以及取样时间点，并规定采用f2因子对溶出曲线的一致性进行评估（f2因子需大于50）2在 pH 1.2 介质中国产片与进口片溶出行为无显著性差异1在水、pH 4.0 和 pH 6.8 介质中国产片与进口片溶出行为有差异1国产片和进口片体外溶出度参数1.张梦琪等.进口和国产氨氯地平片在 4 种介质中的溶出度研究.中国医药工业杂志.2009;40(4):280-22.国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质情况简介中国药事 2008,22(3):257-261美国家庭医师学会认为对于危急患者，限制以仿制药替换原研药75美国家庭医师学会在1998年年会上公布了“针对仿制药的白皮书”，强调了随意改换药物的危险性1“在仿制药许可中，其生物利用度是指仿制药经测试反应具有原研发产品的利用度的20%”。因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证“很多仿制药成份中含不同添加剂及内在成份物质，因此有别于原研药厂的药物，故认为不具有生物等效性”。仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药中添加的其他成份与仿制药不同，由此两者有疗效差异“对于危急患者、危急情况下用药、危急疾病，仿制药均不可作强迫性的替换。在急救患者时，尽量使用原研药”1.源自美国家庭医师学会，转载自http：/