良恶性甲状腺结节的鉴别诊断.doc

良恶性甲状腺结节的鉴别诊断甲状腺结节是临床上最常见的内分泌疾病之一，近年来，随着高清晰超声诊断技术的普及、应用，甲状腺结节发病率由触诊发现的4%7%增至19%69%，而且，在触诊发现的单发甲状腺结节患者中，20%48%经超声检查发现为多个结节，在女性和老年人群更为多见。一般而言，甲状腺结节有良恶性之分，恶性结节有原发性肿瘤，包括甲状腺乳头状癌、屯状腺滤泡细胞癌、Hrthle细胞癌、甲状腺未分化癌、甲状腺髓样癌（MTC）、淋巴瘤以及罕见的继发性转移癌等1。临床上，甲状腺恶性肿瘤以前2种多见，分别占70%和15%左右。乳头状癌和滤泡细胞癌也称分化型甲状腺癌，恶性程度低，愈后较好。值得庆幸的是，甲状腺结节大多为良性病变，恶性肿瘤仅占其中的5%10%。不过，Burgess和Tueker2。报道，近10年来甲状腺癌的发病率急剧增加，尤以分化型甲状腺癌更为明显。所以，鉴别甲状腺结节的良恶性非常关键。以下简述甲状腺良恶性结节的鉴别诊断要点。一、病史与体格检查绝大多数甲状腺结节发病隐匿，较少有明显的症状和体征，常常是通过体格检查或自身触摸或影像学检查而发现。临床上，发现甲状腺结节后必须对甲状腺及其周围的淋巴结仔细检查和评估，并收集完整的病史资料。提示甲状腺恶性结节的临床证据包括：（1）颈部接受大剂量放射线辐射或射线治疗史；（2）有甲状腺髓样癌或多发性内分泌腺瘤综合征（MEN）或乳头状甲状腺癌家族史；（3）年龄小于20岁或大于70岁；（4）男性患者甲状腺结节更可能是恶性病变；（5）结节增长迅速，且直径超过2cm；（6）伴持续性声音嘶哑、发音困难、吞咽困难和呼吸困难；（7）结节质地硬、形状不规则、固定；（8）伴颈部淋巴结肿大。越来越多的研究发现，下列4种情况甲状腺结节恶性变的可能性相同：孤立性甲状腺结节、多结节性甲状腺肿、临床上可触及的结节、意外甲状腺结节（即偶然瘤）3。另外，现有资料提示，甲状腺小结节和甲状腺大结节具有一样的侵犯性，能侵犯甲状腺包膜、周围淋巴结，故认为结节大小不是判断其是否有侵犯性的指标4。总体而言，病史和临床表现在良恶性甲状腺结节的鉴别诊断中仅仅起到参考作用，其敏感性和特异性均低，确诊需要参考其他辅助检查指标。二、实验室检查虽然绝大部分甲状腺结节功能都正常，但促甲状腺素（TSH）仍被推荐为必测项目5。检测方法应具有足够的灵敏性，以区分甲状腺功能正常、减退（甲减，TSH升高）和亢进（甲亢，TSH降低）。大多数权威指南提出，发现甲状腺结节后应首先行TSH测定，如果TSH低于正常，下一步行甲状腺核素显像，以判断结节是否为功能性。因为除极少数的甲状腺滤泡性腺癌表现为热结节外，功能性结节绝大多数均为良性病变，因此，显像确定为功能性者一般不需要再行细胞学检查。如果TSH正常或增高，应做甲状腺超声或甲状腺细针穿刺细胞学检查（FNAC）。甲状腺结节恶性程度与TSH呈正相关，即使TSH在正常范围也是如此，故把TSH作为甲状腺恶变的独立危险因子6。业已证实，甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺球蛋白抗体及其他甲状腺自身抗体的测定对恶性甲状腺结节的鉴别没有实际价值7。如果有MTC或是MEN2家族史，应检测基础降钙素水平。如果升高，提示MTC的可能。这些患者应排除是否患有嗜铬细胞瘤。如果家族史阴性则不需要施行常规检测降钙素和Tg，两者都不能够区别良恶性甲状腺结节，但新近发布的一些权威指南提出，条件允许者，可以将血清基础降钙素水平的检测用于甲状腺结节的初始评估。三、影像学检查1.甲状腺超声检查：由于具备快捷、经济、无创、可重复性等优点，超声检查目前被认为是诊断甲状腺结节的首选手段，对于甲状腺结节的定位和大小的估计明显优于其他方法。近年来，随着超声影像技术的发展，超声检查采用灰阶超声、彩色多普勒血流显像、超声造影及弹性成像技术 （ultrasonic elasotography，UE），对甲状腺结节的诊断及鉴别诊断提供了更有力的依据。2009年美国甲状腺学会（ATA）发表了甲状腺结节和分化型甲状腺癌的诊断治疗指南，该指南描述了超声检查有甲状腺癌可能性的影像学特点：（1）有沙砾样钙化；（2）结节回声低；（3）结节内部血流丰富、紊乱；（4）结节边界不规则并向周边浸润；（5）横截面前后径大于左右径。值得注意的是，上述各项指标提示恶性病变的特异性高，但敏感性较低，其中，超声显示微钙化对甲状腺癌诊断的特异性为85%94%，阳性预测值为69%71%，但其敏感性仅为36ck59%8-10。因此，单独一项特征不足以诊断恶性病变，如果同时存在2种以上特征时，或低回声结节中合并上述一项特征时，诊断恶性病变的敏感性会显著提高。另外.目前的研究显示，结节的良恶性与结节的大小、单发或多发、是否合并囊性病变均无关。UE自1991年由Ophir等首次提出后，其在临事实践中逐步显现出独特的应用价值，为人类肿瘤良恶性的诊断和鉴别诊断开辟了新边天地。UE是一种对组织力学特征成像的新技术，它是依据病变和组织硬度的差别，对这种自身的弹性特性进行成像，其所获取的信息是对传统超声检查的一个重要补充。UE 5分法评分标准最早由日本学者提出，中山大学孙逸仙纪念医院罗葆明等认为，传统超声UE 5分法不能包含所有的超声弹性图像表现，就提出了改良5分评分标准：良性病灶多为13分，提示病灶较软；恶性病灶多为4或5分，提示病灶较硬；评4分或5分伴有病灶内有绿色显示者，提示病灶内有坏死液化；评5分者，病理提示病灶向周围组织浸润。但由于此项技术应用临床时间较短，操作和诊断技术还需不断完善。目前，国内外的临床研究分析结果提示，UE假阳性的病例并不少见，主要表现在伴发钙化、胶原化、玻璃样变和间质细胞丰富的良性病变；而假阴性病例常见于病灶内伴有出血、坏死等情况。另外，髓样癌和黏液细胞癌的硬度较差也较易发生误诊。如果将UE技术与传统超声技术结合，则会明显提高恶性肿瘤的敏感性和准确性。UE对较小的甲状腺良恶性结节尤其是微小癌（最大直径1.0cm）的鉴别具有较高的敏感性和特异性。常规超声和弹性成像技术联合诊断甲状腺恶性结节的敏感性为73.33%、特异性为88.37%、准确性为89.66%11-12。2.甲状腺核素显像：依据结节对放射性核素的摄取能力评价结节的功能，将结节分为“热结节”、“温结节”、“冷（凉）结节”。123I或99Tcm高锝酸盐对于甲状腺结节都是有用的显像物质，但大多数专家更偏向于应用123I处理病人。1231和99Tcm高锝酸盐检查提示高功能的结节几乎均为良性，这些病变占所有结节的比例不到10%。偶尔会有99Tcm,高锝酸盐显像为高功能性结节，而123I为低功能者。那些123I或99Tcm高锝酸盐显像表现为低功能或正常功能的结节也通常为良性，但是不能排除恶性的可能性。因此，除了高功能结节，甲状腺扫描不能区分良恶性。正因为此，很多内分泌学家不再提倡把甲状腺扫描作为结节性甲状腺肿常规初始评价方法，他们建议首先进行FNAC。然而，在有些情况下，甲状腺扫描是有意义的，包括：（1）判断甲亢患者是否是高功能结节（例如，Graves病或多结节性甲状腺肿）；（2）判断FNAC提示为滤泡肿瘤的甲状腺结节的功能状态；（3）区别多发性甲状腺结节的功能状态。此外，当触诊难以鉴别结节的特征，尤其是多发性结节尚存疑问、甲状腺不规则或胸骨后甲状腺肿，放射性核素甲状腺扫描有助于诊断。新近的甲状腺99TcmO4-/99Tcm标记的甲氧基异丁基异腈 （99Tcm4-/99Tcm 2MIBl）联合显像对甲状腺恶性结节的诊率有所提高，其阳性预测值为47.5%，但有较好的阴性预测值（96.9%），即如果扫描阴性则恶性可能性极小13。核素的另外一种扫描即18F-葡聚糖正电子发射计算机断层扫描（PETCT）虽然可以提高甲状腺恶性结节的诊断率14；其敏感性和特异性并不理想，且因价格昂贵而较少在临床使用，只有在诊断颈部不明原发灶的转移癌时才被选用。如前所述，核素扫描还应用在评价胸骨后甲状腺肿、测定卵巢甲状腺肿等异位甲状腺组织、甲状腺癌转移的检测和治疗观察。3.MR和CT检查：这些检查因价格昂贵而且判断结节的性质不如超声检查敏感，故不推荐常规使用。但当怀疑甲状腺结节位于胸骨后、巨大甲状腺肿导致气管压迫、甲状腺癌侵犯气管及喉时，可进行CT或MRI评估结节和周围组织的关系。四、穿刺活检甲状腺FNAC是一种快捷、准确、安全、创伤小的检查方法。1930年，Martin等首先报道了粗针抽吸活检诊断甲状腺疾病，因粗针有并发症，且有针道癌的报道，从而限制了其发展。至20世纪80年代，Yokozawa等15采取FNAC，未见针道癌的报道，并发症也大为减少，自此，FNAC的临床应才日趋广泛。目前在美国，FNAC已被列为临床上诊断甲状腺结节最精确的首选方法，已经成为评估孤立性甲状腺结节和多发性结节性甲状腺肿中结节的基石。FNAC是一种需要技术和经验的操作，病理读片也同样重要。如果操作得当，假阴性发生率低于5%，假阳性率接近1%。多数学者报道，FNAC诊断甲状腺癌的敏感度为65%98%，特异度为72%100%，准确度为85%100%，尤其对乳头状癌的诊断准确率最高。但对滤泡样良恶性结节的诊断，被称为FNAC的禁区，因为滤泡样癌的诊断需要血管、淋巴管及包的侵犯情况，在FNAC中却不能发现。甲状腺超声检查提示直径1 cm结节及临床或超声提示恶性病变者，无论大小的结节均为FNAC的适应证。一般来说，FNAC的病理报告可分为4种：（1）良性；（2）恶性；（3）可疑滤泡或Hrthle细胞肿瘤；（4）无法诊断。如果病变能够确定是良性或恶性，处理措施就会相对直接。如果取材不足以诊断，应该考虑重复施行FNAC。活检材料不足可能归因于缺乏活检技术和细胞学准备或有囊肿液体存在。然而，即使对于有经验的操作者来说，约有10%活检组是无法诊断的。近年，有人建议采用最新版本的甲状腺细胞病理学 Bethesda报告系统：定义、标准和注释作为FNAC病理报告的参考标准，这一报告系统较原先使用的分类体系更加准确而细致，但国内尚未得以普及。据报道，实施FNAC以后，70%80%的结节为良性；5%为恶性；10%为可疑恶性；10%20%为不能确诊的，是因取材的细胞量不足，或标本遭血液或胶体污染所致，因此，穿刺取材和阅片都非常关键。近年来，随着超声引导下FNAC的开展，FNAC的精确率得到了较大提高。目前，大多数权威指南对超声引导的FNAC均提出了明确的要求和适应证16，即下列7种情况可用超声指引：（1）结节1cm，但不能触及；（2）结节1.5 cm，可触及；（3）深部的甲状腺结节；（4）结节邻近血管；（5）囊性或混和性结节；（6）传统的FNAC不能诊断的结节；（7）同时存在难以触及的淋巴结。五、基因检测及肿瘤标志物近年来，基因诊断技术的进步也提高了FNAC诊断的准确性。应用分子生物学手段可检测穿刺细胞中的BRAF基因突变，如果查到突变，则可确定为乳头状腺癌。据报道，在10%16%的常规细胞学检查不能确定的病例中，应用基因检查可获得正确诊断17-18。RET基因筛查对于甲状腺髓样癌家族或内分泌综合征MEN2A及2B的直系亲属亦有重要意义，可以早期发现微小的髓样癌，或作为家族成员预防性甲状腺切除的依据。不仅如此，确定鉴别良恶性甲状腺结节并估计预后的特异性肿瘤标记物，建立确实可行的检测手段，一直是研究的热门领域，对甲状腺肿瘤患者的诊断及治疗具有重要意义。目前常见的肿瘤标记物为基质金属蛋白酶（MMPs）、抗人白细胞抗原单克隆抗体系统（CD）、人Tg、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）、半乳糖凝集素（galectin-3）等。目前，尚无一种理想的肿瘤标记物去验证甲状腺结节性质，但很多专家仍然建议，在今后的医疗活动中尽可能研究和实施甲状腺肿瘤标记物的检测，并结合其他实验室及影像学检查来帮助鉴别甲状腺结节的性质19。综上所述，诊断甲状腺结节的关键是明确结节的良恶性，纵然可以借助的方法名目繁多，但它们各有优缺点，需结合患者病史资料、症状、体征综合分析，甲状腺超声和FNAC是目前较简便易行的方法，可筛查出恶性肿瘤的高危患者进行手术，而排除恶性肿瘤的结节可以随访观察，减少不必要的治疗，节约医疗资源，并改善患者的生活质量。