脂质代谢紊乱_课件.pdf

脂质代谢紊乱1第一页，共三十九页。脂质的分类与基本功能2第二页，共三十九页。煌链“尾”胆固醇19210H19 MHO46脂肪酸在胆固醇 酯中的连接位点3第三页，共三十九页。胆固醇三维结构4第四页，共三十九页。磷脂 载脂蛋白Cholesteryl甘油二酯内核）胆固醇酯J磷脂 胆固醇 表面,载脂蛋白，胆固醇脂蛋白胆固醇酯低密度脂蛋白（LD L）第五页，共三十九页。5脂蛋白代谢四种脂蛋白高密度脂蛋白(HD L),低密度脂蛋白(LD L)，极低密度脂蛋白(VLD L)和乳糜微粒(CM)主要以胆固醇酯为内核主要以甘油三酯为内核以肝脏为中心通过两个循环进行内源性(endogenous)夕卜源性(exogenous)两个关键酶脂蛋白脂酶(LPL)卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)从CM和VLDL中解离出脂肪酸和甘油至组织 使游离胆固醇和脂肪酸形成胆固醇酯6第六页，共三十九页。10 的 0 60 o 500脂蛋白代谢的两个循环Dielciry lipid8胆固醇转运与逆转运（肝细胞与外周细胞之间）9第九页，共三十九页。LDL受体途径LD L结合f吞饮f溶酶体水解f调节细胞内胆固醇代谢第十页，共三十九页。缴脑朦舲梅感猴更新粪回则薮畲成 胆汁雌等禽感等10SREBPs介导的LDL受体基因表达调控TSTEROLSIncreased transcription of target genesLumenS1PNucleusCytoplasmGolgi胆固醇调节元件结合空白第十一页，共三十九页。：当细胞内胆固醇水平正常时,SRE BP、SRE BP裂解激活蛋白（SCAP）和 胰岛素诱导基因固定蛋白Qnsig-1）在内质网上形成一个巨大 的复合体。当内质网上胆固醇水平低时,刺激Insig-1从复合体上释放出 来，之后SCAP护送SRE BP到0-11包裹的囊泡中（COP H-coated buds）,并由C0P-H囊泡运送SCAP/SRE BP复合体到高尔基体，在高 尔基体中SRE BP进行了两次活性裂解。SRE BP的氨基端结构域从膜 上释放出来,进入细胞核,与LD LR的SRE相结合,激活LD LR和 HMGCoAR基因的转录。12第十:页，共三十九页。动脉粥样硬化,动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS),主要累及于 大中型弹力和肌性动脉壁的一种病变，是由于脂质、巨 噬细胞、T淋巴细胞、平滑肌细胞、细胞外基质、钙和坏死碎片聚集而导致的动脉增厚。/始自儿童时期而持续进展，通常在中年或中老年表现出 临床症状，主要见靶器官(心、脑、肾、肠系膜、四肢 等)受损后的表现。13第十三页，共三十九页。与动脉粥样硬化有关的遗传和环境因素全身疾病年龄肥胖炎症 CRP升高 CD 40 Ligand,纤维蛋白原遗传特性性别 _脂蛋白相关磷脂 酶A2(PLA2)生活方式吸烟高脂饮食缺乏运动全包系统性因素 高血压 高血脂 糖尿病 血液高凝状态 血液高同型半胱氨酸水平局部因素 血流模式 切应力血管口径动脉壁结构动脉狭窄百分比粥样斑块进程分为六期：I期：初始病变(initial lesion)I I期：脂质条纹期(千atty streak)111期:粥样斑块前期(pre-atheroma)IV期：粥样斑块期(atheroma)V期：纤维斑块期：Va 脂核、纤维帽(fi broatheroma)Vb 型：钙盐沉着Vc型：胶原、平滑肌细胞VI期：复杂病变期：Via型：斑块破裂或溃疡(complicated lesions)Vlb 型：壁内血肿Vic型：血栓形成15第十五页，共三十九页。动脉粥样硬化的发生发展/LD L被氧化修饰为Ox-LD L/起始事件：泡沫细胞形成和脂纹的产生/晚期损害：进展到纤维斑块和复合型斑块动脉粥样硬化的发生发展早期斑块晚期斑块血管腔脂质条纹 纤维脂质性斑块以巨噬细胞为主要成分以平滑肌细胞为主要成分扁平的黄囊或条纹星高出肉膜表面:的白色或黄色椭IB醴底17第十七页，共三十九页。易损斑块的形成稳定斑块 易损斑块纤维帽CD40L相对大的体积外向性（正性）重构大的脂核（三斑块体积的40%）多的炎症细胞浸润（主要是单核、巨噬细胞）薄的纤维帽（平滑肌和胶原纤维少）新生血管增加18第十八页，共三十九页。动脉粥样硬化的病理生理 氧化应激与动脉粥样硬化 孤儿核受体与动脉粥样硬化 血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化 脂肪酸与动脉粥样硬化 类胰蛋白酶与动脉粥样硬化第十九页，共三十九页。LMC2,牙动脉粥样氧化修饰为Ox-LDL中性萩细胞单核细胞NADPH氧化酶 髓过氧化酶1 细胞色素P450巨噬细胞-ECReactive Oxygen Specis(ROS)线卷体电子传遹链过氧化亚硝酸盐.SMC成纤维细胞 黄噤冷氧化酶 血浆铜蓝蛋白 脂氧化酶：体内/外20第二十页，共三十九页。LDL如傅就氧他修禅02-氧化LDL表面多不饱和脂肪酸双链断 交联裂ApoB共辗 双烯LDL不再被LDL-R识别转而被SR-AI等受体识别修改LDL表面结构Witztum,J.L.et al.J.Clin.Invest.1991.88,1785-179221第二十一页，共三十九页。泡沫细胞修饰的LDL图9-7泡沫细胞的形成SRAICD36L0X-1不受腿内胆圈罅的量调漕t无限蠲撮取导致大量1H固醉在细胞内漏糠，生成潮沫鳏胞,罐翻覆勃脉饕上，引起醐！,22第二十二页，共三十九页。Ox-LDL的致AS特性A细胞素作用：破坏内膜完整性剌激E C释放MCP-l、CSF,促进单核细胞趋化并分化成组织 巨噬细胞A易被巨噬细胞邀速摄取，无负反债调节，形成泡床细胞A上调请道夫受体表达剌激单核细胞/巨噬细胞表达IL-邛A促进血管平滑肌细胞增琏A具有免疫原性AT细胞趋化因子aTMMP,影响兔块稳定性第二十三页，共三十九页。Ox-LD L对血管内皮细胞具有细胞毒作用通过刺激第()2的产生，使内皮细胞减少NO合成通过干扰内皮细胞的膜电位导致损伤，介导细胞毒作用通过FasL-Fas途径介导而导致内皮细胞凋亡激活caspase-9和caspase-3而导致内皮细胞凋亡通过LOX-1受体水平抑制抗凋亡的bcl-2蛋白和c-IAP(inhibitory apoptotic protein)T蛋白，从而对调节细胞凋 亡。24第二十四页，共三十九页。孤儿核受体。其配体大部分是体内脂质代谢的中间产物。:是脂质代谢状况的“感应器”，来参与或影响AS的发生和 发展。:被配体激活后，与视黄酸受体X(retinoid X receptor,RXR)形成异二聚体，后者对靶基因进行转录激活，这些核受 体信号通路之间亦存在多个交汇点。25第二十五页，共三十九页。与AS发生发展相关的孤儿核受体 肝脏X受体(liver X receptors,LXRs)过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPARs)肝脏受体同源体-1(liver receptor homolog-1,LRH-1)神经元来源的孤儿受体(neuron-derived orphan receptor-1,NOR-1)视黄酸受体相关孤儿受体-a(retinoic acid-receptor-related orphan receptor,RORa)法尼酸X受体(farnesoid X receptor,FXR)肝细胞核因子4a(hepatocyte nuclear factor 4a,HNF4a)26第二十六页，共三十九页。Table T.The nuclear receptor ligand metabolic cascade.The RXR heterodimers,their ligands,and regulated target genes are shown(see text for details).Question-marks(?)indicate that a member of this family has not yet been identified as a target for this ligand/receptor.Arrows denote whether the gene is up-or down-regulated by its cognate ligand.CYP,cytochrome P45O;ABC,ATP-binding cassette.Nuclear receptorLigandCYP enzymeCytosolic binding proteinABC transporterRetinoid XRXRcx,p,y9-cis Retinoic一receptors*acid-PPARFatty acidsT CYP4A1T L-FABPT ABCD2,ABCD3Fibratesf CYP4A3f ABCB4PeroxisomePPAR8Fatty acids(?)(?)(?)proliferator-CarboprostacyclinactivatedreceptorsPPAR)Fatty acidsT CYP4B1T ALBP/aP2(?)Eicosanoidsj H-FABPThiazolidinedionesLiver XLXRa,pOxysterolsT CYP7A1OSBPs?f ABCA1,receptorst ABCG1,ABCG4I ABCG5,ABCG8Farnesoid XFXRBile acids|CYP7A1T IBABPj ABCB11receptorI CYP8B1SXR/PXRXenobioticsT CYP3A(?)T ABCB1,ABCC2XenobioticSteroidsf CYP2CreceptorsCARXenobioticsf CYP2B(?)T ABCC3_PhenobarbitalT CYP2CEcdysoneEcR20(OH)-ecdysoneT 26-(OH)aseHexamerinsT E23receptorRetinoic acidRAR 1、内皮细胞最早期的致AS功能改变可能是引起白细胞的黏着和黏附。2、通透性的改变3、内皮细胞具有切应力反应性元件,进一步整合血管壁的损伤应答反应。4、内皮细胞调节抗凝和促凝间的平衡5、内皮细胞合成并分泌多种生长调节分子与淋巴因子。作为一种旁分泌器刺激邻 近的平滑肌细胞和单核细胞源性巨噬细胞增殖。6、内皮细胞还是一种结缔组织合成细胞，维系着其基膜的完整，在适当的刺激下，内 皮可合成并分泌各种形式的胶原，弹力纤维蛋白和蛋白多糖。7、动脉粥样硬化斑块发展后期，Ox-LD L对血管内皮细胞具有细胞毒作用，并诱 导凋亡，从而导致内皮细胞功能障碍，而这被公认是粥样斑块不稳定并易于破溃 的主要原因之一。33第三十三页，共三十九页。血浆游离脂肪酸T夷岛素抵抗AS肝脏FFA Tryptase可作为一个前炎症因子。Tryptase我建置于IL-l.IL4.IL-8,TNF-aSCrT第三十六页，共三十九页。36 Tryptase可以通过酶解细胞间连接而诱导血管内皮细胞和平 滑肌细胞的凋亡。hyptase可通过酶解高密度脂蛋白（HD L）颗粒，从而抑制脂质从 动脉壁的移出。Tryptase可通过激活基质金属蛋白酶MMPs而促进粥样斑块纤维 帽的降解，从而导致不稳定斑块的形成及急性血管事件的发 生。促进巨噬细胞泡沫化。37第三十七页，共三十九页。Biochimica et Biophysica Acta 1801(2010)567-576ELSEVIERContents lists available at ScienceDirectBiochimica et Biophysica Actajournal homepage: ocate/bbalipTryptase promotes human monocyte-derived macrophage foam cell formation by suppressing LXRot activationPohsheng Yeong,Ya nxia Ning,Ya li Xu,Xia obo Li*,Lia nhua Yin*Department of Physiology&Pathophysiology,Fudan University Shanghai Medical College,138 Yixueyuan Road,Shanghai 200032,ChinaARTICLE INFOABSTRACTArticle history:Received 8 July 2009Received in revised form 19 January 2010Accepted 21 January 2010Available online 6 February 2010Keywords:Tryptase Macrophage Foam cell PAR-2 LXRAccumulated mast cells in atherosclerotic plaques secrete a high level of tryptase that may participate in the pathogenesis of atherosclerotic disease by diverse pathways.However,the role of tryptase in the lipid metabolism of macrophages remains to be defined.In the present study,we found that the addition of tryptase into THP-1-derived macrophages increased both intracellular lipid accumulation and total cholesterol level.Tryptase promoting foam cell formation was also observed by transmission electron microscope.These effects were resisted by APC366,a selective inhibitor of mast cell tryptase.Tryptase dramatically resisted 22RHC induced activation of LXRa protein expression,which can be reversed by SAM-11(a PAR-2-specific neutralizing antibody)and reduced LXRa,ABCG1,ABCA1 and SREBP-lc mRNA levels and ABCG1 protein level,which were all blocked by APC366.PAR-2 agonist also redeemed 22RHC stimulation to activate LXRot,ABCG1 protein expression,and mRNA levels of LXRa and its target genes in both TH P-1-derived macrophages and primary human monocyte-derived macrophages.In primary macrophages that were first transfected with PAR-2 siRNA and then treated with tryptase.both the ABCG1 protein level and mRNA levels of LXRa and ABCG1 were higher than those in the control siRNA-treated cells.T(eir7ogeHierTuratTHanHe3，7KFTOITxpressiorrFTnnnan，macropIiagesan7suggeste3，71iattryptase，might promote lipid accumulation in macrophages and foam cell formation by suppressing LXRa activation via PAR-2/LXRa/LXRa target genes signaling pathway.This investigation sheds a new light on thggole of tryptase in foam cell formation and pathogenesis of atherosclerosis第三十八页，共三十九页。2010 Elsevier B.V.All rights reserved.动脉粥样硬化实验模型:高脂饲料喂养诱发的动物模型:物理损伤法:免疫学方法:人工突变建立的动物模型载脂蛋白E(ApoE)基因敲除鼠低密度脂蛋白受体(LD LR)基因敲除鼠39第三十九页，共三十九页。