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浙江院一致性评价工作经验交流浙江院一致性评价工作经验交流2汇报内容汇报内容1、背景介绍2、企业自行溶出曲线前期评价流程3、经验3背景介绍背景介绍国务院关于印发国家药品安全国务院关于印发国家药品安全“十二五十二五”规划的通知规划的通知(国发20125号)（20120120）n全面提高仿制药质量。对2007年修订的药品注册管理办法施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按药品注册管理办法要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。4u涉及企业多、文号数量大（基本药物：570个化学品种涉及3.3万个文号）u将对整个制药业优胜劣汰起到助推作用。5评价方式：评价方式：固体制剂固体制剂 体外溶出不同介质的溶出曲线（杂质等？）生物等效性部分企业建议但临床机构调研：资源不够，且BE等效，不一定认为是临床等效，故尚不能与体外溶出作为互换手段。注射液注射液第二阶段背景介绍背景介绍6参与单位参与单位u国家局：总负责u一致性评价办公室：制定仿制药质量一致性评价的年度目录及相关技术指导原则，组织专家审评u省局：协调省所起草；审核提交相关资料，动态抽样；u药检机构：参比溶出曲线的确立及后期产品复核u企业：参照有关技术指导原则开展研究，评价其生产的药品与被仿制药的一致性；申报背景介绍背景介绍7指导原则指导原则u口服固体制剂参比制剂确定原则u普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则背景介绍背景介绍8第一批（第一批（20122012）目录及承担单位）目录及承担单位u目录：目录：18个品种u承担单位：承担单位：江苏所、上海所、天津所、北京所、大连所、浙江院浙江院共14个单位背景介绍背景介绍9第二批（第二批（20132013）目录及承担单位）目录及承担单位n2013年07月11日，国家食品药品监督管理总局办公厅“国家食品药品监督管理总局办公厅关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知”（食药监办药化管201338号）n75个品种（包括第一批），36个单位参加n浙江院：共6个品种，盐酸特拉唑嗪片（盐酸特拉唑嗪片（24）、盐酸普罗）、盐酸普罗帕酮片（帕酮片（122）、盐酸雷尼替丁胶囊（436）、盐酸雷尼替丁片（84）、氯吡格雷片（1）、克林霉素磷酸酯胶囊（1）背景介绍背景介绍10国外的借鉴：国外的借鉴：主要采用溶出曲线对比的方法美国：药的再评价1971年启动生物等效性评价，历时10多年，淘汰6000种日本：日本药品品质再评价工程1997年起评价了由657中API制备的5000多种产品q体外至少四条溶出曲线 与原研制剂一致qpH1.0盐酸溶液qpH4.0醋酸盐或磷酸盐缓冲液qpH6.8磷酸盐缓冲液背景介绍背景介绍11企业自行溶出曲线前期评价流程企业自行溶出曲线前期评价流程查阅资料查阅资料-1-1 日本橙皮书数据及USP推荐方法n日本橙皮书：CDE网站，不全nFDA溶出数据库：Dissolution Methods Database1213方法：桨板法，转速为每分钟方法：桨板法，转速为每分钟50转转 14FDA：只提供一种介质，且不提供参考曲线，但提供参比制剂（Orange Book）15企业自行溶出曲线前期评价流程企业自行溶出曲线前期评价流程查阅资料查阅资料-2-2 BCS分类 不同管理当局对于高溶解性和高渗透性的定义管理当局高溶解性高渗透性FDA37条件下，药物单次最高剂量可溶解于250mL pH 17.5的介质中90%的药物在小肠得以吸收EMEA37条件下,药物单次最高剂量可溶解于250mL pH 18的介质中(通常为pH1.0,4.6,6.8)线性及完全的吸收WHO37条件下,药物单次最高剂量可溶解于250mL pH 1.26.8 的介质中85%的药物在小肠得以吸收WHO对高溶解和高渗透性定义相对宽松。16http:/ 质量标准：溶出量测定方法 体积 推荐介质 18企业自行溶出曲线前期评价流程企业自行溶出曲线前期评价流程仪器校验：仪器校验：机械校准机械校准 指导原则：所使用仪器须经过指导原则：所使用仪器须经过校准校准，改装后的仪器需充分评价其，改装后的仪器需充分评价其必要性和可行性。必要性和可行性。理解：按照现中检院理解：按照现中检院SOP，“校准校准”仅指水杨酸片校准；但在一仅指水杨酸片校准；但在一致性评价中，溶出仪器致性评价中，溶出仪器“校准校准”更多指更多指“机械校准机械校准”，水杨酸水杨酸片测定仅为溶出度的片测定仅为溶出度的“适应性考察适应性考察”。1920132013年年2 2月月2828日，日，中检院来函“关于溶出仪性能校验的函”（1 1）要求：）要求：外观规格传动轴的摆动传动轴的垂直度（0.5)转篮的摆动溶出杯垂直度（1.0)转篮与搅拌桨的深度（252mm）搅拌速度（2rpm）震动等企业自行溶出曲线前期评价流程企业自行溶出曲线前期评价流程2021（2 2）推荐）推荐6 6款主流溶出仪：款主流溶出仪：ERWEKADistekHansonAgilentSOTAX天大天发（3 3）其他）其他同时提交溶出仪器校正报告（半年一次）；我院已机械校正仪器：SOTAX、Disteck和Agilent22DISTECK23SOTAX24Agilent25溶出仪器常见问题溶出仪器常见问题1、不同品牌仪器校验工具都不一样，一般委托仪器生不同品牌仪器校验工具都不一样，一般委托仪器生产商进行校验，存在问题：产商进行校验，存在问题：(a)(a)收费贵收费贵(b)(b)校验数据的可信性校验数据的可信性2 2、不同溶出仪器间溶出曲线结果的差异、不同溶出仪器间溶出曲线结果的差异(a)(a)设计上的差异，可以改进设计上的差异，可以改进(b)(b)品牌差异品牌差异26不同溶出仪器见的差异如何避免？不同溶出仪器见的差异如何避免？为使数据可信，一般要求至少进行为使数据可信，一般要求至少进行2种不同品牌间的溶出种不同品牌间的溶出曲线测试曲线测试，各点相互，各点相互间间偏差不得偏差不得过过5%（？）？）（f2约约65）。）。27Agilent 溶出仪与溶出仪与SOTAX AT7 smart后者与手动取样一致后者与手动取样一致Agilent注射泵取样注射泵取样&SOTAX AT7 smart活塞泵取样活塞泵取样(10ml)理论上：注射泵较活塞泵好理论上：注射泵较活塞泵好注射泵：每个取样点后排空管路注射泵：每个取样点后排空管路,即管路残留几乎为即管路残留几乎为0（取样（取样提前时间短）提前时间短）活塞泵：无法完全排空，需要大量的溶媒来润洗管路活塞泵：无法完全排空，需要大量的溶媒来润洗管路,一般润一般润洗溶媒洗溶媒25mL以上（取样提前时间早）以上（取样提前时间早）设计上的差异：自动取样方式的差异设计上的差异：自动取样方式的差异更改更改AgilentAgilent设置设置1、取样循环管路的死体积、取样循环管路的死体积(管路内可装溶媒量管路内可装溶媒量)为为6mL,所以循环所以循环6mL足够使溶出杯内的溶媒完全在取样点前润洗管路。足够使溶出杯内的溶媒完全在取样点前润洗管路。2、取样设备、取样设备Agilent8000内置了内置了Prime Loss Volume(默认默认3.2mL),即在每个取样点前会自动把前即在每个取样点前会自动把前3.2mL润洗回溶出杯润洗回溶出杯,所以所以其实取样前的润洗体积为其实取样前的润洗体积为6+3.2=9.2mL,是全部管路长的是全部管路长的1.5倍倍,足够完成润洗过程足够完成润洗过程 原设定方法为：原设定方法为：10mlConfidential2829SOTAX AT7 smart与美国与美国DISTEK6100溶出仪有差异溶出仪有差异前者偏低，后者与手动取样一致前者偏低，后者与手动取样一致差异：差异：SOTAX 活塞泵取样活塞泵取样&DISTEK注射泵取样注射泵取样(取样取样1.5ml)：OKSOTAX 玻璃纤维膜在线过滤玻璃纤维膜在线过滤&DISTEK采用过滤片在线过滤采用过滤片在线过滤（10m）：不）：不OK 对滤膜过滤和滤头取样两种方式进行考察，样品中辅料较多对滤膜过滤和滤头取样两种方式进行考察，样品中辅料较多时，导致溶出杯中样品量减少从而使得样品溶出降低。仪器改造时，导致溶出杯中样品量减少从而使得样品溶出降低。仪器改造成过滤头过滤（成过滤头过滤（10m），解决。），解决。设计上的差异：在线过滤方式的差异设计上的差异：在线过滤方式的差异30前提：均通过机械校准（均委托仪器商校准）前提：均通过机械校准（均委托仪器商校准）国产和进口？国产和进口？（1）AQMS两台溶出仪器（天大及两台溶出仪器（天大及Hanson，均通过机械校准）存在明显差异，均通过机械校准）存在明显差异（天大快），但同一批次在不同仪器见间（天大快），但同一批次在不同仪器见间f2接近接近50（实际数据（实际数据f2=5052），是否能够认为仪器间是一致的。），是否能够认为仪器间是一致的。（2）TBFX不同溶出仪器间差异较大（天大及瓦里安）？不同溶出仪器间差异较大（天大及瓦里安）？查找原因：查找原因：（a）pH1.2、pH 4.0、pH 6.8间的差异，由于管路吸附造成，采用间的差异，由于管路吸附造成，采用手动取样两者一致手动取样两者一致;（b）水中）水中2种仪器确实存在差异（天大快）；种仪器确实存在差异（天大快）；品牌差异品牌差异31前提：均通过机械校准（均委托仪器商校准）前提：均通过机械校准（均委托仪器商校准）进口和进口？进口和进口？LBGL 不同的溶出介质中，我院选用不同的溶出介质中，我院选用3个品牌（均委托仪器商进行机械个品牌（均委托仪器商进行机械校准通过）的仪器间差异能被接受，但分析数据，校准通过）的仪器间差异能被接受，但分析数据，Sotax的结果较其的结果较其他他2个品牌结果明显偏高，故主要考察数据均来源于个品牌结果明显偏高，故主要考察数据均来源于Disteck（75mg规格）和规格）和Agilent（25mg规格）。规格）。品牌差异品牌差异32时间5min10min15min20min30minpH 1.0Distek27.255.074.186.496.0Sotax26.357.878.390.298.4pH 2.0Distek21.648.971.084.294.7Sotax23.852.874.287.797.7pH 4.0Distek19.941.657.2-72.5Sotax22.748.364.1-75.6pH 6.8Distek13.021.525.829.730.3Sotax13.821.927.131.932.333企业自行溶出曲线前期评价流程企业自行溶出曲线前期评价流程 选择参比制剂34企业自行溶出曲线前期评价流程企业自行溶出曲线前期评价流程 溶解性及稳定性确认不同pH中的溶解性尤其注意依赖性溶解前后介质的pH值取具塞试管，加入过量原料药，分别加入pH1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0溶出介质各，摇匀，密塞置37水浴中振荡直至形成过饱和溶液（如稳定可过夜），滤过，取续滤液作为供试品溶液（当出现主成分在某种介质中极不稳定、溶解后即迅速分解，无法测定的情形则该介质中溶解度可免做）溶出介质中的稳定性物理稳定性：过饱和析出，快速测定，UV化学稳定性35案例案例初始初始pH值值终终pH值值饱和浓度饱和浓度*1（mg/ml）1.0*20.72592.62.26.83.02.53.04.04.10.056.05.70.018.07.80.01*1：在370.5条件下，搅拌至少3h后饱和溶液，采用HPLC法测定得到。*2：晶型溶解度与晶型基本一致。本品为本品为pH依赖性药物，不同规格的产品在同一介质中会因溶依赖性药物，不同规格的产品在同一介质中会因溶解度的差异而呈现不同的溶出行为。解度的差异而呈现不同的溶出行为。溶解度溶解度36案例案例稳定性稳定性分别取1片置不同的1000ml容量瓶中，分别加入pH1.0、pH2.0、pH4.0、pH6.8和水等溶出介质，超声溶解，再用相应的溶出介质定容至刻度，摇匀过滤，取滤液分别放在37和25环境中每隔2小时精密量取该溶液10l注入液相色谱仪，考察稳定性 25和37时稳定性试验结果37.0结论介质0h2h4h6h8h12h24h差值水92.4292.6592.3292.5692.3291.9492.620.224h稳定pH1.0101.02101.77101.46101.25101.73102.07102.021.024h稳定pH2.0100.03100.18100.41100.35100.72100.72101.511.524h稳定pH4.096.0795.6795.9095.6795.0294.5291.781.612h稳定pH6.855.7854.8354.4353.7753.3151.0848.152.06h稳定25.0介质0h2h4h6h8h12h24h差值水94.0294.2193.5294.2793.6493.6392.861.224h稳定pH1.0100.61100.49100.44100.58100.0299.98100.880.324h稳定pH2.0100.93100.84100.83100.82100.97100.89100.830.124h稳定pH4.096.0896.3096.1596.4796.2496.0895.780.324h稳定pH6.848.1247.9447.3346.6646.2145.5143.321.98h稳定37企业自行溶出曲线前期评价流程企业自行溶出曲线前期评价流程 设计实验方案先进行预试验方法：蓝法 50-100rpm，浆法50-75rpm（不用小杯法）不同pH介质：常规普通1.0或1.2、4.04.5、6.8和水肠溶制剂:1.0或1.2、4.0、6.0、6.8和水体积：500ml、900ml、1000ml（一般与标准统一）时间：5和/或10、15和/或20、30、45、90、120min,此后每隔1小时。38截至截至时间时间考考虑虑？解决：解决：a.连续连续两点溶出量均达两点溶出量均达85%以上，且差以上，且差值值在在5%以内。以内。b.当出当出现现溶出溶出饱饱和和现现象象时时，某溶出量始，某溶出量始终终不再增加，溶出不再增加，溶出曲曲线线达到平台期。达到平台期。如出现溶出饱和现象，即至某溶出量后始终不再增加，此时应连续测如出现溶出饱和现象，即至某溶出量后始终不再增加，此时应连续测得的个时间点溶出量差值不超过得的个时间点溶出量差值不超过3%，试验也可提前结束。，试验也可提前结束。c.一般在酸性溶出介一般在酸性溶出介质质(pH1.0-3.0)中考察中考察时间时间不超不超过过2小小时时。d.在其它各在其它各pH值值溶出介溶出介质质中考察中考察时间时间不超不超过过6小小时时。39溶出曲溶出曲线测线测定条件的定条件的优优化？化？不同介不同介质质溶出曲溶出曲线线中，至少保中，至少保证证有一条溶出曲有一条溶出曲线线达到达到85%以上；以上；优优化化顺顺序：提高序：提高转转速、添加表面活性速、添加表面活性剂剂及及酶酶等。等。40关于关于转转速的速的选择选择 转速均指导原则中浆法的首选转速50rpm，但结果显示，在水、pH4.0及pH6.8的介质中，50rpm溶出较慢，故在上述介质中，将转速提高至75rpm。转速时间5min10min15min20min30min45min60min90min75rpm累计溶出量20.244.062.875.082.384.285.686.7RSD13.68.14.43.01.31.31.41.250rpm累计溶出量18.5 39.5 55.1 65.8 76.3 80.1 81.7 83.8 RSD27.6 19.2 13.9 10.5 6.7 4.5 3.7 3.1 案例案例水中溶出曲线结果（%）（DISTEK7100&4300型溶出仪）41实验方案确立问题方案是否可全面参考日本橙皮书实验方案确立问题方案是否可全面参考日本橙皮书 解决：可作为参考，但不完全照搬解决：可作为参考，但不完全照搬解决：可作为参考，但不完全照搬解决：可作为参考，但不完全照搬（1 1）盐酸特拉唑嗪片：同橙皮书）盐酸特拉唑嗪片：同橙皮书）盐酸特拉唑嗪片：同橙皮书）盐酸特拉唑嗪片：同橙皮书（2 2）盐酸普罗帕酮片：与橙皮书不同。盐酸普罗帕酮片：与橙皮书不同。盐酸普罗帕酮片：与橙皮书不同。盐酸普罗帕酮片：与橙皮书不同。区别：区别：区别：区别：测定方法上的考虑，中国国情？测定方法上的考虑，中国国情？测定方法上的考虑，中国国情？测定方法上的考虑，中国国情？转速考虑？尽可能区分？转速考虑？尽可能区分？转速考虑？尽可能区分？转速考虑？尽可能区分？溶出介质上的考虑？尽可能区分？溶出介质上的考虑？尽可能区分？溶出介质上的考虑？尽可能区分？溶出介质上的考虑？尽可能区分？42溶出量溶出量测测定方法的确立？定方法的确立？早期指导原则中推荐用早期指导原则中推荐用HPLC法法（检测检测方法的方法的选择选择与与优优化：由化：由于高效液相色于高效液相色谱谱法法线线性范性范围宽围宽，重，重现现性好，性好，辅辅料或料或杂质对杂质对主成分干主成分干扰扰几几近排除，因此推荐采用液相色近排除，因此推荐采用液相色谱谱法法进进行行测测定。但若其他定。但若其他测测定方法可做到定方法可做到重重现现性好，干性好，干扰扰小，操作小，操作简简便也可使用），便也可使用），后删除，如何理解？后删除，如何理解？解决：考虑今后复核时，不同企业辅料差异较大，依然解决：考虑今后复核时，不同企业辅料差异较大，依然推荐首选推荐首选HPLC，如原标准采用，如原标准采用UV法测定，可参考标准其法测定，可参考标准其他项目的他项目的HPLC条件进行测定，必要时进行确认。条件进行测定，必要时进行确认。我院我院3个品种均直接采用个品种均直接采用HPLC法法部分所采用部分所采用UV法，也可以法，也可以（除非采用末端吸收，如上海所卡托（除非采用末端吸收，如上海所卡托普利采用普利采用203nm测定，建议修改）测定，建议修改）43溶出介质溶出介质5min10min15min30min45min60min0.1mol/L盐酸液27587698100101pH2.0缓冲液24557798101102pH4.5缓冲液132636464747pH6.8缓冲液111921232424水204463818383（a）pH6.8，60min溶出量均小于50%，故拟定方案中拟将转速提高至故拟定方案中拟将转速提高至75rpm（指导原则中浆法的最高转速）。（b）pH4.5，60min溶出量均小于50%，按照指导原则，本品作为难溶性药物普通制剂，同时考虑本品为溶出pH依赖性药物，故在pH4.04.5范围内，拟选择pH值较低的pH4.0缓冲液缓冲液作为溶出介质进行考察，转速为75rpm。（c）0.1mol/L盐酸液与pH2.0缓冲液溶出曲线完全一致，其中pH2.0缓冲液为现质量标准中溶出介质，从上述结果看出，从上述结果看出，20min可能为溶出量可能为溶出量85%的关键点，故增加该点的考察）的关键点，故增加该点的考察）案例案例44取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，分别以上述五种溶剂1000ml为溶出介质，pH1.0、pH2.0转速为每分钟50转,水、水、pH 4.0磷酸盐缓冲液及磷酸盐缓冲液及pH 6.8磷酸盐缓冲液为磷酸盐缓冲液为75转转，依法操作，经5、10、15、20、30、45、60分钟时（其中其中水、水、pH 4.0磷酸盐缓冲液及磷酸盐缓冲液及pH 6.8磷酸盐缓冲液增加磷酸盐缓冲液增加90分钟及分钟及120分钟分钟2个点，前面点个点，前面点5或和或和20分钟点可以删除，如取样仅分钟点可以删除，如取样仅1.5ml,且自动取样，建议保留；水中增加且自动取样，建议保留；水中增加90min点）点），取溶液适量滤过，并及时回补溶出介质，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。案例案例45企业自行溶出曲线前期评价流程企业自行溶出曲线前期评价流程 测定及评价测定主要问题：RSD评价f215min+85%46经验经验问题问题1：规格问题：规格问题 47经验经验问题问题2：溶出速度快慢问题。：溶出速度快慢问题。常见常见:(1)水溶性好的药物，国内制剂较原研速度快，原研溶出水溶性好的药物，国内制剂较原研速度快，原研溶出慢的意义？如盐酸普罗帕酮片国内溶出均很快。慢的意义？如盐酸普罗帕酮片国内溶出均很快。(2)酯溶性药品，原研快，但国内往往很慢，如尼莫地平酯溶性药品，原研快，但国内往往很慢，如尼莫地平片。片。解决：国内企业的溶出数据仅作为参考，主要以原研企业解决：国内企业的溶出数据仅作为参考，主要以原研企业数据为准。数据为准。国内制剂快也不好，慢也不行。国内制剂快也不好，慢也不行。48经验经验问题问题3：溶解性和渗透性（：溶解性和渗透性（BCS分类）分类）BCS I类药物（快速溶出），原研究类药物（快速溶出），原研究15min点点Q85%与自制与自制品如何判断？品如何判断？解决：（解决：（1）曲线；（）曲线；（2）10%BCS classificationSolubilityPermeabilityBCSclassIHighHighBCSclassIILowHighBCSclassIIIHighLowBCSclassIVLowLow49问题问题4：批内均一性考察要求？：批内均一性考察要求？批间均一性好的评价标准？批间均一性好的评价标准？（1）f2小于小于50肯定不一致，但大于肯定不一致，但大于50是否就是一致，是否就是一致，50的的要求是否太低。要求是否太低。（2）早期研究结果显示部分原研制剂均一性很差，如何解决）早期研究结果显示部分原研制剂均一性很差，如何解决？经验经验50问题问题5：明确溶出曲：明确溶出曲线线制定制定时时，应进应进行哪些配套考行哪些配套考查查？解决：解决：1 1 1 1、滤膜吸附性实验、滤膜吸附性实验、滤膜吸附性实验、滤膜吸附性实验 2 2 2 2、管路吸附性实验：在溶出曲线取样一个点分别进行、管路吸附性实验：在溶出曲线取样一个点分别进行、管路吸附性实验：在溶出曲线取样一个点分别进行、管路吸附性实验：在溶出曲线取样一个点分别进行手动取样和仪器自动取样，比较手动取样和仪器自动取样手动取样和仪器自动取样，比较手动取样和仪器自动取样手动取样和仪器自动取样，比较手动取样和仪器自动取样手动取样和仪器自动取样，比较手动取样和仪器自动取样结果的一致性，表明溶出仪管路对结果的一致性，表明溶出仪管路对结果的一致性，表明溶出仪管路对结果的一致性，表明溶出仪管路对APIAPIAPIAPI有无吸附。有无吸附。有无吸附。有无吸附。3 3 3 3、稳定性实验：溶出液在不同时间进样测定，考察稳、稳定性实验：溶出液在不同时间进样测定，考察稳、稳定性实验：溶出液在不同时间进样测定，考察稳、稳定性实验：溶出液在不同时间进样测定，考察稳定性，覆盖至测定结束的时间。定性，覆盖至测定结束的时间。定性，覆盖至测定结束的时间。定性，覆盖至测定结束的时间。经验经验51案例案例采用的全自动取样模式，考虑可能存在手动取样的情况，所以考察滤膜吸附，取溶出液过滤，舍去不同体积的初滤液后测定，经考察舍去2ml初滤液（限度小于2%），滤膜就以经饱和，能满足实验的要求。（滤膜：尼龙6，0.45um）滤膜吸附滤膜吸附滤膜吸收原液1 ml2ml3ml5mlpH4.076.95 71.07 74.72 75.13 74.92 76.95 73.30 75.13 75.13 75.13 76.95 74.92 75.33 74.72 75.13 平均值76.95 73.10 75.06 74.99 75.06|差值|3.86 1.90 1.96 1.90 pH2.0101.73 99.90 100.71 99.90 100.30 101.73 99.90 100.71 99.90 100.30 101.73 99.90 100.71 99.90 100.30 平均值101.73 99.90 100.71 99.90 100.30|差值|1.83 1.02 1.83 1.42 52案例案例在pH2.0和pH4.0介质中对30min时间点用手动取样和自动取样两种取样方式考察两种结果一致性。经考察手动取样结果(离心)与自动取样结果一致（限度：差值小2%）。管路吸附（pH2.0）杯号123456平均值RSD手动取样96.22102.0693.0090.3894.96100.2594.81 4.2自动取样96.02103.0691.9989.7893.1598.8494.14 4.7|差值|0.211.010.61.811.410.67/管路吸附(pH4.0)杯号123456平均值RSD手动取样81.2181.8183.0282.8185.4382.2182.751.6自动取样81.0081.4183.4283.0285.2383.2282.881.7|差值|0.20.40.40.20.21.00.1/管路吸附管路吸附53问题问题6：f2计计算点的数量算点的数量？解决：解决：采用相似因子（采用相似因子（f2）法最适合采用）法最适合采用34个或更多取个或更多取样样点。点。经验经验54问题问题7：溶出介：溶出介质经验质经验？（1 1）指）指导导原原则则中中磷酸盐缓冲液配置推荐使用磷酸盐缓冲液配置推荐使用“磷酸二氢磷酸二氢钾钾”，考虑钾盐与，考虑钾盐与SDSSDS联合使用很容易导致联合使用很容易导致SDSSDS析出，建议析出，建议此时用此时用“钠盐钠盐”较好。较好。（2 2）吐温和吐温和SDSSDS：吐温批间差异较大，而：吐温批间差异较大，而SDSSDS质量可以控质量可以控制，制，SDSSDS容易析出（容易析出（0.2%0.2%，1010），而吐温在），而吐温在55也不析出。也不析出。国外大试剂商国外大试剂商ACROSACROS及及SigmaSigma的吐温溶出曲线一致，但国产的吐温溶出曲线一致，但国产批与批，不同企业间其均有差异。批与批，不同企业间其均有差异。经验经验55问题问题8：产产品在溶出介品在溶出介质质中降解，如何解决中降解，如何解决测测定定问题问题？借借鉴鉴（1）KTPL：pH6.8：极不稳定，主峰不存在，峰位发生改变，无法测：极不稳定，主峰不存在，峰位发生改变，无法测定。提交方案中定。提交方案中 203nm末端吸收，建议考察采用日本橙皮书的末端吸收，建议考察采用日本橙皮书的2，2-二硫代二硫代二吡啶试剂衍生比色后测定，能进行宏观评介；如采用二吡啶试剂衍生比色后测定，能进行宏观评介；如采用UV法，其他企业辅法，其他企业辅料有干扰的风险。料有干扰的风险。（2）TBFXZ：光降解及随：光降解及随pH提高稳定性降低，采用提高稳定性降低，采用UV法，将降解杂质法，将降解杂质和主成分混在一起检验，被认可。和主成分混在一起检验，被认可。（3）NMDP：采用：采用0.15%SDS作为溶出介质，测定过程中析出结晶，采作为溶出介质，测定过程中析出结晶，采用光纤溶出仪，但明显高于传统的测定方法。不被认可。建议必要一味强用光纤溶出仪，但明显高于传统的测定方法。不被认可。建议必要一味强调进口与国内制剂的区分度，将调进口与国内制剂的区分度，将SDS浓度降的很低。浓度降的很低。（4）AQMS：pH 1.24.0不稳定，故在不稳定，故在pH 2.0介质中采用介质中采用HPLC法将法将主峰和降解杂质分别定量测定，相加作为总溶出量。主峰和降解杂质分别定量测定，相加作为总溶出量。经验经验56谢谢！