安寐颗粒对失眠伴高血压虚证...眠质量及血压昼夜节律的影响_于小刚.pdf

中华中医药杂志(原中国医药学报)2023年2月第38卷第2期 CJTCMP,February 2023,Vol.38,No.2 891 安寐颗粒对失眠伴高血压虚证型患者睡眠 质量及血压昼夜节律的影响于小刚1，辛二旦2，杨文媛1，黄进学1，和芳娟1，汪国荣2，高亮丽2，卢 玉俊1,2（1甘肃中医药大学，兰州 730000；2甘肃中医药大学附属医院，兰州 730000）摘要：目的：探讨安寐颗粒治疗失眠伴高血压虚证型患者睡眠质量及血压昼夜节律的影响，评价其临床疗效。方法：将120例患者随机分为观察组和对照组，每组60例，两组患者均给予睡眠卫生宣教和降压基础治疗，观察组口服安寐颗粒，对照组口服模拟剂，疗程为4周；比较两组患者治疗前后匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分、SPIEGEL量表、晨峰血压及血压变异性的差异，并记录不良反应，进行临床疗效判定。结果：观察组脱落3例，完成观察57例；对照组脱落8例，完成观察52例。观察组治疗失眠的总有效率（89.47%，51/57）显著高于对照组（21.15%，11/52）（P0.05）；观察组治疗后PSQI评分和SPIEGEL量表评分较治疗前显著降低（P0.05），且低于对照组（P0.05）；两组患者治疗后晨峰血压较治疗前均显著降低（P0.05）。结论：安寐颗粒能有效改善失眠伴高血压虚证型患者睡眠质量，而对血压昼夜节律无明显影响。关键词：安寐颗粒；失眠伴高血压；虚证；匹兹堡睡眠质量指数；SPIEGEL量表；晨峰血压；血压变异性；昼夜节律基金资助：国家重点研发计划（No.2018YFC1705600），甘肃省中医药防治重大疾病科研课题（No.GZKZD-2018-2）Effects of Anmei Granules on sleep quality and blood pressure circadian rhythm in insomnia with hypertension patients with deficiency syndromeYU Xiao-gang1,XIN Er-dan2,YANG Wen-yuan1,HUANG Jin-xue1,HE Fang-juan1,WANG Guo-rong2,GAO Liang-li2,LU Yu-jun1,2(1Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou 730000,China;2Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou 730000,China)Abstract:Objective:To investigate the effects of Anmei Granules on sleep quality and circadian rhythm of blood pressure in insomnia with hypertension patients with deficiency sydrome and to evaluate its clinical efficacy.Methods:A total of 120 patients were randomly divided into the observation group and the control group,60 patients in each group.Both groups were given sleep hygiene education and basic antihypertensive treatment,and the observation group was given Anmei Granules orally while the control group was given placebo orally for 4 weeks.The differences in PSQI score,SPIEGEL scale,morning peak blood pressure and blood pressure variability between the two groups before and after treatment were compared,and adverse effects were recorded.Clinical efficacy was determined.Results:In the observation group,there were 3 cases of shedding and 57 cases of completion of observation;in the control group,there were 8 cases of shedding and 52 cases of completion of observation.The overall effective rate of treatment for insomnia was higher in the observation group(89.47%,51/57)than in the control group(21.15%,11/52)(P0.05).The PSQI score and the SPIEGEL scale score decreased in the observation group after treatment compared with those before treatment(P0.05),and decreased compared with those after treatment(P0.05).The morning peak blood pressure decreased after treatment in both groups compared with that before treatment(P0.05).Conclusion:临床报道 通信作者：卢玉俊，甘肃省兰州市城关区嘉峪关西路732号甘肃中医药大学附属医院，邮编：730000，电话：[phone]E-mail：jj_内文2.indd 8912023/2/28 10:36:50中华中医药杂志(原中国医药学报)2023年2月第38卷第2期 CJTCMP,February 2023,Vol.38,No.2 892 Anmei Granules can effectively improve the sleep quality of patients with insomnia with hypertension in the deficiency syndrome,without any significant effect on the circadian rhythm of blood pressure.Key words:Anmei Granules;Insomnia with hypertension;Deficiency syndrome;Pittsburgh sleep quality index;SPIEGEL scale;Morning peak blood pressure;Blood pressure variability;Circadian rhythmFunding:National Key R&D Program of China(No.2018YFC1705600),Research Project on Prevention and Treatment of Major Diseases with Traditional Chinese Medicine in Gansu Province(No.GZKZD-2018-2)失眠是指入睡困难、维持睡眠困难、早醒、醒后无恢复感及睡眠质量低等，全球每年有35%50%的成年人存在失眠症状1。高血压病是一种以体循环动脉血压升高为主要临床表现的心血管综合征，我国高血压病患者现约3.3亿人2。国内外相关报道指出，失眠伴高血压患者人口基数较大，发病率达15.041.0，同时有52%的患者血压呈急性升高，可能引发高血压急症，严重影响了人类的日常活动和生活质量3。失眠伴高血压患者发病率逐年升高且相互关联，临床表现主要为入睡困难，或睡而易醒，醒后不能再睡，重则彻夜难眠、多梦、易惊醒、睡眠时间短、头痛、头晕等4。目前，针对失眠伴高血压的治疗主要使用镇静催眠类药物或具有镇静催眠作用的药物与降压药联合应用。然而镇静催眠类药具有易成瘾、不良反应大、患者依从性差等缺点，使失眠长期得不到有效控制，加之严重失眠使高血压进一步加重或恶化5。本课题组认为清代陈士铎编著的石室秘录一书中的“安寐丹”具有益气、养心、安神之功效6。颗粒剂不仅使用方便，保质期相对较长，且可避免中草药煎药不便、口感差、不宜久置、不便携带、挥发性及难溶性成分提取率或保留率低等诸多问题。故本研究通过观察安寐颗粒对失眠伴高血压虚证型患者治疗前后匹兹堡睡眠质量指数量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分、SPIEGEL量表、晨峰血压及血压变异性的差异，系统全面客观地评价其对睡眠质量及血压昼夜节律的临床疗效，探讨中医药在治疗本病中的优势，为中医药防治虚证型失眠伴高血压提供更加充分的临床依据。资料与方法1.一般资料 所有病例均为2021年1月10月于甘肃中医药大学附属医院高血压睡眠障碍专科就诊的住院患者，共 120例。采用随机数表法，由统计人员使用SPSS 26.0软件生成随机数字表，按1 1比例分配为观察组与对照组，每组60例，随机分配表使用不透光信封密封，信封由专人统一保管和负责拆封。本研究经甘肃中医药大学附属医院伦理委员会批准（伦理审查批号：202114号）。2.诊断标准2.1 西医诊断标准 失眠参照美国精神障碍诊断和统计手册（第5版）7进行诊断；高血压病参照 中国高血压防治指南（2018年修订版）8进行诊断。2.2 中医诊断标准 失眠参照失眠症中医临床实践指南（WHO/WPO）9与中医内科学10中“不寐”的诊断标准；高血压病参照中医内科常见病诊疗指南中医病证部分11与眩晕病（原发性高血压）中医诊疗方案12。3.中医辨证标准 参照 中医内科学中不寐虚证（心脾两虚、心胆气虚、阴虚火旺）的辨证标准10。中医证型由两位中医专业副主任医师判定。4.纳入标准 符合失眠、高血压的中、西医诊断标准及不寐虚证中医辨证标准；PSQI13总分7分；年龄1880岁；病程3个月；高血压病分级属于1、2级高血压患者14；近1个月内未使用抗抑郁、抗焦虑、镇静催眠类药物者；能理解量表内容并配合治疗；自愿加入试验并签署知情同意书者。5.排除标准 尚未得到有效控制的疾病；中、重度焦虑和抑郁患者汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）评分20分，汉密尔顿焦虑量表（HAMA-14）评分14分15；3级高血压（高危、极高危）患者14；妊娠或哺乳期女性；精神病患者；合并严重肺部感染及肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重疾病患者；参与其他临床观察；其他原因研究者认为不适宜参加临床试验者。6.脱落标准 患者自行退出（疗效太差、不良反应等）；失访；研究者令其退出（依从性差、出现夹杂症、严重不良事件）。脱落的病例应详细记录原因，并将其最后一次的主要疗效检测结果转接为最终结果进行统计分析，其观察表应保留 备查。7.样本量估算 参照医学统计学中“独立两样本设计率比较的样本含量估计”16，参考相关临床试验，安慰剂治疗失眠的临床有效率约为33%，安寐颗粒治疗失眠的有效率预估为75%；按有效性临床试验的样本含量估计，并考虑约20%的病例脱落率，按公式（1）计算，其中，n1、n2为每组样本量，Z/2、Z为置信区间，C=（1+2）/2，1为观察组的阳性率，2为对照组的阳性率。故试验组与对照组各纳入60例失眠患者，本研究共纳入120例失眠伴高血压患者。22122112/21)1()1()1(2|+=ZZnnCC（1）8.药物 患者与研究人员均设盲法。安寐颗粒（由人参 9 g、丹参6 g、麦冬9 g、甘草3 g、茯神9 g、酸枣仁15 g、炒酸枣仁15 g、石菖蒲3 g、当归9 g、五味子3 g组成，每剂制成颗粒3袋；由重庆华森制药股份有限公司提供，规格：11 g/袋，批号：202009001）；模拟剂（由重庆华森制药股份有限公司按照盲法的内文2.indd 8922023/2/28 10:36:51中华中医药杂志(原中国医药学报)2023年2月第38卷第2期 CJTCMP,February 2023,Vol.38,No.2 893 表1 两组患者一般资料比较组别例数性别（例）年龄（岁）病程（年）男女最小最大平均（x-s）最短最长平均（x-s）对照组603327347858.0711.610.340.57.297.82观察组603426357959.6010.600.330.05.806.10要求制作，其包装、剂型、外观、气味、重量等与安寐颗粒一致，规格：11 g/袋，批号：202009002）。9.治疗方案9.1 观察组 睡眠卫生宣教后给予安寐颗粒，口服，1袋/次，每日3次，并给予降压基础治疗。9.2 对照组 睡眠卫生宣教后给予模拟剂，口服，1袋/次，每日3次，并给予降压基础治疗。两组患者疗程均为4周。在治疗4周后收集患者一般数据及相关指标，并进行临床疗效判定。10.观察指标及方法 分别于治疗前后对以下指标进行 评定。10.1 PSQI 用于评定患者近1个月或者1周的睡眠质量。PSQI由19个自评条目组成，分为主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、失眠障碍、睡眠药物应用及日间功能7个成分，每个成分03计分，累积总分021分，总分越高表示睡眠质量越差。以总分04分表示睡眠质量好，57分睡眠质量一般，8分以上表示睡眠质量差。10.2 SPIEGEL量表 参照参考文献17制定。由6个自评条目组成，分为每晚上床入睡时间、一夜总睡眠时间、夜醒次数、睡眠深度、夜间做梦情况、醒后感觉，每个自评条目0、1、3、5、7计分，累积总分042分。总分越高表示睡眠质量越差，总分1217分为轻度失眠症；1823分为中度失眠症；24分为重度失眠症。10.3 晨峰血压 参照参考文献18制定。分别于治疗前后5：00、6：00、7：00、8：00各记录1次血压，晨峰血压为7：00、8：00的血压平均值减去5：00、6：00的血压平均值。10.4 血压变异性（blood pressure variability，BPV）参照参考文献19制定。分别于治疗前后各记录1次24 h内的平均压标准差与24 h内的平均血压，BPV（%）=平均压标准差/平均血压100%。10.5 HAMD-24、HAMA-14 参照参考文献15制定。在治疗前及治疗4周后各统计1次。11.安全性指标 所有患者分别在治疗前后进行血常规、肝功能丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、肾功能尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清肌酐（serum creatinine，Scr）、心电图检查，记录治疗过程中不良事件的发生情况。12.疗效评定标准 主要评价指标采用PSQI评分进行评定：改善率（%）=（治疗前PSQI总分-治疗后PSQI总分）/治疗前PSQI总分100%。临床痊愈：改善率75%；显效：50%改善率75%；有效：25%改善率50%；无效：改善率25%。总有效=临床痊愈+显效+有效。13.统计学方法 建立Excel表进行数据整理，采用统计软件SPSS 26.0进行数据分析。对纳入患者基本信息、量表信息等进行描述性统计。对于正态分布和方差齐者的计量资料以x-s表示，采用两个独立样本比较的t检验和配对t检验。不符合正态分布和方差齐性的定量资料，以中位数和四分位数间距 M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U检验。定性资料描述各类的例数及百分数。其他定性变量采用卡方检验，在不满足卡方检验条件时采用Fisher确切概率法。所有统计检验均采用双侧检验，以P0.05为差异有统计学意义。结果1.一般资料比较 研究过程中失访5例，依从性差6例，共计脱落病例11例，其中观察组脱落3例、对照组脱落8例，观察组完成观察57例，对照组完成观察52例。两组患者性别、年龄、病程比较差异无统计学意义，具有可比性。见表1。2.临床疗效比较 见表2。观察组总有效率为89.47%，对照组为21.15%，观察组总有效率显著高于对照组（P0.05）。3.PSQI评分比较 见表3。治疗前两组PSQI评分比较，差异无统计学意义，具有可比性。观察组治疗后PSQI评分较治疗前显著降低（P0.05）。治疗后，与对照组比较，观察组PSQI评分显著降低（P0.05）。4.SPIEGEL量表评分比较 见表3。治疗前两组SPIEGEL量表评分比较，差异无统计学意义，具有可比性。观察组治疗后SPIEGEL量表评分较治疗前显著降低（P0.05）。治疗后，与对照组比较，观察组SPIEGEL量表评分显著降低（P0.05）。表2 两组临床疗效比较 例（%）组别例数临床痊愈显效有效无效总有效对照组5209（17.31）2（3.84）41（78.85）11（21.15）观察组571（1.75）39（68.42）11（19.30）6（10.53）51（89.47）*注：与对照组比较，*P0.05。内文2.indd 8932023/2/28 10:36:51中华中医药杂志(原中国医药学报)2023年2月第38卷第2期 CJTCMP,February 2023,Vol.38,No.2 894 5.晨峰血压比较 见表3。治疗前两组患者晨峰血压比较，差异无统计学意义，具有可比性。两组患者治疗后晨峰血压较治疗前均显著降低（P0.05）。治疗后，与对照组比较，观察组晨峰血压差异无统计学意义。6.BPV比较 见表3。两组患者治疗前后组内比较以及治疗后组间比较BPV差异无统计学意义。7.安全性评价 试验期间，所有入组患者均未发生不良事件。治疗前后两组患者血常规、肝功能、肾功能及心电图组间比较，差异均无统计学意义。讨论安寐丹具有益气养心安神之功效，用于治疗心虚气弱、血不养心的心悸、怔忡、失眠等症。此方由生酸枣仁、炒酸枣仁、人参等10味药组成，方中人参味甘、微苦，性温、平，归脾、肺、心经，乃补气佳药，为君药；酸枣仁性味甘、酸，平，归肝、胆、心经，具有补肝、宁心、敛汗、生津之功；生、炒酸枣仁，一阴一阳，生用治肝胆之虚火引起的失眠，而炒酸枣仁用于心脾血虚引起的失眠，两药合用，以补气养血安神、宁心除烦，昼精夜瞑，故为臣药；当归甘、辛、温，归肝、心、脾经，功擅补血、活血、调经止痛、润燥滑肠，为补心要药；丹参味苦、微寒，归心、肝经，功能清心除烦；麦冬味甘、微苦，性微寒，归胃、肺、心经，有养阴清心之功效；石菖蒲味辛而苦、气温，能开心窍；茯神甘淡、平，归心、脾两经，可宁心安神；五味子性温，味酸、甘，归肺、心、肾，益气敛气；六药配伍清养结合、开敛共济、重视活血，共奏清心宁心之功，共为佐药。甘草味甘、性平，归心、肺、脾、胃经，功能补脾益气、调和诸药为使药。诸药合用，共奏益气、养心、安神之功效20。现代研究21表明，酸枣仁的主要有效成分为酸枣仁皂苷、酸枣仁黄酮、酸枣仁油等，其中酸枣仁总皂苷可产生显著的降压效果；当归可以作用于ACE2/Ang（1-7）/Mas受体轴，通过拮抗ACE/Ang/AT1R的作用，激活ACE2基因，将Ang转化为Ang（1-7），促进Mas受体的表达而发挥降压的作用22；丹参提取物丹参酮能扩张心脑血管，降低血压，可抑制血小板聚集，促进血液循环，提升血液细胞的流动性，减少血脂沉积，降低外周血管阻力23；石菖蒲提取物通过激活血管内皮eNOS途径使NO合成增加，从而引起血管舒张，血压降低24；人参超微粉及水提物对自发性高血压大鼠不产生明显的急性降压作用，提示人参长期（给药45、60、75、90 d）食用可产生降压作用25。然而对于安寐丹治疗高血压病的研究笔者尚未见报道。中医学认为失眠属于中医“不寐”“不得卧”等范畴，病机总属阴盛阳衰，阴阳失交26。高血压病属于中医“眩晕”“头痛”“脉胀”等范畴，“无痰不作眩”“无虚不作眩”是对高血压病病机的高度概括。失眠、高血压病涉及五脏六腑，但以心、肝、脾三脏最为相关，在病理上表现为虚、火、痰、瘀；其病位在心，多与心肝肾脾、胆胃、脑有关，这也为失眠伴高血压的中医治疗提供了理论依据27。现代医学研究28表明，失眠增加高血压风险，影响血压节律，引起血压水平升高。失眠患者过度觉醒期间交感神经兴奋性增加，交感神经过度兴奋会收缩血管，使得血压升高；同时自主神经系统节律紊乱可引起血压节律紊乱，出现非勺型甚至反勺型血压节律；过度觉醒引起的HPA轴激活也参与血压波动的调控；此外，炎症因子也是失眠与高血压相互作用的重要机制；因此在血压管理中，对失眠伴高血压患者联合干预，有助于更有效地控制血压水平、纠正血压节律，提高睡眠质量，为综合管理失眠伴高血压提供了新思路29。本课题组前期通过动物实验证明安寐丹具有改善睡眠、提高睡眠质量的作用，其治疗失眠的作用机制可能与MAPK/MNK/eIF4E信号通路、AMPK/PGC-1/Nrf-1信号通路、OXA/CREB/PER1信号通路、A1R及A2AR基因表达密切相关20。同时PSQI可用于睡眠质量评估的临床和基础研究，SPIEGEL量表总分越高提示睡眠质量越差。血压在一天中是波动的，存在血压变异。健康人的收缩压及舒张压呈明显的昼夜节律。人体由睡眠状态转为清醒并开始活动，血压从相对较低水平迅速上升至较高水平，这种现象即为“血压晨峰”。晨峰血压增高即清晨起床后2 h内的收缩压平均值。睡眠-谷晨峰即为起床后2 h内血压平均值减去包括夜间最低血压在内的1 h平均血压。晨峰血压的高低与心脑血管疾病密切相关，晨峰血压过高是心脑血管疾病的独立危险因素18。一定时间内血压波动的程度即为BPV。通常用动态血压标准差与平均值的比值来表示。与心脏左心室肥大、动脉血管重构、脑卒中，乃至高血压肾脏损害密切相关。对高血压患者进行24 h动态血压监测，如果高血压患者夜间血压下降的幅度超过白天血压的10%，仍称为勺型血压；如果超过20%称为深勺型血压；如果不足10%称为非勺型血压。表3 两组患者治疗前后PSQI、SPIEGEL量表评分、晨峰血压、BPV比较组别例数PSQI M（P25，P75），分SPIEGEL M（P25，P75），分晨峰血压（x-s，mmHg）BPV M（P25，P75），%治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组5213.00（11.00，15.00）13.00（10.25，14.75）15.50（14.00，17.75）16.00（13.00，18.00）20.691.8713.232.62*0.107（0.083，0.118）0.105（0.093，0.121）观察组5714.00（12.00，15.00）7.00（5.00，8.00）*16.00（13.00，18.00）6.00（5.00，9.00）*21.541.8211.792.11*0.105（0.087，0.139）0.112（0.096，0.131）注：与本组治疗前比较，*P0.05；与对照组同期比较，P0.05。内文2.indd 8942023/2/28 10:36:52中华中医药杂志(原中国医药学报)2023年2月第38卷第2期 CJTCMP,February 2023,Vol.38,No.2 895 BPV是评价心血管自主神经活动的无创指标，可反映交感神经和迷走神经对心血管的动态调节过程19。本研究在此基础上对安寐颗粒治疗失眠伴高血压虚证型进行临床疗效观察，结果表明：安寐颗粒治疗失眠伴高血压患者总有效率（89.47%）高于对照组（21.15%），安寐颗粒能使患者PSQI评分、SPIEGEL量表评分下降，并在评分方面优于对照组，说明安寐颗粒可改善睡眠，提高睡眠质量；观察组和对照组的晨峰血压均有下降，而治疗前后BPV均无明显差异，分析其原因，主要考虑以下几个方面：纳入的120例患者均为1、2级高血压病患者，其降压方案确定，血压控制平稳，在服用安寐颗粒期间降压方案维持初次就诊不变，在安全、合理、有效降压的治疗过程中，晨峰血压较前降低，治疗有效。安寐颗粒可能通过改善睡眠，提高睡眠质量从而降低交感神经兴奋性，影响晨峰血压。试验期间，本研究受试者和医生均遵循盲法，受试者按计划完成相应治疗和评估；血压相关指标由24 h动态血压监测仪检测，结果客观、真实、可信。安寐颗粒能有效改善虚证型失眠伴高血压患者睡眠质量，其对血压昼夜节律的影响有待进一步研究，应在目前研究基础上进一步开展多中心、随机、双盲临床试验，以寻求更高级别循证医学证据。参 考 文 献1 Riemann D,Krone L B,Wulff K,et al.Sleep,insomnia,and depression.Neuropsychopharmacology,2020,45(1):74-892 李宏伟.浅谈社区居民高血压管理.智慧健康,2021,7(36):196-1983 Wang Y M,Song M,Wang R,et al.Insomnia and multimorbidity in the community elderly in China.J Clin Sleep Med,2017,13(4):591-5974 陈超,李秀英,郑宝钧,等.高血压伴失眠综合征的研究进展.重庆医学,2019,48(18):3167-31705 中国睡眠研究会.中国失眠症诊断和治疗指南.中华医学杂志,2017,97(24):1844-18566 张思琪,李鸿,倪胜楼,等.石室秘录汤剂药物用量文献研究.天津中医药,2021,38(7):874-8797 Aboraya A.Scientific Forum on the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fifth Edition(DSM-)-An Invitation.Psychiatry(Edgmont),2010,7(11):32-368 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南(2018年修订版).中国心血管杂志,2019,24(1):24-569 中医中医科学院失眠症中医临床实践指南课题组.失眠症中医临床实践指南(WHO/WPO).世界睡眠医学杂志,2016,3(1):8-2510 张伯礼,吴勉华.中医内科学.北京:中国中医药出版社,2017:108-11011 中华中医药学会.中医内科常见病诊疗指南中医病证部分.北京:中国中医药出版社,2008:50-5112 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