自身免疫病疫苗new.ppt

INSTITUTE FOR IMMUNOBIOLOGY自身免疫病疫苗 (Autoimmune diseases vaccine)InstituteforImmunobiologyDepartmentofImmunologyCenterforGeneImmunizationandVaccineResearchFudanUniversity洪洪晓晓武：武：021-Shanghai,China1.概述自身免疫病及其发病机理自身免疫病疫苗展望自身免疫病疫苗2.New vaccine developmentNew vaccines against infectious diseasesDevelopment of DNA vaccinesDevelopment of therapeutic vaccinesAdvances in current vaccinesStreptococcus pneumoniae、Influenza virusNew vaccines against noninfectious diseasesCancerAutoimmune diseasesNew vaccine delivery technology3.Principle of delivering vaccines in edible plants.A gene from a human pathogen is inserted into a bacterium that infects plants(A).The bacterium then infects cultured leaf segments of the selected food plant(B),which sprout into whole plants containing the human pathogen gene(C).Once the plant is eaten,it triggers an immune response to the pathogenNewvaccinedeliverytechnology4.一、自身免疫病的基本概念：一、自身免疫病的基本概念：一、自身免疫病的基本概念：一、自身免疫病的基本概念：自身免疫（自身免疫（自身免疫（自身免疫（autoimmunityautoimmunity）机机机机体体体体免免免免疫疫疫疫系系系系统统统统对对对对自自自自身身身身成成成成分分分分发发发发生生生生免免免免疫疫疫疫应应应应答答答答，产产产产生生生生自自自自身身身身抗抗抗抗体体体体或或或或自身反自身反自身反自身反应应应应性性性性T T淋巴淋巴淋巴淋巴细细细细胞的胞的胞的胞的现现现现象象象象。自身免疫病（自身免疫病（自身免疫病（自身免疫病（autoimmunediseaseautoimmunedisease，AIDAID）若若若若自自自自身身身身耐耐耐耐受受受受机机机机制制制制遭遭遭遭破破破破坏坏坏坏，自自自自身身身身免免免免疫疫疫疫应应应应答答答答的的的的质质质质或或或或/和和和和量量量量发发发发生生生生异异异异常常常常，则则则则自自自自身身身身抗抗抗抗体体体体和和和和自自自自身身身身反反反反应应应应性性性性淋淋淋淋巴巴巴巴细细细细胞胞胞胞可可可可攻攻攻攻击击击击并并并并破破破破坏坏坏坏自自自自身身身身组组组组织细织细织细织细胞，机体出胞，机体出胞，机体出胞，机体出现现现现病理改病理改病理改病理改变变变变和相和相和相和相应临应临应临应临床表床表床表床表现现现现。自身免疫病自身免疫病5.基本特征1.可测到高效价的自身抗体和（或）自身应答性T细胞2.自身抗体或应答T细胞作用于自身组织细胞造成损伤或功能障碍3.可复制出相似的动物模型，用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移等4.病情转归与自身免疫应答强度密切相关5.反复发作和慢性迁延6.有遗传倾向7.部分自身免疫性疾病易发生于女性其中，第其中，第1、第、第2条不可缺少。条不可缺少。6.自身免疫性疾病的分自身免疫性疾病的分类类：器官特异性糖尿病、多发性硬化症器官非特异性系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎7.自身免疫病自身免疫病 自身抗原自身抗原器官特异性自身免疫病：器官特异性自身免疫病：慢性甲状腺炎慢性甲状腺炎 甲状腺球蛋白、微粒体、甲状腺球蛋白、微粒体、细细胞膜表面抗原胞膜表面抗原、第二胶、第二胶质质抗原抗原(CA2)(CA2)毒性弥漫性甲状腺毒性弥漫性甲状腺肿肿(Graves(Graves病病)甲状腺甲状腺细细胞表面胞表面TSHTSH受体受体原原发发性性肾肾上腺皮上腺皮质质萎萎缩缩(Addison(Addison病病)肾肾上腺上腺细细胞胞恶恶性性贫贫血血胃壁胃壁细细胞、内因子胞、内因子慢性慢性溃疡溃疡性性结肠结肠炎炎结肠结肠上皮上皮细细胞胞男性自了性不育症男性自了性不育症精子精子青少年型胰青少年型胰岛岛素依素依赖赖性糖尿病性糖尿病胰胰岛细岛细胞胞伴共伴共济济失失调调-毛毛细细血管血管扩张扩张的的胰胰岛岛素受体素受体胰胰岛岛素低抗型糖尿病素低抗型糖尿病重症肌无力重症肌无力乙乙酰酰胆碱受体胆碱受体自身免疫性溶血性自身免疫性溶血性贫贫血血红细红细胞胞特特发发性血小板减少性紫癜性血小板减少性紫癜血小板血小板干燥干燥综综合征合征(Sjogrens syndrome)(Sjogrens syndrome)唾液腺管、唾液腺管、细细胞核、甲状腺球蛋白胞核、甲状腺球蛋白非器官特异性自身免疫病：非器官特异性自身免疫病：类风类风湿关湿关节节炎炎变变性性IgGIgG系系统红统红斑狼斑狼疮疮核成分核成分(DNA(DNA、DNA-DNA-核蛋白、核蛋白、RNARNA、SmSm抗抗原原)、红细红细胞、血小板、胞、血小板、细细胞胞浆浆成分成分(线线粒粒体、微粒体体、微粒体)8.自身免疫病自身免疫病举举例：例：系系系系统统统统性性性性红红红红斑狼斑狼斑狼斑狼疮疮疮疮（SLESLE）类风类风类风类风湿关湿关湿关湿关节节节节炎（炎（炎（炎（RARA）I I型糖尿病（型糖尿病（型糖尿病（型糖尿病（IDDMIDDM）多多多多发发发发性硬化（性硬化（性硬化（性硬化（MSMS）强强强强直性脊椎炎（直性脊椎炎（直性脊椎炎（直性脊椎炎（ASAS）9.系系系系统统统统性性性性红红红红斑狼斑狼斑狼斑狼疮疮疮疮（SLESLE）东东方人和黑人育方人和黑人育龄妇龄妇女常女常见见。多克隆淋巴多克隆淋巴细细胞非特异活化胞非特异活化抗体介抗体介导导的的损伤损伤发发发发病特征：病特征：病特征：病特征：关关节节疼痛、面部蝶形疼痛、面部蝶形红红斑、血尿、蛋白尿、白斑、血尿、蛋白尿、白细细胞胞贫贫血。血。血液中含大量自身抗原和抗原抗体复合物。血液中含大量自身抗原和抗原抗体复合物。免疫病理由抗原抗体复合物沉免疫病理由抗原抗体复合物沉积积于关于关节节、肾肾小球基底膜致炎症。小球基底膜致炎症。10.系系统统性性红红斑狼斑狼疮疮（SLE）：）：一一类类不不治治的的器器官官非非特特异异性性自自身身免免疫疫病病。患患者者多多种种组组织织、脏脏器器受受损损。脸脸部部红红斑斑（左左下下）、下下肢肢狼狼疮疮青青斑斑（右右下下）、形形成成紫紫红红色色染染色色狼狼疮疮细细胞胞为为SLE的的典典型型病病变变。右右上上图为图为SLE发发病的全球分布。病的全球分布。高发区低发区未知区11.Systemic Lupus Erythematosus(SLE)is characterized by fever,weakness,arthritis,skin rashes(see figure at left),pleurisy,and kidney dysfunction.Affected individuals may produce autoantibodies to a range of tissue antigens such as DNA,histones,RBCs,platelets,leukocytes,and clotting factors.SLE typically appears in women between 20 and 40 years of age with a female:male ratio of 10:1.An example of complications arising from SLE is when immune complexes of autoantibodies and various nuclear antigens are deposited along the walls of small blood vessels.This deposition activates the complement system,resulting in glomerulonephritis and damage to the blood-vessel wall(vasculitis).This blood vessel damage can lead to widespread tissue damage.12.类风类风类风类风湿关湿关湿关湿关节节节节炎（炎（炎（炎（RARA）1人口人口发发病。病。发发病年病年龄龄4050岁岁女性女性发发病率病率为为男性男性3倍倍6080携携带带HLA-DR4基因基因发发发发病特征：病特征：病特征：病特征：慢性慢性进进行性关行性关节节滑膜、滑膜、软软骨坏骨坏损损。血液中含高水平血液中含高水平RF因子（抗自体因子（抗自体IgG的的IgM抗体）。抗体）。早期关早期关节肿胀节肿胀、疼痛；晚期关、疼痛；晚期关节变节变形，失去功能。形，失去功能。13.类类风风湿湿关关节节炎炎（RARA）：是是一一类类严严重重的的自自身身免免疫疫病病，患患者者关关节节滑滑囊被破坏，使手指僵硬囊被破坏，使手指僵硬变变形。形。14.I I型糖尿病（型糖尿病（型糖尿病（型糖尿病（IDDMIDDM）缺乏胰缺乏胰岛岛素造成糖代素造成糖代谢谢紊乱和血糖紊乱和血糖浓浓度增高。度增高。发发病年病年龄龄1112岁岁遗传遗传几率高达几率高达25发发发发病特征：病特征：病特征：病特征：多多饮饮食、多尿，体重下降，尿食、多尿，体重下降，尿酮过酮过多，乏力，多，乏力，视视力下降。力下降。自身免疫反自身免疫反应损伤应损伤胰胰岛岛 细细胞。胞。患者依患者依赖赖外源注射胰外源注射胰岛岛素来素来维维持葡萄糖代持葡萄糖代谢谢。15.多多多多发发发发性硬化（性硬化（性硬化（性硬化（RARA）慢性慢性进进行性中枢神行性中枢神经经系系统统脱髓鞘疾病。脱髓鞘疾病。T淋巴淋巴细细胞介胞介导导的自身免疫病。的自身免疫病。发发病可能与麻疹病毒慢性潜伏感染有关。病可能与麻疹病毒慢性潜伏感染有关。发发发发病特征：病特征：病特征：病特征：重复出重复出现视觉现视觉、运、运动动、触、触觉觉等神等神经经功能的短功能的短暂丧暂丧失。失。大大脑脑切片切片显显示多示多处处白斑。白斑。白斑内浸白斑内浸润润大量大量T、B淋巴淋巴细细胞和巨嗜胞和巨嗜细细胞。胞。16.强强强强直性脊椎炎（直性脊椎炎（直性脊椎炎（直性脊椎炎（ASAS）脊椎关脊椎关节节的慢性的慢性进进行性炎症。行性炎症。发发病率病率1，患者患者90以上携以上携带带HLA-B27基因。基因。男男/女女发发病比例病比例为为9：1。发发发发病特征：病特征：病特征：病特征：脊椎慢性炎症，最脊椎慢性炎症，最终终脊椎关脊椎关节节完全融合，不能灵活弯曲。完全融合，不能灵活弯曲。血液中无血液中无RF因子。因子。慢性炎症慢性炎症细细胞浸胞浸润润脊椎关脊椎关节节、骶骼关、骶骼关节节、肌腱骨膜附着、肌腱骨膜附着处处。17.免疫耐受（免疫耐受（immunologicaltolerance）是指机体免）是指机体免疫系疫系统统接触抗原后接触抗原后导导致的特异性免疫无致的特异性免疫无应应答性和低答性和低应应答性。答性。淋巴淋巴细细胞胞识别识别抗原后的两种后果：抗原后的两种后果：1 1、淋巴、淋巴细细胞胞识别识别抗原后抗原后发发生特异性的免疫生特异性的免疫应应答免疫原答免疫原2 2、免疫耐受性的形成耐受原、免疫耐受性的形成耐受原免疫系免疫系统统“自我自我识别识别”识别识别自我与非我自身耐受自我与非我自身耐受二、免疫耐受机制二、免疫耐受机制18.1、中枢耐受、中枢耐受1）T细细胞克隆在胸腺中的缺失（阴性胞克隆在胸腺中的缺失（阴性选择选择）2）B细细胞克隆缺失胞克隆缺失2、外周耐受、外周耐受1）克隆无能或免疫忽）克隆无能或免疫忽视视2）免疫抑制）免疫抑制细细胞的作用胞的作用3）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应应答答19.天然免疫耐受：异卵双生小牛共用胎天然免疫耐受：异卵双生小牛共用胎天然免疫耐受：异卵双生小牛共用胎天然免疫耐受：异卵双生小牛共用胎盘盘盘盘20.1957年年Burnet：Theclonalselectionhypothesis.During its normal course of development,each lymphocyte progenitor is able to give rise to many lymphocytes,each bearing a distinct antigen receptor.Many lymphocytes with receptors that bind ubiquitous self antigens are eliminated early in development before they become able to respond,assuring tolerance to such self antigens.When antigen interacts with the receptor on a mature lymphocyte,that cell sis activated to become a blast cell(lymphoblast)and then starts to divide.It gives rise to a clone of identical progeny,all of whose receptors bind the same antigen.Antigen specificity is thus maintained as the progeny proliferate and differentiate into effector cells.Once antigen is eliminated by these effector cells,the immune response ceases.21.中枢耐受T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择启启动细动细胞凋亡，致克隆消除胞凋亡，致克隆消除减少生后自身免疫病的发生22.中枢免疫耐受：阴性中枢免疫耐受：阴性选择选择23.1、中枢耐受、中枢耐受对对自身抗原形成的耐受自身抗原形成的耐受1）T细细胞克隆在胸腺中的缺失（阴性胞克隆在胸腺中的缺失（阴性选择选择）Kappler：中枢器官：中枢器官I-E+小鼠小鼠表达表达V17aT17aTcell外周器官外周器官I-E+小鼠不表达小鼠不表达V17aT17aTcell外周器官外周器官I-E小鼠表达小鼠表达V17aT17aTcellV17aT17aTcell识别识别I-E复合体的自身抗原后被清除复合体的自身抗原后被清除2）B细细胞克隆缺失胞克隆缺失24.Negative selection of B cells inbone marrow胸腺和骨髓克隆消除普遍表达的自身抗原外周器官的组织特异性抗原？25.2、外周耐受、外周耐受1）克隆无能）克隆无能(clonalanergy)或免疫忽或免疫忽视视(immunologicalignorance)自身自身应应答答T细细胞克隆与相胞克隆与相应组织应组织特异特异抗原并存，正常情况下，不抗原并存，正常情况下，不导导致自身致自身免疫病。因感染、病原体与自身抗原免疫病。因感染、病原体与自身抗原的分子模的分子模拟拟作用，使作用，使APC活化，活化，产产生生效效应应T细细胞胞26.1.T细细胞无能反胞无能反应应1）缺乏第二信号缺乏第二信号CostimulatorCD28-B7或信号弱或信号弱2）增殖活化信号增殖活化信号传递传递受阻受阻27.2.B细细胞克隆无能反胞克隆无能反应应1）膜免疫球蛋白表达的抑制膜免疫球蛋白表达的抑制Nossal克隆流克隆流产产成熟成熟Bcell+SmIg内吞内吞重新表达重新表达未成熟未成熟Bcell+SmIg内吞内吞不表达，特异性耐受不表达，特异性耐受细细胞不死亡，抗原受体永久消失胞不死亡，抗原受体永久消失8-24h28.2）功能性无反功能性无反应应性：性：含有多重相同含有多重相同结结构表位的构表位的Ag（多糖物多糖物质质）作）作为为致耐原致耐原交交联联而不而不递递呈呈2.B细细胞克隆无能反胞克隆无能反应应29.免疫耐受免疫耐受小鼠小鼠淋巴细胞正常正常小鼠小鼠另一另一小鼠小鼠取皮肤移植存活如耐受血液中除去淋巴细胞，则没有免疫耐受发生2）免疫抑制）免疫抑制细细胞的作用胞的作用Gershon首先发现Ts30.3）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫免疫应应答答1.生理屏障生理屏障脑脑、眼前房、胎、眼前房、胎盘盘2.抑制性抑制性细细胞因子胞因子TGF-inhibitTh2IL-4、IL-10inhibitTh131.三、自身免疫病的致病因素及机制三、自身免疫病的致病因素及机制三、自身免疫病的致病因素及机制三、自身免疫病的致病因素及机制诱发诱发诱发诱发自身免疫异常的自身免疫异常的自身免疫异常的自身免疫异常的环环环环境因素境因素境因素境因素 自身抗原出现1.分子模分子模拟拟（molecularmimicry）2.表位表位扩扩展（展（epitopespreading）3.自身抗原性自身抗原性质质改改变变4.隐隐蔽抗原蔽抗原释释放放 免疫应答和免疫调节异常个体自身免疫相关的个体自身免疫相关的个体自身免疫相关的个体自身免疫相关的遗传遗传遗传遗传因素因素因素因素32.自身免疫性疾病的致病相关因素自身免疫性疾病的致病相关因素自身免疫性疾病的致病相关因素自身免疫性疾病的致病相关因素1.自身抗原的改自身抗原的改变变或与自身抗原有关引起自身免疫病的抗原或与自身抗原有关引起自身免疫病的抗原一）一）隐隐蔽抗原的蔽抗原的释释放（晶状体、精子、甲状腺）放（晶状体、精子、甲状腺）未在胚胎期与免疫系未在胚胎期与免疫系统统接触接触淋巴淋巴细细胞克隆存在胞克隆存在手手术术、外、外伤伤或感染或感染输输精管精管结结扎扎自身免疫性睾丸炎自身免疫性睾丸炎眼外眼外伤伤自身免疫性交感性眼炎自身免疫性交感性眼炎33.二）二）自身抗原自身抗原发发生改生改变变Ag变变性性代代谢谢改改变变遗传结遗传结构改构改变变致致Ag表达改表达改变变药药物影响物影响 a a-甲基多巴：甲基多巴：RBC膜上膜上e抗原抗原抗抗RBCAb自身溶血性自身溶血性贫贫血血肼肼苯苯哒嗪哒嗪：改改变变核成分核成分抗核抗核AbSLE样综样综合症合症病毒感染：病毒感染：整合整合DNA抗自身抗自身Ab，干，干扰扰FasL表达，表达，T、B增生增生变变性的性的IgG抗抗IgGFc抗体自身抗体抗体自身抗体34.三）三）交叉抗原的作用交叉抗原的作用:A型乙型溶血性型乙型溶血性链链球菌球菌人心肌人心肌Ag12型溶血性型溶血性链链球菌球菌肾肾小球基底膜小球基底膜大大肠肠杆菌杆菌O14型型结肠结肠抗原抗原四）四）分子模分子模拟拟作用作用:病原体氨基酸序列和人的多病原体氨基酸序列和人的多肽肽序列相同序列相同35.HSP60 HSP60 已知自身已知自身 自身抗原自身抗原 相似相似 有关疾病有关疾病区域区域 抗原抗原 区域区域 程度程度%1 117 17 髓髓过过氧化物氧化物酶酶594594610610 6060肾肾小球小球肾肾炎炎7 72121 细细胞色素胞色素P450P450359359372372 6464慢性活慢性活动动性肝炎性肝炎65657575 甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白393393403403 5858慢性甲状腺炎慢性甲状腺炎8686100100肌凝蛋白重肌凝蛋白重链链516516530530 6262柯柯萨萨基心肌炎基心肌炎101101123123 细细胞角蛋白胞角蛋白 83 831051055858类风类风湿性关湿性关节节炎炎108108117117 DNA-DNA-结结合蛋白合蛋白737382825858SLESLE468468480480 乙乙酰酰胆碱受体胆碱受体133133145145 6363重症肌无力重症肌无力HSP60HSP60与人自身抗原相似性与人自身抗原相似性36.五）五）表位扩展的现象优势优势决定基决定基(dominantdeterminant),隐隐蔽决定基蔽决定基(crypticdeterminant)T细细胞或胞或B细细胞在免疫胞在免疫应应答的早期答的早期对对个个别别表位的表位的应应答答发发展到展到对对其它表位的其它表位的应应答；从答；从单单克隆或寡克隆克隆或寡克隆T/B细细胞被活化，胞被活化，扩扩展到展到多个克隆被活化。多个克隆被活化。1）T细细胞表位胞表位扩扩展：展：实验实验性自身免疫性性自身免疫性脑脑脊髓膜炎（脊髓膜炎（EAE）髓鞘碱性蛋白髓鞘碱性蛋白MBP或蛋白脂蛋白或蛋白脂蛋白PLPMBP显显性表位性表位Ac111；84104为为次次显显性表位性表位PLP显显性表位性表位139151；178191、249173为为次次显显性表位性表位37.PLP139151SJL/J小鼠小鼠REAE脾脾细细胞胞1、对对PLP139151强强烈增生烈增生2、对对PLP178191强强烈增生：烈增生：分子内分子内扩扩展展MBP84104SJL/J小鼠小鼠REAE脾脾细细胞胞对对PLP139151强强烈增生：烈增生：分子分子间扩间扩展展小鼠小鼠脑脑脊髓炎病毒脊髓炎病毒SJL/J小鼠小鼠REAE脾脾细细胞胞对对MBP强强烈增生：烈增生：病毒表位病毒表位内源性自身表位内源性自身表位38.2）B细细胞表位胞表位扩扩展：展：系系统统性性红红斑性狼斑性狼疮疮SmB/B八八肽肽抗抗八八肽肽抗抗nRNP(nuclearribonucleoprotein)抗抗DNASLE干燥干燥综综合症的表位合症的表位扩扩展展(血清中有抗血清中有抗La和和Ro自身抗体）自身抗体）重重组组La抗抗LaC片断片断抗抗LaA片断片断抗抗LaF片断片断重重组组Ro抗抗LaA片断片断39.2、表位、表位扩扩展的可能机制展的可能机制专专职职性性APC（包包括括抗抗原原特特异异性性B细细胞胞）与与非非专专职职性性APC摄摄取取组组织织碎碎片片，加加工工处处理理抗抗原原和和呈呈递递抗抗原原的的能能力力以以及及协协同同刺刺激分子表达增高，即刺激激分子表达增高，即刺激T细细胞能力增胞能力增强强专专职职性性与与非非专专职职性性APC内内质质体体的的蛋蛋白白酶酶发发生生变变化化，导导致致裂裂解解肽肽链链的的位位置置发发生生变变化化，使使原原次次显显性性和和阴阴性性表表位位变变成成显显性或次性或次显显性表位，因而使耐受性性表位，因而使耐受性丧丧失失自自身身反反应应细细胞胞应应答答能能力力增增高高，易易产产生生应应答答。例例如如TCR和和粘附分子表达增加，易粘附分子表达增加，易产产生激活生激活在在抗抗原原持持久久刺刺激激下下，BCR或或TCR亲亲和和力力经经抗抗原原选选择择后后而而增高增高易易发发生免疫生免疫调节调节紊乱紊乱40.2.免疫免疫调节调节异常异常一）多克隆刺激一）多克隆刺激剂剂的旁路活化：的旁路活化：微生物或其微生物或其产产物非特异性地直接物非特异性地直接诱导诱导B细细胞胞产产生自身抗体生自身抗体二）二）MHCII类类抗原的异常表达抗原的异常表达：IFN-g g、IL-1、IL-2、MHCII三）三）辅辅助刺激因子表达异常（增高）：助刺激因子表达异常（增高）：B741.四）四）Th比例失比例失调调或功能失衡或功能失衡：Th1功能亢功能亢进进IDDM、MSTh2功能亢功能亢进进抗体介抗体介导导的自身免疫病如的自身免疫病如SLE42.抗凋亡现象：1）凋亡是维持自身稳定的重要机制2）自身反应性细胞凋亡障碍是自身免疫性疾病发病的关键因素之一五）五）Fas、FasL表达异常表达异常:43.自身免疫病易感性的自身免疫病易感性的遗传遗传因素因素主要主要组织组织相容性复合体基因相容性复合体基因免疫球蛋白基因免疫球蛋白基因T细细胞受体基因胞受体基因细细胞因子基因胞因子基因Th1和Th2不平衡凋亡基因凋亡基因lpr、lprcg、gldY染色体染色体连锁连锁自身免疫性加速基因自身免疫性加速基因Yaa/影响B细胞粘附因子的表达低亲合力Th与B结合Aag胞胞质质酪氨酸磷酸酪氨酸磷酸酶酶基因系基因系统统造血和免疫系统异常44.自身免疫病的自身免疫病的组织损伤组织损伤机制机制自身抗体介自身抗体介导导型超敏反型超敏反应应自身抗原自身抗原-抗体复合物介抗体复合物介导导IIIIII型超敏反型超敏反应应自身反自身反应应性性T T细细胞介胞介导导IVIV型超敏反型超敏反应应45.四、自身免疫病的治四、自身免疫病的治四、自身免疫病的治四、自身免疫病的治疗疗疗疗临临临临床常床常床常床常规规规规治治治治疗疗疗疗 对症治疗1.抗炎抗炎：阿斯匹林阿斯匹林类药类药物、糖皮物、糖皮质质激素激素2.替代替代补补充：充：注射胰注射胰岛岛素、甲状腺素素、甲状腺素3.胸腺切除和血胸腺切除和血浆浆置置换换：去除自身抗体和免疫复合物去除自身抗体和免疫复合物 非特异性免疫抑制治疗 环孢环孢素素A抑制抑制T细细胞胞特异性免疫治特异性免疫治特异性免疫治特异性免疫治疗疗疗疗1.T细细胞疫苗胞疫苗2.拮抗性多拮抗性多肽肽3.单单克隆抗体克隆抗体4.阻断阻断协协同刺激信号同刺激信号46.原原则则及种及种类类（一）口服疫苗（一）口服疫苗1、经口耐受性的产生淋巴细胞对抗原诱导的细胞增生和分泌淋巴因子的功能均减弱淋巴因子的功能有质的变化增强CD8T细胞的功能，产生大量T细胞生长因子（TGF-），对致病细胞起到对抗作用47.2、动物及人类自身免疫病的治疗uII型胶原性关节炎u实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）u虹膜睫状炎（EAU）uCopdymer合成多肽口服治疗MS48.（二）合成性多（二）合成性多肽肽疫苗疫苗1、原则：阻止自身反应性T细胞的激活研究抗原和鉴定自身与T细胞相互作用的决定簇，以及与其功能相关的特定氨基酸序列，从而研究出一种与决定簇结构相似但功能完全相反的多肽，防止自身抗原对反应性T细胞的激活作用。49.2、方法：抗原竞争一个关键氨基酸的替换仍可能会激活原先的T细胞，但该细胞表达不同的功能3、应用：多发性硬化症（MS）50.抗原结构改变诱导的免疫抑制51.新合成的多肽中有相当一部分本身具有免疫反应的刺激作用，甚至会诱发对疾病无益而有害的反应诱发过量细胞因子的生成寻找新的多肽，研制对于不同遗传背景的病人都有益而无害的肽类制剂仍任重道远52.（三）（三）T细细胞或胞或T细细胞受体疫苗胞受体疫苗1、基本原理：来源于独特型抗独特型理论。即从T细胞库中选择自身反应性T细胞，灭活后免疫，激发机体的保护性免疫（调节性T细胞）。MS:MBP、PLP等MBP反应性的T细胞在MS病人激活1st脑脊液T细胞PHA刺激甲醛固定回输病人MBP自身反应性T细胞频率进行性降低3次接种自身反应性T细胞消除53.2、免疫调节机制：1）抗独特型T细胞调节；2）抗独特型抗体反应；3）免疫偏移3、应用：MS和RA的治疗及临床效果4、潜在的限制性因素：1）克隆变化和表位扩展2）来源时间延长、克隆变化MBP自身反应性T细胞重新出现MS潜在的克隆变化和MBP自身反应性T细胞的表位扩展优势地位的自身反应性T细胞克隆被去除其它识别MBP的T细胞克隆取代和恢复对MBP的自身免疫性MBP的作用？寡克隆T细胞？54.T细胞疫苗研究现状MS的T细胞疫苗：采用标准SplitWell技术从外周血和脑脊液（CSF）中筛选对MBP特异的T细胞克隆（刺激指数3）扩增，辐射。受者接受3次皮下注射，每次24个克隆，间隔24个月。所有病人所有病人MBP反反应应性性T细细胞胞频频率降低，率降低，3次后清除，次后清除，已已获获FDA批准，批准，进进入入II期期临临床床RA的T细胞疫苗：多种抗原如软骨抗原（CollageII）、热休克蛋白（HSP65）等与RA有关；关节液（SF）来源的T细胞克隆与疾病有更高的相关性55.（四）（四）DNA疫苗疫苗1、基本原则：1）免疫耐受诱导降低免疫系统对自身抗原组织的识别2）抑制自身反应性T细胞增强调节性T细胞的功能56.2、从免疫耐受着手的DNA疫苗PLP（proteolipidprotein）是髓鞘蛋白质中主要的致病抗原之一对EAE易患动物事先免疫编码PLP的DNA疫苗，则可大大降低免疫动物的致病易患性57.3、针对免疫调节功能的DNA疫苗DNA疫苗增加调节性T细胞的功能对大鼠免疫编码T细胞抗原受体的DNA疫苗，降低自身免疫病发生的功效；对大鼠免疫编码MBP的DNA疫苗成功保护动物免受疾病的攻击2个或2个以上和疾病有关的基因连锁在一起，可构建更有效的多价DNA疫苗用自身抗原的DNA与细胞因子DNA组合成为复合分子，既可提供表达抗原分子的加工厂，还可在局部产生更适合刺激免疫反应的微环境58.自身免疫病疫苗自身免疫病疫苗举举例：例：I I型糖尿病（型糖尿病（型糖尿病（型糖尿病（IDDMIDDM）多多多多发发发发性硬化（性硬化（性硬化（性硬化（MSMS）类风类风类风类风湿关湿关湿关湿关节节节节炎（炎（炎（炎（RARA）59.胰胰岛岛素依素依赖赖型糖尿病（型糖尿病（insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM）美国Autoimmune公司、EliLilly公司、NIH：口服胰岛素，正在进行II期临床试验Neurocrine公司研制胰岛素分子链模拟小肽哈佛大学Joslin糖尿病中心：基于岛细胞抗原的注射制剂Anergen公司：Diavax，修饰的MHC蛋白，下调Th2澳大利亚Biodiscovery公司：Q-Vax，I/II期临床试验60.多多发发性硬化症（性硬化症（multiplesclerosis,MS）Neurocrine公司：MBP合成片段MSP771，II期试验，810患者发生全身过敏反应加拿大Briana公司：II期试验，1999年破产美国Corixa公司的Anergix：诱导T细胞无反应性来抑制MS美国Connetics与Xoma公司研究基于T细胞受体肽的方法：I/II期试验ImmuneResponse公司研制治疗MS、牛皮癣和RA的T细胞肽美国Alexion公司研制脑衍生肽制品61.类风类风湿关湿关节节炎（炎（rheumatoidarthritis,RA）Autoimmune公司采用耐受疗法：口服胶原蛋白ColloralCorixa公司的Anergix：诱导T细胞无反应性来抑制RAImmuneResponse公司的IR501和IR703：修饰的T细胞受体肽丹麦M&EBiotech公司修改TNF序列诱生抗体：临床前试验62.其它自身免疫病疫苗其它自身免疫病疫苗ImmuneResponse公司：牛皮癣治疗Autoimmune公司：移植排斥反应和葡萄膜炎的口服疫苗LaJolla公司：SLE、抗磷脂综合征（APS）和异体移植Genzyme公司：天疱疮Lovelace公司：哮喘63.五、展望五、展望（一）（一）普遍普遍问题问题纯纯种种动动物反物反应应性性T细细胞胞纯纯一一非非纯纯种种动动物反物反应应性性T细细胞异胞异质质化化（二）（二）前景前景64.