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型糖尿病流行病学病因及发病机理2型糖尿病在IDF所属国家中 2000年患病率的分布LJ Pas de donnees 2%2.0%-4.99%5.0%-7.99%8.0%-10.99%I 1.0%-I 3.99%n 14.0%I.D.F.:国际糖尿病联盟Diabetesf Atlas 2000糖尿病流行情况（全球）口患者人数（亿）WHO 2001Global Prevalence of Type 2 Diabetes5Table 1.Overview of global population(age 20+years),year 2000 and 2025,by region of socio-economic developmentRegionAbbreviationNations includedPopulation size(age 20+yrs)in 1000s20002025Increase%Established MarketEconomiesEMEEurope,except former Soviet Union and socialist nations;USA and Canada.Australia and Nevv Zealand;Japan63325369725863905+10.1Formerly SocialistEconomies of EuropeFSEFormer Soviet Union and European socialist nations2498672561856318+2.5ChinaCHNChina8590861 116209257 123+29.9IndiaINDIndia577814957 337379 523+65.7Other Asia and IslandsOAIRest of Asia except Middle East nations;Oceania except Australia and New Zealand;island nations in Asia and Africa471 246761546290200+61.6Sub-Saharan AfricaSSAAfrica except Northern Africa303 390664210360820+11&9Latin America and theCaribbeanLACAmerica except USA and Canada305 566486347180782+59.2Middle EasternCrescentMECMiddle East nations of Asia;New Independent States of Asia;Northern Africa336483655 1803186974-94.7WorldTotal37369055 5942731 857 368+497Diabetes Metab Res Rev 2003;19:3-7不同种族及地区与2型糖尿病患病率的关系2型糖尿病患病率（）Amos AF,1997糖尿病流行情况（中国）I匚患病率（）现有糖尿病患者3千万，IGT约3 4千万这其中，超过95%以上的患者为2型糖尿病中国糖尿病三次全国性调查时间 DM患病率198。_ 67%(L 00)1994 2.51%(3.75)1996 3.21%(4.79)IGT患病率3.20%4.72%15年上升约4 一 5倍现在有糖尿病患者人数约3千万左右中国糖尿病控制状态(DCDCP:1997 及 2001)1997年：3965名中国糖尿病患者于26个糖尿病中心 参加本研究2001年：2419名中国糖尿病患者于49个糖尿病中心参 加本研究Diabetes Care Data Collection Project中国糖尿病患者人口统计学1型糖尿病 2型糖尿病糖尿病类型（1997）4.6%95.1%糖尿病类型（2001）3%97%DCDCP,China 1997and 20012型糖尿病的病因 T匮传与环境的共同作用2型糖尿病发病模式图IGT 未诊断的糖尿病 2型糖尿病正常030 4560年龄个遗传因素环境因素诊断胰岛素抵抗后天获得性的肥胖30 50%的患者在胰岛素缺陷久坐的生活方式诊断时已出现晚期糖肥胖吸烟尿病并发症宫内发育迟缓外源性的毒素遗传因素 60%的患者有家族史 患者的1级亲属发生糖尿病的危险是普通人 群的3-4倍 单卵双生子发病一致性高达90%遗传学研究方法 基因连锁性研究的方法大样本家族受累的兄弟姐妹定量的特性 候选基因的方法 各种RNA/蛋白质的表达 动物模型a人类基因组的总长度-在单倍体基因组中有3x109碱 基对（自然状态下）-3.000cM（基因）*在基因图谱上，显示1%重组的两个位置被定义为相距Icentimorgan（cM）-IcM-IMb2型糖尿病易感性基因位点 2型糖尿病1-染色体2q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法（从170个亲系中有330个受累兄弟姐妹对）Nature Genetics 1996;13:161-166 2型糖尿病2-染色体12q在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降Nature Genetics 1996;14:90-62型糖尿病易感基因位点染色体人群方法lq美国犹他州白人ASP2q(+15)墨西哥美洲人ASP10q墨西哥美洲人QTL（发病时年龄）llq匹玛印地安人ASP12q芬兰白人QTL（胰岛素水平较低）20q 芬兰白人ASP糖尿病的基IWolfram 1%)未知的2型糖尿病基因(-70%)MIDD 1%)胰岛素受体基因(1%)MODY(4%)未知的LADA基因(-10%)未知的1型糖尿病 基因(-15%)候选基因的突变或表达异常胰岛素抵抗一葡萄糖转运蛋白，GLUT2及GLUT4的数量减少或活 性降低导致肝胰岛素抵抗，及周围组织的胰岛素抵抗一胰岛素受体：编码胰岛素受体a亚基和B亚基的 基因都位于染色体的19p,现已鉴定了近40种突变,造 成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗2型糖尿病的致病基因分类2型 糖尿病2型糖尿病 的单基因亚组_胰岛素吟匕二2一 胰岛嬴商）2型糖尿病的寡/畲基因亚环境因素肥胖热量摄入过多体力活动不足吸烟衰老2型糖尿病发病机理（1）一胰岛素（效应）抵抗机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应 减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能 力减低，包括胰岛素的敏感性L反应性J组织器官水平的IR骨骼肌 1 脂肪肝脏1血管内皮糖利用I脂肪/生酮t糖异生f糖分解fNO I,CT f亚细胞及分子水平的IR受体前抵抗一 Ins-Ab-Ins分子结构异常 Ins降解加速 Ins拮抗激素胰岛素受体后抵抗肝脏、肾脏骨骼肌、脂肪组织、心脏代谢综 又名X综合征，胰岛素抵抗综合征 胰岛素抵抗是其基础障碍 包括一组导致动脉粥样硬化的症候群 基因背景的异质性一表型表达不一致 1999年WH O的工作定义建议 IGT或DM和IR 并伴有2种以上下列成分：高血压、高甘油三酯血症 或（和）H DL-C降低、微量白蛋白尿高胰岛素血症 糖耐量异常和2型 糖尿病 高血压 甘油三酯升高 高密度脂蛋白降低 向心性肥胖 q 小而密LDL 卑 餐后脂血症 或 内皮功能障碍 血 纤溶系统异常 （t PAI-1,t 纤维声蛋白原等）B 多囊卵巢综合征 新胰岛素抵抗：遗传性的与获得性的影响胰岛素敏感性评估实践中判定胰岛素抵抗较困难机体葡萄糖代谢的影响因素 靶组织对胰岛素反应的敏感程度（IR）胰岛素产生的量（B细胞功能）测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的 影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性胰岛素敏感性评估 高胰岛素正葡萄糖钳夹技术(金标准)微小模型(Minimal Model)计算公式 空腹胰岛素水平 空腹血糖/空腹胰岛素比值 0GTT血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值 稳态模型(H oma Model)的胰岛素抵抗指数 空腹血糖、胰岛素乘积的倒数 胰岛素耐量试验2型糖尿病发病机理(2)1）对血糖变化不能作p布胞缺陷第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高 血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失 代偿状态2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷05时间1997 Blackwell Science Ltd急性胰岛素应答（AIR）Time(min)15胰岛素第一时相快速释放的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放）维持正常血糖平衡所必需 正常肝脏胰岛素化的必需步骤 降低肝糖输出，抑制脂肪分解 一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高T2DM的餐时胰岛素分泌不足 正常人eoEU)忸条兴小艇用蜜时间（分钟）Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖O E dIOIO5 O4 330060 120 180 240糖摄入后时间（分钟）2型糖尿病正常人Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:13812型糖尿病发病机理(2)2)p细胞数量减少-P细胞缺陷 尸检发现肥胖和非肥胖T2DM患者的0细胞凋亡分别增加了 3倍和10倍，而胰岛新生和B细胞复制没有增加 肥胖的IF G和T2DM患者B细胞数量较血糖正常的肥胖人群 分别减少了 40%和63%非肥胖的T2DM患者0细胞数量较非肥胖的正常人减少41%DIABETES,2003(52):102P-细胞功能障碍的多种原因GLK和其他 MODY突复细胞凋亡 药物？LADAMoneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets.2002;3:203-221.胰岛素抵抗与B细胞功能异常相关联脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及 肝脏葡萄糖输出增加高血糖游离脂肪酸升高P细胞功能异常2型糖尿病的病理生理(1)脂毒性学说脂毒性发生机制脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶A的前体柠檬酸堆积，抑制肉毒碱酯酰转移酶-1活性，引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶A堆积，并通过ATP敏感的钾通道、蛋白激酶C、解偶联蛋白一2等引起慢性毒性反应体力活动）功能正常的脂肪细胞缺乏 脂肪组织胰岛素抵抗糖尿病脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进 FFA释放导致肝脏和肌肉IR游离脂肪酸对B细胞的影响影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平 F F A影响胰岛素原基因表达 P细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌 胰腺内TG t P细胞凋亡t+125 mg高血糖钳夹2。评在有2型糖 尿病家族史但未患糖尿 病的易患人群中，血浆 游离脂肪酸升高4天即 出现胰岛素分泌受损6011(w/n n)*由型通目20118040O时间(min.)氧化作用0.44 L酯化作用TGiNOSNO细胞凋亡Trends Endocrinol Metab.1998;7:276-2822型糖尿病的病理生理(2)高糖毒性学说长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高糖 毒性高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物(ROS)ROS抑制了细胞内GAPDH,促使糖代谢转向过度利 用葡萄糖，激活多元醇途径、AGE、PKC途径和己 糖胺途径等4大代谢途径，造成细胞功能异常1糖代谢障碍不同阶段的胰岛素抵抗.14.12.1.08.06.04.020FPG(mg/dL)110-125 95-109 95 dmDagogo-Jack S et al.Diabetes.2003;52(suppl 1):A285.高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制骨骼肌Akt/PKB活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受 损脂肪细胞PKC激活，胰岛素受体和IRS磷酸化发生障碍Ann N Y Acad Sci.2002 Jun;967:43-51骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径途径激活直接导致胰岛素抵抗和高瘦素血症Proc Natl Acad Sci USA.2002 Aug 6;99(16):10695-9血糖代谢障碍不同阶段的B-细胞功能300-250 _Io o o o 0 5 0 51X 1X0V W O HFPG(mg/dL)110-125 95-109 95 dmDagogo-Jack S et al.Diabetes.2003;52(suppl l):A285.餐后高血糖加速。细胞功能衰竭B细胞功能(%)100UKPDS80604020Q-1-1-1-1-1-1-1-1-1-12-10-8-6-4-2 0 2 4 6诊断后年数Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258高血糖对B细胞的损害降低B细胞内两种重要的转录因子一胰十二指肠 同源盒1和胰岛素启动子3bl活性，抑制胰岛素 合成引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性降低DIABETES,2003(52)：5813糖尿病的发生过程中，遗传因素发挥了非f 作用岂糖尿病是一个多因素的疾病，所伴随的阖 仅是多基 映2W蜩病研究咖 非遗传成分的特点是,能量摄入与消耗之间 衡，以及吸烟、应激等因素2型糖尿病的病理生理胰岛素作用抵抗2型糖尿病发生发展过程中Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000糖尿病发生