流行病学第17章 遗传流行病学.pdf

第十七章O(yfchutfn)fGenetic Epidemiology第一页，共六十五页。引言(yinyan)HeredityI am the family face;Flesh perishes,I live on,Projecting trait and trace Through time to times anon,And leaping from place to place Over oblivion.The years-heired feature that can In curve and voice and eye Despise the human span Of durance that is I;The eternal thing in man,That heeds no call to die.Thomas Hardy第二页，共六十五页。引言(yinyan)遗传我是家族赐予的面庞肉体消逝，而我依在一任时光荏苒地域轮转我独有的特性和模样永不消亡嗓音、眼神脸廓上岁月承继的特征藐视生的禁限代代相传这就是我：人之永恒全然不顾死神(si sh6n)的召唤第三页，共六十五页。引言(yinyan)种瓜得瓜 种豆得豆第四页，共六十五页。目录第一节概述(g a i sh u)第二节研究方法第三节遗传性疾病的预防第五页，共六十五页。第一节才既述，遗传流行病学的概念工疾病病因(b i ngy I n)中遗传与环境相对意义 工遗传流行病学的研究对象与内容第六页，共六十五页。第一节概述一、遗传流行病学的概念 研究与遗传有关的疾病在人群中分布、病因、以及制订预防和 控制对策(du i c 0)的学科着重研究疾病发生中遗传与环境因素所起的作用及其方式、后果和预防控制方法与传统流行病学、医学遗传学、群体遗传学有区别第七页，共六十五页。第一节概述二、疾病(jibing)病因中遗传与环境的相对意义4-由遗传因素决定的疾病 血友病A、白化病金基本上由遗传因素决定的疾病 蚕豆病多因子遗传病 高血压、冠心病基本上由环境因素决定的疾病 中毒第八页，共六十五页。第一节概述三、遗传流行病学的研究对象(ding)与内容(yGnjiU)又寸象卷研究内容第九页，共六十五页。第一节概述澎研究(ygnjiU)对象0单基因(j i y i n)遗传病多基因(因子)遗传病。染色体病O线粒体遗传病等第十页，共六十五页。第一节概述孟德尔遗传(y I chu a n)方式分 o为染色体显性遗传病。常染色体隐性遗传病 X伴性显性遗传病o X伴性隐性遗传病 o Y伴性遗传病等第十一页，共六十五页。第一节概述合研究内容O家族聚集性？家族聚集性产生原因(yu any in).疾病在家系中传递方式O提出疾病预防策略和措施第十二页，共六十五页。弟-下(y gnj工资料（zi li京。）来源与收集工分析方法第十三页，共六十五页。第二节研究(yAnjiii)方法一、资料(zi liao)来源与收集资料来源(laiyuan)资料收集第十四页，共六十五页。第二节研究(yRnjifi)方法资料来源家系调查一般群体调查特殊群体调查常规(ch a nggu I)记录资料第十五页，共六十五页。第二节研究(ynjiil)方法卷资料收集O结合流行病学及医学(小啕遗传学的方法进行-访问-临床检查-实验室分析。严格标准O注意点-要用到遗传学特有的各种参数-家系调查可能涉及隐私第十六页，共六十五页。第二节研究（y幺njiii）方法二、分析方法家族聚集性分析.双生子分析养子和半同胞分析卷系谱分析分离分析与遗传平衡定律（dingl。）的应用卷遗传度及其估计遗传与环境的交互作用分析其它分析方法第十七页，共六十五页。第二节研究(yaiijin)方法家族聚集性分析O比较患病率或发病率患者亲属一般人群患者亲属对照亲属随亲缘(qinyujn)肇攵而比较某些数量性状(血压水平等)亲属对之间的相关非亲属对第十八页，共六十五页。第二节研究(yiijiii)方法双生子分析(f C nx i)通过比较在相似或 不同环境中成长起来的 同卯双生子及异卯双生 子某一疾病(jibing)或性状 发生的一致性，来判断 遗传与环境因素的作用。第十九页，共六十五页。第二节研究(yqnjiil)方法。相似环境下成长的双生子性状差别(chabie)-同卵双生子环境因素-异卵双生子遗传、环境因素二者所致。不同环境下成长的同卵双生子，某种性状或疾病的不一致境因素第二十页，共六十五页。第二节研究(ynjiil)方法同病率指双生子中某疾病(j i bl ng)(或性状)的一致性xlOO%双方表现不一致的 双星子对子数第二十一页，共六十五页。第二节研究(yaijiii)方法表1 7 1几种(ji zhong)疾病双生子的同病率同卵双生子异卵双生子腭裂33.3%4.5%先心病7.2%3.3%多指(趾)48.2%5.3%第二十二页，共六十五页。第二节研究(yanjiii)方法养子和半同胞分析养子分析通过比较、分析养子与其同胞及生身父母某疾病或 性状的相似性和与其寄养同胞或养父母的相似性,研究在某种疾病或性状发生(f a sh e ng)中遗传因素与 环境因素相对作用的大小。第二十三页，共六十五页。第二节研究(ynjiil)方法养子和半同胞分析半同胞(half sibling)指同父异母或同母异父的兄弟姐妹。根据(go 半同胞中所研究疾病的患病情况,分析疾病或遗传性状来自父方或母方。第二十四页，共六十五页。第三节遗传性 疾病(jibing)的 预防典型(dianxing)的马丁家系 I在美国南北战争时期，马丁与一低能女子发生性关系并 生一子，随后子孙繁衍(fdnyXn)达480人，在调查到的189人中，143人为低能或犯罪者，仅46人正常。战争结束后，马丁又与一正常女子结婚，该系子孙达 496人，均属正常。第二十五页，共六十五页。第二节研究(yqiijiii)方 法 系谱分析。目的 通过系谱分析初步判断某病为单基因遗1传 病还是多基因遗传病。分析方法 将家系调查所获得的资料按一定方式 绘成系谱图(pedigree chart),根据发病(f a b 1 ng)情 况，按遗传规律分析其表型及基因型。结果 符合孟德尔遗传方式，提示属单基因遗传 病；不符合，与遗传因素相关，可能多基因遗传 病第二十六页，共六十五页。第二节研究(y山njiii)方法u 0丁心白0 AAii/O0 Z3o图17-1系谱(xipS)图第二十七页，共六十五页。第二节研究(yqnjiti)方法 核心家系 系谱分析中仅包括父母及其子代(z i d A i)的小家系 指示者 在一个家系中表现型极端者，大多为患者或某性状的表现者O 一个核心家系加上三位指示者，即组成一个系谱分析单位O 附有指示者的核心家系是对多基因遗传病进行系谱分析的理想单位第二十八页，共六十五页。第二节研究(yanjiii)方法分离分析与遗传(y I chu a n)平衡定律的应用。分离 分析(f e nx I)(segregation analysis)。遗传平衡定律的应用第二十九页，共六十五页。第二节研究(yqnjiti)方法分离分析O检验实际观察的子代同胞分离比与某特定遗传方式 决定(ju e d 1 ng)的理论分离比差异是否有显著性，判断 所研究疾病是否符合假定的遗传方式。分离比 指患者在同胞总数中的比值O分析基础 假设患者均为杂合体，若群体中患者是 纯合体发病，以上方法可造成较大偏差。第三十页，共六十五页。第二节研究（yqnjiti）方法实例一,疑为软骨发育不全的100个家庭父母一方患病的家庭共有子女235人 其中（.咽127人患病（观察值）试求证本病是常染色体显性遗传？第三十一页，共六十五页。第二节研究(yqnjiil)方法根据常染色体显性遗传的特点此婚配(htinpoi)型子女发病的概率约为0.5,预期为235/2=117.5表172分离分析X2检验整理表未见观察值与理论值差异有显著性表明(biaoming)该病符合常染色体显性遗传第三十二页，共六十五页。第二节研究(yaijiii)方法遗传(yi chu Wn)平衡定律的应用遗传平衡定律(H ardy-Wein berg定律)在一个大的、随机婚配的群体中，如果没有迁移、选择的影 响，突变率保持不变，各种基因型的频率也将代代保持不变，成为 遗传平衡的群体。第三十三页，共六十五页。第二节研究(yaijiii)方法设一对等位基因，和a(A为显性基因(jTyln),a为隐性基因群体中的频率各为p与q,p+q=1表17-4随机(su酬)婚配子代基因型及其频率精子A(p)a(q)A(p)卵子a(q)44(PP)Aa(pq)Aa(pq)Aa(qq)基因型频率的分布为：夕2(/)+2pq(Aa)+q2aa)即(7+/a)2的展开式第三十四页，共六十五页。第二节研究(ynjiil)方法实例二黑酸尿症发病率为1/100万该病为常染色体隐性遗传病 基因型均为纯合子aa(q2)才艮据 HardyWeinberg 定律(dinglCi)：x=q2=0.OOOOO1,q=/-正常显性基因频率Eg。福西=01 杂合子频率2Pq=2 x 1 x 0.001=0.002该病发病率虽然仅为1/100万，在群体中杂合子即 隐性基因携带者的频率达1/500第三十五页，共六十五页。第二节研究(ynjiil)方法遗传(yichuM?度及其估计。易患性与遗传度。遗传度估计(g&ji)方法第三十六页，共六十五页。第二节研究(yRnjiii)方法易患性与遗传(y f chu a n)度。易患性(liability)在多因子遗传病中，遗传基础和环境因素的共同作用决定了个 体是否易于患某种疾病，这种易于或不易于患病的属性变量 阈值模型(threshold model)患者亲属中的现患率大于一般人群，患者亲属的易患性 平均值比一般人群的易患性平均值更接近阈值第三十七页，共六十五页。第二节研究(yiijiii)方法G:一1般人群；R:患者hu=nzh)亲属；T:阈值；Xg:一般人 群易患性均值至阈值的正态 离差；Xa：患者亲属易患性 均值至阈值的正态离差；A:患者易患性平均值；%:一 般人群易患性均值与患者易 患性均值的正态离差；qg:一般人群患病率；q/患者 亲属患病率。图17-2 一般人群(6 nqs n)和患者亲属易患性分布图第三十八页，共六十五页。第二节研究(ynjiil)，方法，,遗传度及其估计1川)遗传度(heritability,h2)指在多因子遗传病中，遗传对易患性所起作用的大小程度。2=因遗传因素所引起的差异%(遗传因素+环境因素)引起的差异 第三十九页，共六十五页。第二节研究(yaijiii)方法表174 一些常见(chQng 町多因子遗传病的发病率和遗传度疾病或畸形群体发病率(%)患者一级亲属 发病率()遗传度()哮喘4.02080精神分裂症1.01080原发性高血压4-820-3062消化性溃疡4.0837冠心病2.5765脊柱裂0.17476唇裂士腭裂0.04276第四十页，共六十五页。第二节研究（ynjiii）方法遗传度估计唐3）方法dFalconer 法-现况研究资料（Z*。）-病例对照研究资料。双生子法第四十一页，共六十五页。第二节研究(ynjiil)方法现况研究资料假定A=样本中患者人数，N=样本含量q=患病率=A/N,p=1-qX=人群易患性均值至阈值的正态离差a=患者易患性均值至群体(qtinti)均值的正态离差b=先证者与亲属之间的回归系数v=b的方差)并令w=p/a2A)贝I：b=(Xg-Xra)lag h2=b/R根据正态分布理论，给定一个频率q,就可以测定X及a,查表b的方差v=h2的标准误=口出X 3第四十二页，共六十五页。第二节研究(yanjiii)方法R为亲缘系数一级亲属=1/2二级亲属=1/4三级亲属=1/8各级3)亲属计算的遗传%)h2的加权均值1 11h2加权均值的标f 1)1 1 1-2-T-7(】)2(Sj(S3)2第四十三页，共六十五页。第二节研究(yanjiii)方法实例三先天性碗关节脱位患者(h.z响各级亲属患病的频率群体频率q=0.1%查表 x=3.090a=3.367一级亲属1777人中35人患病qra=1.97%,贝|Xra=2.060,ar_=2.426Id I d I d第四十四页，共六十五页。第二节研究(yaijiii)方法根据公式计算(ji suan)得：b=(Xa-xra)la=(3.090-2.060)73.367=0.3069 ra 9h2=2b=61.2%=0.00042本例一级亲属的遗传度为61.2 4.1%也可计算二级、三级亲属的遗传度及标准误，分别为45.69.8%和46.4+26.3%第四十五页，共六十五页。第二节研究(ynjiil)方法61.2 45.6 46.4h2的力口权均值(.3江+6?8r.26.32=58 6%1 1 1乔 一 戏.26.32h2力口权均值的标准误 C二/1 1 丁V4?F 9 26J7一、二、三级亲属(qmshii)的加权平均遗传度为(58.63.7)%第四十六页，共六十五页。第二节研究(yiijiii)方法病例对照研究资料通过匹配等方法给先证者选取可比的对照组，进行(j I nx I ng)病例对照研究时，可用以下方法估计遗传度:h2=Pc(Xc-xj对照亲属中患者的易患性均值至对照亲属易患性均值的正态离差；A为病例数；其 余同前。第四十七页，共六十五页。第二节研究(yanjiii)方法实例四谢宗孟等调查克汀病时发现患者一级亲属(qTnshi)1217人中有49人发病，qra=0.0400对照组一级亲属45076人中有263人发病qc=0.0058由 得Xq=1.751,ara=2.154,p=1-qr=0,9600由 qc得 Xc=2.524,ac=2.8 45,pc=1-qc=0.9942r=1/2,代入公式得：1 0,9942x(2.524-1.751)汇-=54.02%1/2*45因此/2(0.9942?(0.9600)2,845)2,1542x49j二 4.54%第四十八页，共六十五页。第二节研究(ynjiil)方法双生子法对质量性状(x I ngzhu a ng)的多因子遗传病可用以下方法第四十九页，共六十五页。第二节研究(yiijiii)方法实例五303对双生子中同卵双生子201对中近视一致(yizhi)者156对 异卵双生子102对中近视一致者47对156 47地=-=0.78 9 CDZ=-=0.46201 以 102.2 0.78 0.46h=-=59.00%1-0.46Sg=1-0.7 8(1-0.46)2-12X0.46x(1-0.46)W2+1-0.46；x0.7 8 x(1-0.7 8)201=喇例近视的遗传度为59 6.57%第五十页，共六十五页。第二节研究（y幺njiii）方法遗传伊chu刎与环境的交互作用分析O分析基因（基因型）与环境因素在疾病发生中的 交互作用（interaction）。可揭示某易感基因与某环境因素在疾病发生中的 交互作用方式及其强度o对病例对照研究设计二分变量的资料可整理第五十一页，共六十五页。第二节研究(ynjiil)方法表17-5病例对照研究(ygnjiii)中基因与环境的相互作用分析整理表(baolu)环境危险因素易感基因型病例对照OR00“00为0O%=L。0141。凡i=(4 纥 o)/(4o5()i)104oBo10=(4oA)o)/(4o8 1o)114i练。61=(41%)/(4o 综)*1：暴露(b&ol。)0:非暴露第五十二页，共六十五页。第二节研究(yaijiii)方法实例(shr i)六Hwang等以病例对照研究分析了母亲吸烟与a转化生长因子(T基因遗传变异的相互作用与腭裂的关系发现单易感基因型阳性母亲的0R=1.0母亲吸烟但基因型正常母亲的OR=0.9既吸烟又易感基因型阳性母亲的OR达5.5(95%CI:2.1-14.6)表明母亲吸烟与该易感基因型对腭裂的发生具有明显的协同效应表17-6母亲(miiqni)吸烟、TGF-a多态性相互作用与腭裂关系的病例对照分析吸烟TGF-a多态性病例对照OR95%CI-361671.0-+7341.00.32.4+-13690.90.41.8+13115.52.1-14.6第五十三页，共六十五页。第二节研究(ynjiil)方法(八)其它分析方法:。综合分离分析(complex segregation analysis)综合研究(y nj i日)人类的某些质量和数量性状在家系中的传递方式,以及分离检验多基因中主基因的作用的一种方法 连锁分析(linkage analysis)通过分析在染色体上已知位点的基因(标记基因)和某易感基因(目的基因)的连锁关系，从而将该易感基因在染色体上予以定位的 分析方法连锁不平衡分析(linkage disequilibrium)用于对易感基因在染色体上的精确定位及确定与疾病相关的特定等位基因 等第五十四页，共六十五页。第三节遗传性疾病(jibing)的预防工筛检L遗传咨询与再发风险估计(g U j 1)工监测第五十五页，共六十五页。第三节遗传性疾病(jibing)的预防一、筛检遗传病筛检合致病基因(jiyin)携带者筛检第五十六页，共六十五页。第三节遗传性疾病(jibing)的预防遗传病筛检O早发现、早诊断、早治疗(zhiliA。)遗传病患者O减少发病防止导致严重危害的有效方法第五十七页，共六十五页。第三节遗传性疾病(jibing)的预防合致病基因(j iy in)携带者筛检o 致病基因(j i y i n)携带者表现型正常，但携带致病遗传物质，能传 递给后代使其发病者 意义1.婚姻和生育指导，减少此类疾病发生2.预先控制发病诱因，防止疾病发展3.有助于确诊疾病，进行遗传咨询第五十八页，共六十五页。第三节遗传性疾病(jibing)的预防二、遗传咨询与再发风险(f engxi岂n)估计卷遗传咨询的概念(g a ini a n)再发风险估计第五十九页，共六十五页。第三节遗传性疾病(jibing)的预防遗传伊chuGn)应语遗传学与临床医学的基本原理与技术解答 询的概雄传病患者及其亲属或有关人员提出的有 关疾病病因、遗传方式、诊断、防治、预后等问 题，估计患者亲属特别是子女中某病的再发风险,并对婚姻、生育及遗传监护等予以指导第六十页，共六十五页。第三节遗传性疾病(jibing)的预防再发风险(f e ngxi a n)估计.单基因遗传病O多因子遗传病发病(悟bing)规律第六十一页，共六十五页。第三节遗传性疾病(jibing)的预防单基因(jTyin)遗传病。孟德尔定律(dingl。)o Bayes逆概率定理第六十二页，共六十五页。第三节遗传性疾病（jibing）的预防多因子遗传病发病（伯bing）规律O患者一级亲属发病率与遗传度和一般（yin）群体发病 率看一定关系.受亲属亲缘关系影响）亲属中亲缘关系越近）发病率 o再发风险跟病情的影响）病情重者，再发风险率O在个家庭中罹患成员越多再发风险O再风险与疾病的性别比率有关第六十三页，共六十五页。第三节遗传性疾病(jibing)的预防监测O遗传性疾病监测内容人群环境、遗传素质、疾病人类(r 6 nl 4 i)群体遗传素质监测内容遗传性突变、生殖细胞突变、体细胞突变监测的主要指标突变率第六十四页，共六十五页。neiron遗传流行病学。代代相传。图17-1系谱图。此婚配型子女发病的概率约为0.5,预期 为235/2=117.5。遗传平衡定律(ding(Hardy-Weinberg定律(ding)。群体中的频率各为P 与q,p+q=1o a=患者易患性均值至群体均值的正态离差。也可计算二级、三级亲属的遗传度 及标准误，分别为45.69.8%和46.426.3%。通过匹配等方法给先证者选取可比的对照组,进行病例对照研究时，可用以下方法估计遗传度：第六十五页，共六十五页。