【基础医学】第九章生化遗传学.ppt

AlbinismAlbinismHartsHarts水肿胎水肿胎水肿胎水肿胎1 1HartsHarts水肿胎水肿胎水肿胎水肿胎2 2PKUPKULNSLNSMPSIMPSI2003-02制作1*医学遗传学CAI教学*甲甲甲甲型型型型血血血血友友友友病病病病的的的的关关关关节节节节积积积积血血血血 重重重重型型型型地地地地贫贫贫贫患患患患者者者者 重重重重型型型型地地地地贫贫贫贫1 1 重重重重型型型型地地地地贫贫贫贫2 2示示示示右右右右膝膝膝膝急急急急性性性性关关关关节节节节积积积积血血血血为一为一为一为一X X光光光光片，片，片，片，示骨示骨示骨示骨变薄，变薄，变薄，变薄，踝关踝关踝关踝关节增节增节增节增大，大，大，大，软骨软骨软骨软骨缺失缺失缺失缺失菜单上页结束返回2003-02制作2*医学遗传学CAI教学*“生化遗传学生化遗传学生化遗传学生化遗传学”章节导航章节导航章节导航章节导航第九章、生化遗传学第九章、生化遗传学(P5)(P5);顺顺 口口 溜溜(P6)(P6);蛋白病的分类蛋白病的分类蛋白病的分类蛋白病的分类(P9)(P9)(P9)(P9)第一节、血红蛋白病第一节、血红蛋白病 (P10)(P10)一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变(11)(11)正常人体血红蛋白组成正常人体血红蛋白组成(14)人体血红蛋白肽链的发育演变人体血红蛋白肽链的发育演变(17)二、珠蛋白基因的结构及表达二、珠蛋白基因的结构及表达(18)(18)三、血红蛋白病的分子遗传学三、血红蛋白病的分子遗传学(24)(24)异常血红蛋白病异常血红蛋白病(24)(24)地中海贫血地中海贫血(31)(31)菜单上页结束返回2003-02制作3*医学遗传学CAI教学*“生化遗传学生化遗传学生化遗传学生化遗传学”章节导航（续）章节导航（续）章节导航（续）章节导航（续）第二节、血友病第二节、血友病(42)(42)一、甲型血友病一、甲型血友病(46)(46);二、乙型血友病二、乙型血友病(47)(47)第三节、酶蛋白病第三节、酶蛋白病 (51)(51)一、氨基酸代谢病一、氨基酸代谢病(58)(58);二、糖代谢病二、糖代谢病(71)(71)三、溶酶体贮积症三、溶酶体贮积症(78)(78);四、嘌呤代谢病四、嘌呤代谢病(9696)思思 考考 题题(100)(100)；遗传密码表遗传密码表遗传密码表遗传密码表(102)(102)(102)(102)基因突变类型资料基因突变类型资料(104)(104);酶活性增高引起的酶病酶活性增高引起的酶病酶活性增高引起的酶病酶活性增高引起的酶病资料资料资料资料(109109109109)粘多糖病化验检查资料粘多糖病化验检查资料(111111);相关医学网站及联系电邮相关医学网站及联系电邮(123123)菜单上页结束返回2003-02制作4*医学遗传学CAI教学*第九章、生化遗传学第九章、生化遗传学概概 述述 蛋蛋白白病病包包括括：血血红红蛋蛋白白病病；血血友友病病；酶酶蛋蛋白白病病；胶胶原原蛋蛋白白病病；膜膜蛋蛋白白病病；免免疫疫缺缺陷陷病病；受受体体蛋蛋白白病病；抗抗凝凝血血因因子子缺缺乏乏症症。除除酶酶蛋蛋白白病病外外，其其余余均均为为分分子子病病。分分子子病病(molecular molecular disease)disease)是是指指由由于于基基因因突突变变导导致致蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质分分子子质质和和量量异异常常，从从而而直直接接引引起起机机体体功功能能障障碍碍的的一一类类疾疾病病称称为为分分子子病病。而而酶酶蛋蛋白白病病又又称称遗遗传传性性酶酶病病（祥祥见见下下述述），是是指指由由于于基基因因突突变变导导致致酶酶酶酶蛋蛋蛋蛋白白白白异异常常,这这种种异异常常通通过过酶酶的的催催化化活活性性的的改变改变间接间接引起代谢失调而产生的疾病。引起代谢失调而产生的疾病。菜单上页结束返回2003-02制作5*医学遗传学CAI教学*顺顺口口溜溜一一 条条 缺缺 2 2个个 11，一一 条条 缺缺 1 1个个 22。16p1316p13，11p1511p15。组组蛋蛋白白基基因因簇簇集集于于，7 7q32-q36q32-q36。微微管管相相关关蛋蛋白白2 2，2 2q34-q35q34-q35；MAPT1MAPT1，17q2117q21；MAPT2MAPT2，在在6 6q21q21。成人多囊肾基因，定位成人多囊肾基因，定位1616p13p13。甲甲型型血血友友病病缺缺，丙丙缺缺乙乙缺缺。甲甲型型、乙乙型型XRXR，丙型丙型ARAR、假、假AD/RAD/R。HbSHbS谷谷变变缬缬(位位于于第第6 6密密码码子子)，HbEHbE谷谷变变赖赖(位位于于2626密码子密码子)。、Gower1Gower1，、Gower2Gower2，、PortlandPortland，、为为F F，、HbAHbA，、为为A2A2。菜单上页结束返回2003-02制作6*医学遗传学CAI教学*甲甲型型Xq28Xq28，乙乙型型Xq27Xq27，丙丙型型定定位位1515q q，vWFvWF在在1212；HurlerHurler定定位位在在2222，HunterHunter定定位位XqXq，脆脆性性部部位位q27q27，G6PDq28G6PDq28，DMDDMD在在p21p21，红红绿绿色色盲盲q28q28，HGPRTHGPRT在在，p26p26至至q27q27，PRPP-PRPP-synsyn，q22q22至至q26q26，PAH PAH 12q12q，TYRTYR在在1111q q，GALT GALT 9p9p，GALK GALK 17q17q，GPIGPI在在1919p p，ADAADA则则在在2020，LPLLPL在在第第8 8，HLHL在在1515，LCAT LCAT 1616，ABO9q34ABO9q34，SOD-1SOD-1基基因因，定定位位2121q22q22；DuffyDuffy血血型型1 1，TKTK基基因因在在1717，尿尿苷苷磷磷酸酸激激酶酶1 1，半半乳乳糖糖激激酶酶1717，氨氨基基己己糖糖苷苷酶酶A A，定定位位1515染染色色体，胰岛素基因，定位体，胰岛素基因，定位1111p15p15，C-C-mycmyc 8q24 8q24，菜单上页结束返回2003-02制作7*医学遗传学CAI教学*慢慢性性进进行行舞舞蹈蹈病病，基基因因在在4 4p16p16，运运铁铁蛋蛋白白TfTf，基基因因在在3 3q21q21，HpHp基基因因在在，1616q22.1q22.1；胎胎盘盘碱碱性性崐崐磷磷酸酸酶酶，基基因因在在2 2q37q37；HLAHLA基基因因，定定位位在在6 6p21p21，抗抗原原多多态态148148，RhRh血血型型定定位位于于，1 1p36-p36-p34p34。分分子子病病包包括括：运运输输、免免疫疫性性蛋蛋白白，凝凝血血、抗抗凝凝血因子，受体蛋白、膜蛋白。血因子，受体蛋白、膜蛋白。菜单上页结束返回2003-02制作8*医学遗传学CAI教学*蛋白病蛋白病蛋白病蛋白病地地地地 中中中中 海海海海 贫贫贫贫 血血血血异常血红蛋白病异常血红蛋白病异常血红蛋白病异常血红蛋白病抗抗抗抗 凝凝凝凝 血血血血 因因因因 子子子子 缺缺缺缺 乏乏乏乏 症症症症受体蛋白病受体蛋白病受体蛋白病受体蛋白病免疫缺陷病免疫缺陷病免疫缺陷病免疫缺陷病膜膜膜膜 蛋蛋蛋蛋 白白白白 病病病病胶原蛋白病胶原蛋白病胶原蛋白病胶原蛋白病酶酶酶酶 蛋蛋蛋蛋 白白白白 病病病病血血血血 友友友友 病病病病血红蛋白病血红蛋白病血红蛋白病血红蛋白病HartsHarts水肿胎水肿胎水肿胎水肿胎 地贫地贫地贫地贫 地贫地贫地贫地贫标准型标准型标准型标准型 地贫地贫地贫地贫HbHHbH 病病病病静止型静止型静止型静止型 地贫地贫地贫地贫镰形细胞贫血症镰形细胞贫血症镰形细胞贫血症镰形细胞贫血症不稳血红蛋白病不稳血红蛋白病不稳血红蛋白病不稳血红蛋白病血血血血 红红红红 蛋蛋蛋蛋 白白白白 MM病病病病氧亲和力改变氧亲和力改变氧亲和力改变氧亲和力改变的血红蛋白病的血红蛋白病的血红蛋白病的血红蛋白病重型重型重型重型 地贫地贫地贫地贫轻型轻型轻型轻型 地贫地贫地贫地贫中间型中间型中间型中间型 地贫地贫地贫地贫HbFHbF持续增多症持续增多症持续增多症持续增多症血管性假血友病血管性假血友病血管性假血友病血管性假血友病丙型血友病丙型血友病丙型血友病丙型血友病乙型血友病乙型血友病乙型血友病乙型血友病甲甲甲甲 型型型型 血血血血 友友友友 病病病病嘌呤和嘧啶嘌呤和嘧啶氨氨基基酸酸脂类脂类代谢异常代谢异常糖代谢糖代谢异异常常造造血血组组织织卟啉代谢异常卟啉代谢异常金属代谢异常金属代谢异常溶溶酶酶体体酶酶结缔组织等结缔组织等其其它它类类型型（如：（如：GSD等）等）（如：（如：MPS等）等）（如：（如：LNS等）等）（如：（如：PKU等）等）（如：高雪病）（如：高雪病），蛋白病的分类蛋白病的分类蛋白病的分类蛋白病的分类2003-02制作9*医学遗传学CAI教学*第一节、血红蛋白病第一节、血红蛋白病血红蛋白病（血红蛋白病（hemoglobinopathyhemoglobinopathy）是指由于是指由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。它是人类孟德尔遗传病（单基因病）中研究得它是人类孟德尔遗传病（单基因病）中研究得最深入、最透彻的分子病，是运输性蛋白病的最深入、最透彻的分子病，是运输性蛋白病的代表，是研究人类遗传病分子机理的最好模型。代表，是研究人类遗传病分子机理的最好模型。据估计，全世界有一亿多人携带血红蛋白病的据估计，全世界有一亿多人携带血红蛋白病的基因，我国南方发病率较高。血红蛋白病包括基因，我国南方发病率较高。血红蛋白病包括异常血红蛋白病和地中海贫血两类。异常血红蛋白病和地中海贫血两类。菜单上页结束返回2003-02制作10*医学遗传学CAI教学*一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变 分子结构：血红蛋白（分子结构：血红蛋白（hemoglobin,Hbhemoglobin,Hb）是一是一种复合蛋白，由珠蛋白与血红素结合而成。血种复合蛋白，由珠蛋白与血红素结合而成。血红蛋白分子是由四个亚单位构成的四聚体，每红蛋白分子是由四个亚单位构成的四聚体，每一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅一个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成（见基构成（见P12-13P12-13）。）。构成珠蛋白的珠蛋白肽构成珠蛋白的珠蛋白肽链有链有7 7种：种：、G G、A A、。绝绝大多数珠蛋白都是由一对大多数珠蛋白都是由一对链和一对非链和一对非链组链组成，共形成成，共形成6 6类血红蛋白。类血红蛋白。(P14)(P14)菜单上页结束返回2003-02制作11*医学遗传学CAI教学*血红蛋白的四级结构血红蛋白的四级结构菜单上页P13返回2003-02制作12*医学遗传学CAI教学*珠蛋白的三维空间结构珠蛋白的三维空间结构珠蛋白的三维空间结构珠蛋白的三维空间结构血红蛋白四聚体血红蛋白四聚体血红蛋白四聚体血红蛋白四聚体菜单P11结束返回2003-02制作13*医学遗传学CAI教学*正常人体血红蛋白组成正常人体血红蛋白组成正常人体血红蛋白组成正常人体血红蛋白组成发育阶段发育阶段血红蛋白类型血红蛋白类型分子组成分子组成胚胚胎胎HbGower122HbGower222HbPortland2G22A2胎胎儿儿HbF2G22A2成成人人HbA22HbA222菜单上页P15返回2003-02制作14*医学遗传学CAI教学*发育演变发育演变（P17P17）：消长过程十分协调。消长过程十分协调。胚胎发育早期：合成胚胎发育早期：合成、发育早期稍后：合成发育早期稍后：合成、(P16)(P16)发发育育到到第第8 8周周：、渐渐少少，最最多多，开开始合成。始合成。发育至发育至3636周后：周后：渐增，渐增，逐减逐减 胎儿期：已合成胎儿期：已合成链。链。出生后不久：出生后不久：和和等量合成等量合成 出生出生3 3个月后：个月后：速增，速增，速减速减 成人后：成人后：HbAHbA，HbFHbF菜单上页P18返回2003-02制作15*医学遗传学CAI教学*Gower1HbFHbGower1：22HbGower2：22HbPortland：22HbF：22Gower2Gower2PortlangPortlang菜单P15结束返回2003-02制作16*医学遗传学CAI教学*人体血红蛋白肽链的发育演变人体血红蛋白肽链的发育演变人体血红蛋白肽链的发育演变人体血红蛋白肽链的发育演变菜单P15结束返回2003-02制作17*医学遗传学CAI教学*二、珠蛋白基因的结构及表达二、珠蛋白基因的结构及表达 珠蛋白基因的结构：分两类。一类是珠蛋白基因的结构：分两类。一类是珠蛋珠蛋白基因簇（白基因簇（和和），），另一类是另一类是珠蛋白基因珠蛋白基因簇（簇（、A A、G G、）。）。珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇中基因排列顺序与它们在人体发育过程中的表中基因排列顺序与它们在人体发育过程中的表达次序完全一致。达次序完全一致。Notes:Notes:真核基因组中有许多来源相同、结构真核基因组中有许多来源相同、结构相似、功能相关的基因，这组基因称为基因家相似、功能相关的基因，这组基因称为基因家族族(gene family)gene family)。基因家族的成员可以分布基因家族的成员可以分布于几条不同染色体上，也可以集中于一条染色于几条不同染色体上，也可以集中于一条染色体上。集中成簇的一组基因就称为基因簇体上。集中成簇的一组基因就称为基因簇(gene cluster).gene cluster).菜单上页结束返回2003-02制作18*医学遗传学CAI教学*如如：HLAHLA系系统统7 7个个连连锁锁基基因因座座位位，排排列列成成A-C-B-A-C-B-D-DR-DQ-DPD-DR-DQ-DP，形形成成一一个个基基因因簇簇；类类和和类类珠珠蛋蛋白白基基因因簇簇分分别别成成串串排排列列在在1616p13p13和和1111p15p15上上；组蛋白基因簇则群集于组蛋白基因簇则群集于7 7q32-q36q32-q36。假假基基因因：在在基基因因家家族族中中的的某某些些成成员员并并不不产产生生有有功功能能的的基基因因产产物物，称称为为假假基基因因（pseudogenepseudogene），如如、。假假基基因因没没有有内内含含子子结结构构，75%-80%75%-80%碱碱基基序序列列与与正正常常基基因因相相同同，但但不不能能转转录录为为结结构构蛋蛋白白，它它们们可可能能是是进进化化过过程程中中遗遗留留下下来的来的“退化退化”基因。基因。菜单上页结束返回2003-02制作19*医学遗传学CAI教学*1 1、珠珠蛋蛋白白基基因因簇簇（见见p21p21）：16p13.33-16p13.33-p13.11p13.11，2 2个个基基因因（11和和22），1 1个个基基因因，2 2个假基因（个假基因（、11）。）。排列顺序：排列顺序：5512131213，总总长长度度为为3030kbkb，其其中中2 2个个基基因因之之间间相相距距3.73.7kbkb，和和基基因因之之间间相相距距1212kbkb。每每个个基基因因有有3 3个个外外显显子子和和2 2个个内内含含子子，即即IVS1IVS1和和IVS2IVS2，其其长长度度分分别别为为9595bpbp和和125125bpbp。它它们们分分别别插插入入到到外外显显子子1 1、2 2和和2 2、3 3之之间间（第第3131和和3232以以及及9999与与100100密密码子之间）。码子之间）。菜单上页p22返回2003-02制作20*医学遗传学CAI教学*珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇菜单p20结束返回2003-02制作21*医学遗传学CAI教学*2 2、珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇（p23p23）。11p15.511p15.5，有，有、G G、A A、和和基因，以及假基因基因，以及假基因11。排排列顺序：列顺序：55G GA A1313，总总长度为长度为7070kbkb，其中其中和和G G，G G和和A A，A A和和以及以及和和基因间相距分别为基因间相距分别为13.413.4、3.43.4、13.813.8和和5.75.7kbkb。此外，在此外，在A A和和基因之间还有基因之间还有假基因假基因11。每个每个基因也有基因也有3 3个外显子和个外显子和2 2个内含子个内含子IVS1IVS1和和IVS2IVS2，其长度分别为其长度分别为130130bpbp和和850850bpbp，它们分别插入到外显子它们分别插入到外显子1 1、2 2和和2 2、3 3之之间（第间（第3030和和3131，以及第，以及第104104和和105105密码子之间）。密码子之间）。菜单上页p24返回2003-02制作22*医学遗传学CAI教学*珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇菜单p22结束返回2003-02制作23*医学遗传学CAI教学*珠蛋白基因的表达：与其它真核生物基因表达珠蛋白基因的表达：与其它真核生物基因表达过程相似过程相似（见下页）（见下页）。三、血红蛋白病的分子遗传学：三、血红蛋白病的分子遗传学：异异常常血血红红蛋蛋白白病病和和地地中中海海贫贫血血的的突突变变类类型型虽虽然不同，但有共同的分子基础。然不同，但有共同的分子基础。异常血红蛋白病：异常血红蛋白病：异异常常血血红红蛋蛋白白（abnormal abnormal hemoglobinhemoglobin）是是指指由由于于珠珠蛋蛋白白基基因因突突变变导导致致珠珠蛋蛋白白肽肽链链结结构构异异常常，如如有有临临床床表表现现者者称称为为异异常常血血红红蛋蛋白白病病或或异异常血红蛋白综合征。常血红蛋白综合征。菜单上页p26返回2003-02制作24*医学遗传学CAI教学*菜单菜单上页上页p24返回返回2003-02制作25*医学遗传学CAI教学*自自19491949年年PaulingPauling发发现现第第一一种种异异常常血血红红蛋蛋白白(HbSHbS)至至今今，全全世世界界已已有有650650多多种种。本本病病常常见见类类型型有有：镰镰型型细细胞胞贫贫血血症症、不不稳稳定定血血红红蛋蛋白白病病、血血红红蛋蛋白白M M病病(HbMHbM)、氧氧亲亲和和力力改改变变的的血血红红蛋蛋白白病四种。病四种。分子发生机制：分子发生机制：错义突变：错义突变：HbSHbS：由由链链第第6 6个个密密码码子子GAGGTGGAGGTG，氨氨基基酸酸 由由GlnGlnValVal；HbEHbE：由由链链第第2626个个密密码码子子GAGAAGGAGAAG，氨氨基基酸由酸由GlnGlnLysLys.菜单上页结束返回2003-02制作26*医学遗传学CAI教学*终终 止止 密密 码码 突突 变变：HbCSHbCS:链链 第第 142142位位UAACAAUAACAA（GlnGln）延延长长为为172172AAAA。导导致致链链合合成减少，表现为成减少，表现为+地贫。地贫。无无义义突突变变：Hb Hb MckeesMckees-Rock-Rock：链链的的第第145145位位TATTAATATTAA，使使肽肽链链合合成成提提前前终终止止，形形成成比比正正常常HbAHbA 链少链少2 2个个AAAA的异常血红蛋白。的异常血红蛋白。移移码码突突变变：HbWayneHbWayne:链链第第138138位位UCCUCC丢丢失失1 1个个CC使使第第142142位位UAAUAA变变为为可可读读结结果果至至147147位位才才终止。终止。整码缺失：整码缺失：Hb LeidenHb Leiden：链第链第6 6或第或第7 7位氨基酸缺失；位氨基酸缺失；HbHb Grady Grady：链第链第116116位位ProPro后插入了后插入了3 3个个AAAA（PhePheThrThrProPro）。）。菜单上页结束返回2003-02制作27*医学遗传学CAI教学*酪酪丝丝脯脯苏苏谷谷.UACAGUCCUACAGAA.正常密码子顺序正常密码子顺序CA(终止终止)缬缬亮亮谷酰谷酰UAAGUCCUACAGAA.第一密码子缺失一个第一密码子缺失一个C酪酪精精丝丝酪酪精精UACAGAUCCUACAGAA.第二密码插入一个第二密码插入一个A移码突变示意图移码突变示意图菜单上页结束返回2003-02制作28*医学遗传学CAI教学*异常血红蛋白异常血红蛋白 HbHb Wayne Wayne 缺失图解缺失图解菜单上页结束返回2003-02制作29*医学遗传学CAI教学*123456密码子编号密码子编号AAGGACCGGGCGACCCGA正常密码子序列正常密码子序列赖赖冬冬精精丙丙苏苏精精AAGGACAAACGGGCGACCCGA第第2与第与第3密码间插入密码间插入AAA赖赖冬冬赖赖精精丙丙苏苏精精AAGGACCGGACCCGA第第4密码子丢失密码子丢失GCG赖赖冬冬精精苏苏精精整整码码突突变变菜单上页结束返回2003-02制作30*医学遗传学CAI教学*融合基因（融合基因（见见p32p32）：）：Hb LeporeHb Lepore：有：有融融合基因，无合基因，无和和基因，不稳定，是基因，不稳定，是地贫的地贫的重要原因之一；重要原因之一；HbHb反反LeporeLepore：有：有融合基融合基因，还有因，还有和和基因。基因。地中海贫血（地中海贫血（thalassemiathalassemia）由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链合成速率降低，造成链合成速率降低，造成链和非链和非链合成不均链合成不均衡，引起溶血性贫血，称为地中海贫血。地中衡，引起溶血性贫血，称为地中海贫血。地中海贫血可分为两种主要类型：海贫血可分为两种主要类型：珠蛋白链合成珠蛋白链合成减少或缺如的称为减少或缺如的称为地中海贫血（简称地中海贫血（简称地贫）地贫），链合成减少或缺如的称为链合成减少或缺如的称为地中海贫血地中海贫血（简称（简称地贫）。地贫）。地贫大多由缺失突变引起，地贫大多由缺失突变引起，地贫大多由点突变引起。地贫大多由点突变引起。菜单上页p33返回2003-02制作31*医学遗传学CAI教学*血红蛋白融合基因血红蛋白融合基因血红蛋白融合基因血红蛋白融合基因和和和和形成机理形成机理形成机理形成机理菜单p31结束返回2003-02制作32*医学遗传学CAI教学*1 1、地贫地贫0 0：链链完完全全不不能能合合成成者者，称称为为0 0地地贫贫（或或称称地贫地贫1 1）。）。+：能能合合成成部部分分链链者者称称为为+地地贫贫（或或称称地贫地贫2 2）。）。地贫类型地贫类型(见表见表9-3)9-3)菜单上页结束返回2003-02制作33*医学遗传学CAI教学*表表9-3地中海贫血的类型地中海贫血的类型名名 称称 基基 因因 型型 缺失基因缺失基因 链的合成链的合成 HartsHarts水肿胎水肿胎0/0/0%HbH HbH 病病 +/0/25%标准型标准型地贫地贫 A/0/50%+/+/静止型静止型地贫地贫 A/+/75%正正 常常 A/A/100%菜单上页结束返回2003-02制作34*医学遗传学CAI教学*Harts胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征菜单上页结束返回2003-02制作35*医学遗传学CAI教学*分子机制：分子机制：缺失型：缺失型：+地贫：左缺失为只缺失地贫：左缺失为只缺失2 2，仅见于亚洲人；仅见于亚洲人；右缺失为缺失右缺失为缺失2 2的的33和和1 1的的55，形成融合，形成融合基因，见于地中海、美国黑人及亚洲人。基因，见于地中海、美国黑人及亚洲人。0 0地贫：常见有四种地贫：常见有四种（见图（见图9-119-11）。非非缺缺失失型型：如如亚亚洲洲人人的的HbCSHbCS、中中国国人人的的非非缺缺失失型型HbHHbH病。病。(P38)(P38)菜单上页结束返回2003-02制作36*医学遗传学CAI教学*图图图图9-119-11珠蛋白基因簇缺失类型珠蛋白基因簇缺失类型珠蛋白基因簇缺失类型珠蛋白基因簇缺失类型菜单p36结束返回2003-02制作37*医学遗传学CAI教学*2 2、地贫地贫0 0：完全不能合成完全不能合成链的称为链的称为0 0地贫。地贫。+：能部分合成能部分合成链（约为正常的链（约为正常的5%-30%5%-30%）的）的称为称为+地贫。地贫。地贫类型（见下表）地贫类型（见下表）名名称称基因型基因型重型重型地贫（或称：地贫（或称：Cooley贫血）贫血）0/0，0/+轻型轻型地贫地贫0/A，+/A地中海贫血地中海贫血和和基因缺失基因缺失菜单上页结束返回2003-02制作38*医学遗传学CAI教学*重型重型地贫地贫菜单上页结束返回2003-02制作39*医学遗传学CAI教学*一例一例一例一例地贫系谱地贫系谱地贫系谱地贫系谱特征：特征：1.每代都有患者每代都有患者,说明是显性遗传；说明是显性遗传；2、男女患者的比例、男女患者的比例11，说明是常染色体遗传；，说明是常染色体遗传；3、杂合子和纯合子的患病程度不同，说、杂合子和纯合子的患病程度不同，说明是不完全显性。明是不完全显性。菜单上页结束返回2003-02制作40*医学遗传学CAI教学*分子机制：分子机制：无功能无功能mRNAmRNA突变型：突变型：1717codecode的无义突变，的无义突变，41-41-4242codecode的的-4-4移码突变，均产生移码突变，均产生0 0地贫；地贫；RNARNA加工障碍突变型：加工障碍突变型：GT-AGGT-AG法则被破坏，引起法则被破坏，引起0 0地贫；地贫；转录调控区突变型：转录调控区突变型：-28-28位位AGAG突变，破坏了突变，破坏了TATATATA框，引起框，引起+地贫；地贫；RNARNA裂解信号突变型：裂解信号突变型：33端的端的AATAAAAATAAA发生改变，发生改变，导致裂解信号改变，最终引起导致裂解信号改变，最终引起+地贫。地贫。菜单上页结束返回2003-02制作41*医学遗传学CAI教学*第二节、血友病（第二节、血友病（hemophilia）引言：王室病的由来引言：王室病的由来 1919世纪中叶，维多利亚女王的世纪中叶，维多利亚女王的2 2岁大的大王岁大的大王子利奥波德得了一种怪病子利奥波德得了一种怪病出血不止症。女出血不止症。女王一生共生有王子王一生共生有王子4 4个和公主个和公主2 2个。个。4 4个王子中个王子中有有3 3个均患有上述同一种怪病个均患有上述同一种怪病王室病，并王室病，并且均在且均在2 2岁左右发病。岁左右发病。2 2个公主虽无症状，但大个公主虽无症状，但大公主长大后嫁到西班牙王室后，所生的小王子公主长大后嫁到西班牙王室后，所生的小王子也患有王室病；二公主为了逃避瘟疫，远嫁沙也患有王室病；二公主为了逃避瘟疫，远嫁沙皇俄国罗曼诺王室的亚历山大三世，皇俄国罗曼诺王室的亚历山大三世，18941894年生年生下小王子也即后来的尼古拉二世，也难逃厄运。下小王子也即后来的尼古拉二世，也难逃厄运。菜单上页结束返回2003-02制作42*医学遗传学CAI教学*现已知道，他们患的就是现在所说的甲型血现已知道，他们患的就是现在所说的甲型血现已知道，他们患的就是现在所说的甲型血现已知道，他们患的就是现在所说的甲型血友病。血友病是最早被认识的人类遗传病之一，友病。血友病是最早被认识的人类遗传病之一，友病。血友病是最早被认识的人类遗传病之一，友病。血友病是最早被认识的人类遗传病之一，是蛋白分子病中的一种。是蛋白分子病中的一种。是蛋白分子病中的一种。是蛋白分子病中的一种。发展史：发展史：发展史：发展史：早在二世纪犹太教男孩割礼时就发现致死早在二世纪犹太教男孩割礼时就发现致死早在二世纪犹太教男孩割礼时就发现致死早在二世纪犹太教男孩割礼时就发现致死性出血性疾病。性出血性疾病。性出血性疾病。性出血性疾病。1793179317931793年首次描述本病。年首次描述本病。年首次描述本病。年首次描述本病。1803180318031803年年年年正式确定其遗传方式。正式确定其遗传方式。正式确定其遗传方式。正式确定其遗传方式。有有有有几个欧洲皇室受累几个欧洲皇室受累几个欧洲皇室受累几个欧洲皇室受累，即上述所谈例子即上述所谈例子即上述所谈例子即上述所谈例子（其大家系如下图所示）。（其大家系如下图所示）。（其大家系如下图所示）。（其大家系如下图所示）。菜单上页结束返回2003-02制作43*医学遗传学CAI教学*菜单上页结束返回2003-02制作44*医学遗传学CAI教学*血友病的种类血友病的种类1 1、甲甲型型血血友友病病：凝凝血血因因子子即即抗抗血血友友病病球球蛋蛋白白（antihemophilicantihemophilic globulin,AHGglobulin,AHG）缺缺乏乏，为为XRXR；2 2、乙乙型型血血友友病病：凝凝血血因因子子即即血血浆浆凝凝血血活活酶酶成成分分（plasmaplasma thromboplasticthromboplastic component,PTCcomponent,PTC）缺缺乏，为乏，为XRXR；3 3、丙型血友病：凝血因子丙型血友病：凝血因子缺乏，为缺乏，为ARAR；4 4、血管性假血友病：血管性假血友病：vWFvWF因子缺乏，为因子缺乏，为ADAD或或ARAR。菜单上页结束返回2003-02制作45*医学遗传学CAI教学*一、甲型血友病一、甲型血友病(P2)(P2)1 1、症症状状：反反复复自自发发性性或或在在轻轻微微损损伤伤后后出出血血不不止止。体体表表、体体内内任任何何部部位位均均可可出出血血，可可以以涉涉及及皮皮肤肤、粘粘膜膜、肌肌肉肉内内或或器器官官内内，如如关关节节腔腔出出血血可可致致关关节节积积血血。实实验验室室检检查查可可见见凝凝血血时时间间显显著著延延长长，血血浆浆抗抗血血友友病病球球蛋蛋白白减减少少或或缺缺如如。在在男男性性中中发发病率约为病率约为1/50001/5000。2 2、因因子子组组成成：F:C(AHG)F:C(AHG)，由由X X染染色色体体基基因因控控制制；FR:Ag(FR:Ag(因因子子相相关关抗抗原原)；vWFvWF因因子。后两者由常染色体基因控制。子。后两者由常染色体基因控制。3 3、基基因因结结构构：Xq28Xq28，186kb186kb，26exons(9kb)26exons(9kb)，25 25 intronsintrons(177kb),2351AA,(177kb),2351AA,其其中中N N端端1919AAAA为为引引导肽。导肽。XRXR。菜单上页结束返回2003-02制作46*医学遗传学CAI教学*4 4、突突变变类类型型：缺缺失失、插插入入、错错义义、无无义义及及移移码码突突变变。8080多多种种点点突突变变，6 6种种插插入入，7 7种种小小缺缺失失及及6060种大缺失。突变与表型的关系见种大缺失。突变与表型的关系见表表9-49-4。二、乙型血友病二、乙型血友病1 1、症症状状：与与甲甲型型血血友友病病类类似似，出出血血部部位位为为肌肌肉肉、关节和深部组织。关节和深部组织。2 2、基基因因结结构构：Xq27Xq27，34kb34kb，8 8个个exonsexons，7 7个个 intronsintrons,461AA,461AA,其其中中N N端端的的4646AAAA为为信信号号肽肽及及前前导导肽肽。成成熟熟的的凝凝血血因因子子由由415415个个氨氨基基酸酸残残基组成。基组成。3 3、突突变变类类型型：已已发发现现574574种种基基因因突突变变，其其中中点点突突变变524524种种，缺缺失失3838种种，插插入入9 9种种，缺缺失失伴伴插插入入3 3种。突变与表型的关系见种。突变与表型的关系见表表9-59-5。菜单上页结束返回2003-02制作47*医学遗传学CAI教学*表表表表9-49-4因子因子因子因子主要主要主要主要突变突变突变突变类型类型类型类型与甲与甲与甲与甲型血型血型血型血友病友病友病友病临床临床临床临床表现表现表现表现P47上页结束返回2003-02制作48*医学遗传学CAI教学*表表表表9-59-5 FIXFIX基因基因基因基因突变突变突变突变类型类型类型类型与乙与乙与乙与乙型血型血型血型血友病友病友病友病临床临床临床临床表现表现表现表现菜单上页P50返回2003-02制作49*医学遗传学CAI教学*血友病的治疗血友病的治疗 基因治疗：上海复旦大学遗传所薛京伦等基因治疗：上海复旦大学遗传所薛京伦等19911991年进行了世界首次血友病年进行了世界首次血友病B B基因治疗的临床基因治疗的临床I I期试期试验（该研究以皮肤成纤维细胞为主要靶细胞，采验（该研究以皮肤成纤维细胞为主要靶细胞，采用反转录病毒基因转移方法），先后有用反转录病毒基因转移方法），先后有4 4 名乙型名乙型血友病患者接受基因治疗，经治疗后出血症状减血友病患者接受基因治疗，经治疗后出血症状减轻，取得了安全有效的结果，获得基因治疗领域轻，取得了安全有效的结果，获得基因治疗领域里第一个国家卫生部颁发的临床试验许可证。里第一个国家卫生部颁发的临床试验许可证。菜单上页结束返回2003-02制作50*医学遗传学CAI教学*第三节、酶蛋白病第三节、酶蛋白病概概述述酶蛋白病，又称遗传性酶病酶蛋白病，又称遗传性酶病(hereditary hereditary enzymopathyenzymopathy)、先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷(inborn error inborn error of metabolism)of metabolism)或遗传性代谢病或遗传性代谢病(inherited inherited metabolic disease)metabolic disease)。先天性代谢缺陷概念是先天性代谢缺陷概念是英国学者英国学者GarrodGarrod在研究尿黑酸尿症、白化病等在研究尿黑酸尿症、白化病等病后最先提出的。它是指由于基因突变导致酶病后最先提出的。它是指由于基因突变导致酶的质或量的改变，通过所催化的酶促反应的变的质或量的改变，通过所催化的酶促反应的变化所引起的一类疾病。化所引起的一类疾病。菜单上页结束返回2003-02制作51*医学遗传学CAI教学*基因突变导致酶的遗传变异可表现为酶活性基因突变导致酶的遗传变异可表现为酶活性降低、酶活性正常及酶活性增高。绝大多数遗降低、酶活性正常及酶活性增高。绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低引起的，仅少数表传性酶病是由于酶活性降低引起的，仅少数表现为酶活性增高，而另一些则不影响酶的活性。现为酶活性增高，而另一些则不影响酶的活性。遗传方式以常染色体隐性遗传为多见，常染色遗传方式以常染色体隐性遗传为多见，常染色体显性和体显性和X X连锁隐性遗传者较少。连锁隐性遗传者较少。根据受累的代谢系统不同，可将遗传性代谢根据受累的代谢系统不同，可将遗传性代谢病分为：氨基酸代谢异常（如苯酮尿症、白化病分为：氨基酸代谢异常（如苯酮尿症、白化病等）、糖代谢异常（如半乳糖血症、糖原贮病等）、糖代谢异常（如半乳糖血症、糖原贮积症等）、脂类代谢异常（如神经鞘脂贮积症积症等）、脂类代谢异常（如神经鞘脂贮积症菜单上页结束返回2003-02制作52*医学遗传学CAI教学*等等）、嘌嘌呤呤和和嘧嘧啶啶代代谢谢异异常常（如如痛痛风风、自自毁毁容容貌貌综综合合症症等等）、金金属属代代谢谢异异常常（如如肝肝豆豆状状核核变变性性等等）、卟卟啉啉代代谢谢异异常常（如如急急性性间间隙隙性性卟卟啉啉病病等等）、血血液液和和造造血血组组织织代代谢谢异异常常（如如非非球球形形细细胞胞溶溶血血性性贫贫血血等等）、溶溶酶酶体体酶酶异异常常（如如粘粘多多糖糖病病等等）、结结缔缔组组织织、肌肌肉肉、骨骨骼骼有有关关酶酶异异常常（如如抗抗胰胰蛋蛋白白酶酶缺缺乏乏症症等等）以以及及其其它它类类