乙肝相关肝硬化流行病学、自然史、临床诊断和评估课件.pdf

录肝硬化的流行病学肝硬化的自然史肝硬化的临床诊断和评估1肝硬化的流行病学2全球HBV感染流行状况20亿人曾感染HBV,占全球人口 1/315%25%最终将死 于与HBV有关肝病慢性HBV感染者3.5亿，占 全球人口 5%,其中亚 洲占2/3,中国占1/3全球60亿人口WHO and CDC facts sheets,available at www.who.int and www.cdc.govVan Damme P.Expert Rev Vaccines.2004Jun;3(3):249-67.World Health Organization.Hepatitis B.Health Organization Fact Sheet 204 dex.(Revised October 2000).WHO Web site.http:/www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/in html.乙肝的流行病学注：自1992年乙肝疫苗接种纳入我国儿童计划免疫管理以来，全国 HBsAg阳性率有所下降,2006年最新流行病学调查数据显示我国1-59岁人群的HBsAg阳性率降为7.18%。据此推算，我国现有的慢性 HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。Adapted from Everson,2002HBsAg Endemicity 8%=HighI I 2%to 8%=IntermediateI I 2%=Low4Liangxf,et al.vaccine 2009;27:6550-7台湾一项基于人群的3 582例未治H BV感染患者前瞻性队列研究显示 肝硬化累积发病率随HBV-DNA水平而升高 HBV载量 2.5106copies/mL=5.6106 copies/mL=6.51.Iloeje UH.Gastroenterology.2006;130(3):678-86.6Cox回归分析显示，肝硬化发生的危险因素与患者年龄,性别及合并的基础疾病显著相关年龄较高（45岁）、男性、有糖尿病者，肝硬化发生风险较大1肝硬化累积发生率年龄45岁年龄W 45岁糖尿病无糖尿病男性随访（年）随访（年）性别随访（年）糖尿病1.Huo Tl,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol.2000;12:687-693HBeAg阴性肝硬化患者死亡风险高Kaplan-Meier生存分析显示，HBeAg-肝硬化患者的生存期显 著低于HBeAg+肝硬化患者（P=0.0024）1.Ma H,et al.Gastroenterol Hepatol.2008;23(8 Pt 1):1250-8.其它风险因素在一项有关男同性恋乙肝患者人群中的研究发现，HIV感染者其肝 硬化风险更高1 O肝硬化相关风险95%CIPHIV抗体阳性4.211.28-13.810.02年龄1.141.06-1.230.0003酒精7.081.35-37.110.02已知持续HBsAg阳性1.080.91-1.270.68HBsAg阳性0.200.05-0.800.021.Colin JF,etal.Hepatology 1999;29(4):1306-1310.9结论持续高病毒载量与肝硬化累积发生率呈正相关，是 最令人关注的可独立预测肝硬化发生的危险因素1 2 O其它危险因素：免疫状态（尤其为免疫清除期）、男性、年龄大（40岁）、嗜酒、合并HCV、HDV 或HIV感染等2。1.Iloeje UH.Gastroenterology 2006;130(3):678-86.2.Colin JF,etal.Hepatology 1999;29(4):1306-1310.10肝硬化的自然史1.Iloeje UH.Gastroenterology.2006 Mar;130(3):678-86.11HBV相关肝硬化自然史研究 de Jongh et al.,Fattovich et al.,Fattovich et al.Hui et al.,Das et a/.,参考文献I 1,223.2,42,5-.I2,6|里有例数 21883396102年麟（岁）46-n.rn.r.5446国访时同（岁 4.3hn.r.n.r.3.5-1.1眩床特点*|%6230497063冷脉曲张出曰 n.r.n.r.n.r.7.3nr肝性随谯%19n.n05.20HCC(%)n.r.000101种以上表现（%）n.r.473029n.nHBeAg/HBVDNA阳 11%)52/n r.n.r.n.r.24/n.r.28/n.r.HCC发生 3S404080,n.r.降%;143528n.r.19死因肝去遍%)n.r.n.r.6452.99HCC%n.r.n.r.n.r.29.428Hl 后因*n.r.nrn.r.肝n耐情.底水囊现.A!b v 2.8 g/dL败mtt目全身 炎窿反应n.r,不揖0，3.中信却 b：中QI，c：2年中者等.LDaJorgh 电 JonsManH.L Garmnt”ningy UI02;lOa：lfi3D*lfilS Z-Ownf-Yuan%，3/EM 2012师44M0.工 Rdovich 0 efafltoa et Hepatoiw 1995;2L774.FMMCI*G,PintriMi Mf tLUvertot 201(h3(hiaB3-104212HBV相关肝硬化匚活动期肝硬化HBV DNA 2000IT%/年静止期 肝硬化1%/年6%/年X-2%/年失代偿8%/年A肝细胞癌-y-15%/年死亡原因多为：肝衰蝎、HCC,静脉曲张破裂出血死亡或肝移植和自发性腹膜炎.肝硬化的自然史每年约5%7%的代偿期患者进展为失代偿期1。患者由代偿期进展为失代偿期的累积发生率1肝硬化的自然史 病毒复制是HBV相关肝硬化患者的普遍现象1。代偿期肝硬化进展可导致失代偿，并在此基础上进 展为HCC。病毒复制与否与失代偿的进展密切相关2。目前医学界最认可的疾病流程：一 一肝癌1.de Jongh FE.Gastroenterology 1992;103:1630-1635.2.Chu CM.Semin Liver Dis 2006;26:142-152.15肝硬化的临床诊断和评估1.Iloeje UH.Gastroenterology.2006;130(3):678-86.16肝硬化的临床诊断建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件,包括1:,携带或感染HBV的证据；,组织学或临床提示存在肝硬化的证据；/排除其他常见引起肝硬化的病因如丙型肝炎病毒感染、酒精、药物等。治疗中须注意合并病毒导致的肝硬化。1中华医学会肝病学分会、感染病学分会慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-2417携带或感染HBV的证据 HBsAg阳性史超过6个月，目前HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染,可 存在以下几种情况1:/慢性乙型肝炎/携带者/隐匿性慢性乙型肝炎1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-2418肝活检被认为是肝硬化诊断的金标准然而，高费用、活检局限性等促使人们开始寻找新的替代方法1肝活检潜在的局限性，包括样本误差以及不同阅片者之间的偏倚等。尽管设定一些方法来尽量减小这些误差，但依靠肝活检结果进行疾 扃分期仍然存在风险1。FibroScan诊断CHB患者有显著肝纤维化及早期肝硬化的诊断价值均较高2一项针对173例HBV感染者的 多中心研究显示，FibroScan诊 断有显著肝纤维化的AU ROC是 0.81,截断点是7.2 kPa,诊断 有早期肝硬化的AUROC是0.93,截断点是1L0 kPa1 *3o1.Bedossa P.J Hepatol 2009;50:1-3.2.王银玲,生物医学工程与临床.2012;16:29 6-3 003.MarcellinP.Liver Int 2009,29(2):242-247.4.Chan HL.J Viral Hepat 2009,16(1):36-44.Chan HL 等发现FibroScan 评估CHB患者有显著肝纤维 化及早期肝硬化的AU ROC分 别为0.87、0.93,截断点分 别为8.4、12.0 kPa4o19肝脏瞬时弹性超声(FibroScan)Fibroscan通过测定组织弹性而推测肝纤维化存在，是全球首 个通过量化的肝脏硬度数值来诊断和监测肝纤维化的完全无 创的即时检测设备。低频率弹性波(50Hz)将机械性脉冲传导至肝组织，声象图 传感器实时监测弹性波进程而确定传导速度，推测肝脏弹性FibroScan检测肝脏硬度的的样本大小比标准肝活检标本大 100倍以上，因而肝纤维化分期更准确.Sandrin L.IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control.2002Sandrin L.Ultrasound Med Biol.200320肝脏瞬时弹性超声(Fibroscan)Fibroscan(FS)是一种新型、快速、无创、可重复的技术，这项技术可以通 过千帕值来评估肝脏弹性，肝脏硬度(LSM)的测量值范围从2.5 kPa到 75kPa,整个检查时间在5分钟之内。SMITHFistnamJOHNOperatorBROWNBirthdate21/03/1973Examination time00:02:55Cod*A12478t4t07/10/03IQR(KPa)0.7Stiffness(KPa)3.9CS(KPa)3.6ed.oInfonndtionTrcSIv?1 StaMTTrTnFTest 4/10Valid 10211.高人煮朱传龙实用肝脏病杂志2009;12(6):467-469肝脏瞬时弹性超声(Fibroscan)“/局限商景单位为肝脏硬度指标(LSM)。正常卜限值(F0)为6.lkPa,F(?和F1为声明显肝纤维住期，脏明显纤维件(F2)、声重纤维化(F3)以乃肝硬件(F4)临界信分另II为1：，F2 期 7.l-8.8kPa,，F3 期 9.59.6kPa,，F4 期 12.5-17.6kPa。7对肥胖、肋间隙狭窄的患者成功率低，易等ALT笺因素影响。日前对肝组织METAVIA纤雒此分期相对应的FS测定的界限信尚 未固定，需要积累再多的临床盗制。7/221.温欣等.世界华人消化杂志2009;17(31):3223-3228.2.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南(2010年版).中华肝脏病杂志2011;5:13-243.高人煮朱传龙实用肝脏病杂志2009:126:467-469组织学或临床提示存在肝硬化的证据肝硬化临床诊断过程中需综合考虑包括临床表现、实验室 检查、组织学、影像学、病因学等诸多依据。金标准：肝组织活检不仅可提供肝纤维化分期的重要信息，而 且组织学中弥漫性肝纤维化伴有假小叶形成，是肝硬化组织病 理学诊断的金标准1。新近的非创诊断技术：近年来发展了多项非创诊断技术用于评 估肝纤维化，包括肝脏瞬时弹性扫描仪(FibroScan,FS)2和 FibroTest(FT)3等非创模型。1.Colli A.Radiology.2003;227(1):89-94.2.王银玲,生物医学工程与临床,2012;16296-3003.Bonnard P.Trop Med Hygz2010,82(3):454-458.23确认存在肝硬化的证据代偿期肝硬化：临床特征与慢性肝炎有重叠，临床上很 难鉴别，因此肝组织活检是唯一手段。失代偿期肝硬化：由于相关并发症的出现，常规的影像 学技术结合相关实验室检查和临床症状体征，临床上易 于做出诊断。24肝硬化的临床评估临床评估的重要性：由于无法确定肝硬化的发病时间，因此在建立诊断的同时，全面评估病毒复制状况和肝脏 的代偿能力显得尤为重要。判断患者的预后；评估可能的死亡风险；指导后续的治疗决策。25血清HBV DNA水平是疾病预后的一个指标i对病毒复制的控制和治疗结果有明显相关性，降低血清HBVDN A水 平能增加HBeAg阳性患者血清学转换的几率1。在晚期肝纤维化和肝硬 化患者中应用拉米夫定 治疗，使HBV DNA水平 持续降低，能显著降低 肝脏失代偿期的发病率2。HBV DNA水平检测不至!时（小于300拷贝/ml）,核甘（酸）类似物耐药 性可能性很低。HBV DNA水平超过103拷贝/ml时，其耐药性出现几 率随HBV DNA水平增长 而成比例的增加3。1.Pawlotsky JM.Gastroenterology 2008;134:405-415.2.Liaw YF.N Engl J Med 2004;351:1521-1531.3.Hadziyannis SJ.Gastroenterology 2006;131:1743-1751.26病毒复制状况评估 HBV DNA是临床评估和监测乙肝病毒复制情况的重要 指标1检测值（病毒载量）越高，意味着更多的病毒在体内 复制。HBV DNA阴性或低于检测下限,则并不一定意味着无 病毒复制。每3-6月应定期监测HBVDNA,以评估病毒复制的情 况和抗病毒治疗的疗效。1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-2427病毒复制状况评估血清学指标HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗 HBc和抗HBc-IgM可与HBV DNA同步进行监测。尽可能采用国际公认的高灵敏度和较大检测范围的检 测方法，以避免假阳性或假阴性结果。坚持对同一患者在同一实验室用同一种方法进行检测、评估。28肝脏损伤功能及其代偿能力的评估诊断HBV相关肝硬化时，可同时对患者的肝脏损伤功能 及其代偿能力做出准确评估，以了解患者目前的肝病进 展情况，并对其预后、可能的死亡风险做出评估。肝脏生化指标 Child-Pugh 分级 MELD模型29肝脏生化指标 ALT和AST等血清酶学检查仅能作为提示肝损伤的标 记，反映肝细胞损伤程度。胆红素水平、凝血酶原时间（PT）及PTA、白蛋白和 胆碱酯酶的明显异常，通常反映肝脏的部分功能受损 或障碍。30肝脏生化指标肝硬化进展，出现慢加急性（亚急性）肝衰竭和慢性肝 衰竭时，上述生化指标可显著异常并进行性加重。血清总胆红素2171|jmol/L或每日上升217.1|jmol/L、胆酶分离现象、PTA进行性降至40%以下等,为肝衰竭 的征象，提示死亡风险增加、预后不良。31Child-Pugh Child-Pugh分级是临床上常用的用以评估肝硬化患者 肝脏储备功能的工具，可反映病情的严重程度。根据CTP评分,可将肝硬化分为A（5-6分）、B（7-9 分）、C（210分）三级。代偿期肝硬化一般属Child-Pugh A级,而失代偿期肝 硬化则属Child-Pugh B-C级。Child-Pugh分级与1年生存期密切相关I1.Durand F.J Hepatol 2005;42 Suppl(l):S100-7.32Child-Pugh指标异常程度评分123肝性脑病（级）无1-23-4腹水无轻度中、重度血清胆红素 51(pmol/L)血清白蛋白（g/L）3528 34 28凝血酶原时间延长 633MELD模型 终末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)I?可有效预测终末期肝病的死亡风险。计算公式：R=3.8x|n 胆红素(mg/dl)+11.2x|n(INR)+9.6ln 肌酊(mg/dl)+6.4x(病因：胆 汁性或酒精性0,其他1)。R值越高，病情就越严重，风险越大，生存率越低。1.Durand F.J Hepatol 2005;42 Suppl(l):S100-72.SchuppanD.Lancet2008;371-5134并发症评估代偿期肝硬化患者一般无并发症。一旦出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑 病、肝肾综合征等严重并发症。则提示已进入失代偿 阶段1。2010年，Arvaniti A将肝硬化分为5期2。1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会慢性乙肝防治指南(2010年版).中华肝脏病杂志2011;5:13-24 2.Arvaniti A.Gastroenterology 2010;139(4):1246-56,1256.el-5.35临床实践中应密切监测并发症的状况，一旦出现，应按相应的诊疗指南 进行干预，以降低死亡风险。36Arvaniti A.Gastroenterology 2010;139(4):1246-56,1256.el-5.原发性肝癌的筛查 HBV感染和肝硬化都是HCC发生的高危因素。对H BV相关肝硬化患者应定期监测H CCO甲胎蛋白（AFP）为HCC有价值的生物标记。影像学手段如B超、CT和M RI也对H CC的监测具有重要 的意义。37肝细胞肝癌的发生率与血清HBV-DNA水平密切相关肝癌的累计发生率:所有受试者(n=3,653)14.89%()141210-8-6-基线病毒载量，拷贝/mL106 105-106 104-105 300-105 300r12.17%患者基线病毒载量越高 肝细胞肝癌的发生率越高0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13l.Chen C-J,et al.JAMA 2006;295:65-73随访年数38肝硬化继发肝癌的几率较高东亚地区，HCC的5年累积发生率分别为：非活动性携带者1%、非肝硬化的慢性肝炎者3%、肝硬化者17%i391.Fattovich G,et al.J Hepatology 2008;335-352