-双硫仑样反应简介.doc

1. 1 双硫仑双硫仑是二乙二硫氨甲酯的二倍体，称为二硫化四乙基秋兰姆。1948 年哥本哈根的Jacobsen 等发现，作为橡胶的硫化催化剂，双硫仑被人体微量吸收后，会引起人体面部潮红、心悸、呼吸困难等症状，尤其是饮酒后上述症状更严重。利用这一特点，其作为酒增敏药物，用于戒酒的治疗，已被收入USP、JP、EP、FP、DAB 等。1. 2 双硫仑反应双硫仑反应又称双硫仑酒精反应、双硫醒反应、戒酒硫反应，是指服用双硫仑后一定时间内饮酒会引起面部潮红、发热、头痛、恶心和呕吐等不舒服的症状。双硫仑作为酒增敏药物用于戒酒治疗，并不是能治疗嗜酒症，而是服药期间饮酒，即出现双硫仑反应，以期建立饮酒者对酒有厌恶的条件反射。1. 3 双硫仑样反应双硫仑样反应是一种有害效应，是由于某一段时间范围内人体同时吸收乙醇及药物后，导致体内“乙醛蓄积”的中毒反应。患者应用引起双硫仑样反应的药物后，一段时间内饮酒或接触乙醇，轻者出现颜面潮红、心悸、胸闷、头痛、恶心，重者除上述症状外，还可能出现呼吸困难、心动过速、血压下降、烦躁不安、心电图ST-T 段改变，甚至死亡的一组临床综合征。1. 4 双硫仑样反应发生机制乙醇进入体内，在肝脏经乙醇脱氢酶的作用转化为乙醛; 乙醛再经乙醛脱氢酶的作用转化为乙酰辅酶A 和乙酸进入三羧酸循环，最后转化为水和二氧化碳排出体外。酪氨酸在体内先转化为多巴，再在多巴脱羟酶作用下转化为多巴胺，多巴胺在多巴胺-羟化酶作用下转化为去甲肾上腺素，最终转化为肾上腺素。双硫仑是乙醛脱氢酶和多巴胺-羟化酶抑制剂，能对乙醇和儿茶酚胺类物质的正常代谢过程产生影响。双硫仑反应的机制实际为双硫仑抑制乙醇、儿茶酚胺类物质的代谢酶，导致体内乙醇、乙醛的浓度升高，儿茶酚胺类物质减少，从而产生一系列的临床症状。双硫仑样反应的机制与双硫仑反应机制类似，主要是特定药物因分子结构中含特殊基团( 如头孢哌酮钠分子侧链含甲硫四氮唑)与乙醇相互作用而抑制乙醇的代谢，导致乙醛蓄积、儿茶酚胺类物质减少，导致人体出现乙醛增多的毒性作用和儿茶酚胺类物质减少引起的临床症状。也有研究表明，某些药物或其代谢物可以抑制单胺氧化酶，使酪胺在体内的代谢减少而蓄积，出现一系列类似双硫仑反应的症状。还有一些药物与乙醇发生相互作用后也会出现双硫仑反应的症状，但机制尚不明确。1. 5双硫仑样反应临床表现 用药期间饮酒（或接触酒精），表现为胸闷、气短、喉头水肿、口唇紫绀、呼吸困难、心率增快、血压下降、四肢乏力、面部潮红、多汗、失眠、头痛、恶心、呕吐、眼花、嗜睡、幻觉、恍惚、，血压下降至6070/3040mmHg，心率加速（可达120次/min）及心电图正常或部分改变（如STT改变）并伴有意识丧失甚至发生过敏性休克。容易误诊为急性冠脉综合征、心力衰竭等。另外双硫仑样反应严重程度与应用药物的剂量、饮酒量呈正比。饮用白酒较啤酒、含酒精饮料等反应重，用药期间饮酒较停药后饮酒反应重。老年人、儿童、心脑血管病及对乙醇敏感者更为严重，这种反应一般在用药与饮酒后15-30分钟或静脉输入含乙醇的注射剂时发生。2 引起双硫仑样反应的因素2. 1 与特定药物发生相互作用导致双硫仑样反应的食物2.1.1 含乙醇的食物各种白酒、黄酒、红酒等酒精含量高。另外，有些食物均使用酒精作为原料，乙醇含量高，如腐乳、果啤( 配料里有啤酒花) 、醉蟹( 螺、虾) 、啤酒鸭、酒酿圆子、糟鸡( 肉) 等。2.1.2 含酪胺的食物长时间存放、烟熏、陈年或发酵( 包括冷藏) 的肉类和鱼，热狗、加工三明治肉、熏肉和火腿。豆类: 豆浆、豆腐、酱油等。水果和蔬菜: 熟透的香蕉、菠菜和泡菜，蘑菇。剩饭: 任何吃剩的食物都会在放置过程中形成酪胺。奶酪: 成熟和陈年奶酪包含酪胺，是陈年过程的副产品。食物中的酪胺含量高低与加工过程、陈年和细菌有关。酵母: 自制酵母含大量酪胺。饮料: 啤酒、葡萄酒、威士忌等酒类含有酪胺。添加剂: 可能包含一些蛋白粉，会增加酪胺含量; 嫩肉剂或罐装肉汁含有大量酪胺。此外，巧克力和咖啡也包含少量酪胺。2. 2 与乙醇或酪胺发生相互作用导致双硫仑样反应的药物 2. 2. 1 含乙醇的制剂 注射剂类: 氢化可的松注射液、醋酸氢化可的松注射液( 醇型) 、泼尼松龙注射液( 醇型) ; 硝酸甘油注射液、去乙酰毛花苷注射液、洋地黄毒苷注射液、银杏叶提取物注射液、血塞通注射液; 盐酸溴己新注射液、盐酸溴己新葡萄糖注射液、细辛脑注射液、穿琥宁注射液;地西泮注射液、尼麦角林注射液、盐酸吡硫醇注射液; 尼莫地平注射剂; 依托泊苷注射液、紫杉醇注射液、多西他赛注射液; 阿奇霉素注射液、阿奇霉素氯化钠注射液、注射用阿奇霉素枸橼酸二氢钠、氯霉素注射液、伏立康唑冻干粉针剂; 前列腺素E2注射液。口服液: 丹红化瘀口服液、左卡尼汀口服液、环孢素A 口服溶液。糖浆剂: 感冒止咳糖浆、养阴清肺糖浆、人参蜂王浆。酊剂: 藿香正气水、十滴水、正骨水等。酏剂: 地高辛酏剂。酒剂: 国公酒、骨刺消痛液等。其他: 乙醇用作外用擦浴。可能不同厂家的制剂工艺不同，辅料不同，使用时应看清是否含有乙醇。2. 2. 2 与乙醇合用致双硫仑反应的药物可引起双硫仑样反应的药物有：头孢菌素类、头霉素类、氧头孢稀类、硝基咪唑类、硝基呋喃类、磺酰脲类、双胍类降糖药、抗组胺药及其他。具体的药物有： 1、头孢菌素类药物中的头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦、头孢曲松、头孢唑林（先锋号）、头孢拉定（先锋号）、头孢氨苄（先锋号）、头孢孟多、头孢克洛、头孢噻肟、头孢他啶、头孢甲肟、头孢匹胺、头孢尼西、头孢替安、头孢唑肟等（其中以头孢哌酮致双硫仑样反应的报告最多、最敏感，如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正气水，甚至仅用酒精处理皮肤也会发生双硫仑样反应）。2、头霉素类：头孢美唑、头孢米诺、头孢西丁3、氧头孢稀类：拉氧头孢4、硝基咪唑类：甲硝唑、替硝唑、奥硝唑。5、硝基呋喃类：呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林、呋喃它酮。6、口服降血糖药：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、苯乙双胍。7、抗组胺药：苯海拉明、茶苯海明、赛庚啶。8、其他：诺氟沙星、莫西沙星、 利巴韦林、华法林、丙咪嗪、甲基苄肼、妥拉苏林、阿的平、硝酸甘油、奥美拉唑、氯霉素、红霉素、琥乙红霉素、酮康唑、灰黄霉素、异烟肼等。(头孢菌素类药物在化学结构上共同的特点是，在其母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）环的3位上存在与双硫仑分子类似的甲硫四氮唑（硫代甲基四唑）取代基，其与辅酶竞争乙醛脱氢酶的活性中心，可阻止乙醛继续氧化，导致乙醛蓄积，从而引起双硫仑样反应。理论上说，头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢磺啶、头孢唑肟、头孢克肟，因不含甲硫四氮唑基团，在应用期间饮酒不会引起双硫仑样反应，但是有报道称头孢曲松虽然不具有甲硫氢唑侧链，但有甲硫三嗪侧链也可引起此类反应，故被排除在外。据文献报道，有患者在应用头孢唑啉期间用酒精棉球消毒换药后也发生了双硫仑样反应。)3、饮酒多久后可以用头孢类抗生素？据相关文献报道 , 头孢类抗生素致双硫仑样反应与饮酒可达 99% 的密切相关。由于个体差异存在，每个人酒精消除时间不同，但饮酒时间与用药时间的间隔越长 ,双硫仑样反应的发生率就越低。一项回顾性调查分析显示： 24例用药前饮酒的患者中共有 17 例发生双硫仑样反应 , 发生率为 70.90%(17/24), 其中 62.50%(15/24) 发生在用药前 3 天内有饮酒史者 , 在用药前第 4 天和第 5 天有饮酒史的仅各发生 1 例 , 用药前第 6 天以前有饮酒史的未再有双硫仑样反应发生的病例。在用药后 22 例饮酒的患者中 , 发生率为68.20%(15/22), 其中 54.6%(12/22) 发生在用药后 3 天之内饮酒的患者 , 在用药后第 4-6 天饮酒的患者中共发生 3 例 , 发生率为 13.70%(3/22), 用药后第 7 d 及其以后饮酒者未再发生双硫仑样反应。由于乙醛脱氢酶被抑制后常需 4-5 d 后才能恢复, 故本组双硫仑样反应均集中发生在用药前、后 3 d内有饮酒史的患者。综合文献报道，为防止双硫仑样反应 , 因此，在服用上述药物的患者特别是患有心血管疾病的老年患者，应常规询问是否有药物过敏史、酒精过敏史和近期饮酒史 , 如患者在用药前 7 d 内有饮酒史 , 应禁用该类药 ；在服药过程中和停药后7天内（有些药物在人体内代谢比较缓慢），最好不要饮酒，不要饮用含乙醇的饮料和药品，同时不要用乙醇进行皮肤消毒或擦拭降温，以避免双硫仑样反应的发生。4、 出现双硫仑样反应的应对措施尽管双硫仑样反应经过积极的救治可以完全康复, 但如果不及时进行治疗, 特别是体质较弱、合并有心脑血管疾病的老年人可引起严重的后果, 甚至可引起猝死。因此, 一旦确诊为双硫仑样反应应积极进行急救治疗，应及时停药和停用含乙醇制品，轻者可自行缓解，较重者需吸氧及对症治疗。床旁备齐急救器械及药品，如除颤仪、吸痰器、气管切开及静脉切开包、呼吸兴奋剂、利尿剂等其他抢救药品。治疗上可洗胃排除胃内乙醇，减少乙醇吸收，做好体位、保持呼吸道通畅、吸氧、心电监护等护理工作；给予地塞米松治疗, 应用地塞米松和维生素C可提高乙醛脱氢酶活性, 促进乙醛的氧化分解, 有效降低血液中乙醛浓度, 应用甲氧氯普胺以止吐, 应用纳洛酮可拮抗乙醇代谢而产生的内源性吗啡样物质对呼吸、循环系统的抑制, 有效改善症状, 另外可根据情况应用血管活性物质纠正低血压, 呋塞米利尿以加速代谢物质的排泄。在急救双硫仑样反应的患者过程中要注意, 抢救时应详细询问患者病史, 并与食物或药物中毒、过敏反应、酒精中毒、呼吸系统及心脑血管疾病相鉴别, 有条件可检测乙醛浓度以明确诊断, 以免误诊。密切观察患者神志、体温、脉搏、呼吸、心率、血压、尿量及其他临床变化，并做好病情动态的护理记录。因起病突然，症状明显，患者及家属均有紧张、恐惧心理。应对患者及家属做好心理疏导工作，向其说明病因，使其能积极配合治疗及护理，一般4 -12h症状逐渐缓解。5、 总结除上述外，另有一些类双硫仑样反应的罕见报道，如使用藿香正气水同时使用左氧氟沙星出现双硫仑样反应等，这些原因未明的类似双硫仑样反应发生机制还有待于临床的进一步证实和进行深入的实验研究。双硫仑样反应是可以预防的，需要加大宣传，积极预防。医务人员应熟知引起双硫仑样反应的药物、含有乙醇制剂的药物，用药前还应仔细询问患者近期饮酒史、特殊饮食史，避免用药过程中药源性双硫仑样反应的发生。用药后还应交代患者或( 且) 发放宣传册告知患者停药后7 10 d 避免饮酒或食用含有乙醇或酪胺的食物。总之，酒后用药，药后饮酒都可能对药效产生较大影响，临床工作中除了积极预防双硫仑样反应，更关键的是要意识到这种情况发生的可能性，减少误诊。