临床药代动力学ppt.ppt

第第1313章章疾病状态下的疾病状态下的临床药物代谢临床药物代谢动力学动力学 生理条件的改变生理条件的改变病理改变病理改变直接影响药物的直接影响药物的体内过程体内过程对药物代谢动力学的影响较大的疾病对药物代谢动力学的影响较大的疾病1 1，肝功能障碍，肝功能障碍2 2，肾功能障碍，肾功能障碍3 3，充血性心力衰竭，充血性心力衰竭概述概述4 4，内分泌疾病，内分泌疾病第一节第一节 肝功能异常时临床药物代谢肝功能异常时临床药物代谢 动力学的改变动力学的改变肝脏疾病时影响药物代谢动力学的因素肝脏疾病时影响药物代谢动力学的因素 1.CYP1.CYP含量和活性下降含量和活性下降 2.2.肝清除率下降肝清除率下降 3.3.药物与血浆蛋白结合率降低药物与血浆蛋白结合率降低 4.4.肝血流量减少肝血流量减少 5.5.首关效应低下和生物利用度增加首关效应低下和生物利用度增加 一、一、CYPCYP含量和活性下降含量和活性下降 急性肝病时急性肝病时CYPCYP活性几乎不发生变化或轻度改变活性几乎不发生变化或轻度改变 慢性肝病、肝硬化时慢性肝病、肝硬化时CYPCYP活性明显下降活性明显下降 在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为正常肝的在脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化时仅为正常肝的6363、3636和和4747 (一）一）CYPCYP含量减少含量减少 （二（二)CYP)CYP的活性下降的活性下降 肝硬化时肝硬化时CYPCYP的总量以及的总量以及CYP2D6CYP2D6、CYP2E1CYP2E1、CYP3A4CYP3A4的活性均明显的活性均明显降低降低 二、二、肝清除率下降肝清除率下降肝疾患时肝清除率明显降低肝疾患时肝清除率明显降低 肝血流量大幅度下降肝血流量大幅度下降 肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致CYPCYP的量和功能明显降低，的量和功能明显降低，肝内在清除率下降肝内在清除率下降 正常人（正常人（h h）肝硬化（肝硬化（h h）氯霉素氯霉素地西泮地西泮茶碱茶碱4.64.646.646.66.06.010.4510.45105.6105.628.828.8肝硬化时半衰期延长的药物肝硬化时半衰期延长的药物加大了药物中毒的危险性 三、三、药物与血浆蛋白结合率降低药物与血浆蛋白结合率降低 原因：原因：1 1、肝脏功能障碍，肝脏的蛋白合成功能下降、肝脏功能障碍，肝脏的蛋白合成功能下降 2 2、内源性抑制物蓄积、内源性抑制物蓄积 内源性抑制物内源性抑制物:血浆中游离脂肪酸、血浆中游离脂肪酸、胆红素、尿素胆红素、尿素 内源性抑制物能与药物竞争血浆蛋白的结合部位内源性抑制物能与药物竞争血浆蛋白的结合部位 危害：危害：血浆中游离型增多血浆中游离型增多 ，容易导致药物过量和中毒，容易导致药物过量和中毒 四、四、肝血流量减少肝血流量减少 肝硬化时肝血流量减少的原因肝硬化时肝血流量减少的原因 正常人肝血流量为心输出量的正常人肝血流量为心输出量的1/41/4，约，约1.5 L/min 1.5 L/min 肝血流的肝血流的75%75%由门静脉供给，由门静脉供给，2525来自肝动脉来自肝动脉 肝硬化时由于肝外侧枝循环的形成，门静脉血流的肝硬化时由于肝外侧枝循环的形成，门静脉血流的50507575不经肝而不经肝而进入大循环，导致肝血流量明显减少。进入大循环，导致肝血流量明显减少。利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：CLCLH HQ Qf fu uCLCLintint/(Q+f/(Q+fu uCLCLintint)（式（式1 1）Q Q为肝血流量、为肝血流量、f fu u是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CLCLintint为内在清除率（为内在清除率（intrinsic clearanceintrinsic clearance）CLCLintint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药物浓度的比值物浓度的比值 当当f fu uCLCLintintQQ时，根据式时，根据式1 1，CLCLH HQ Q 即药物的肝清除率与肝血流量相等。即药物的肝清除率与肝血流量相等。符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物（flowflowlimited druglimited drug）当当f fu uCLCLintintQQ时，根据式时，根据式1 1，CLCLH Hf fu uCLCLintint 符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacitycapacitylimited druglimited drug）肝代谢活性限速药物，由于肝代谢活性限速药物，由于CLCLH Hf fu uCLCLintint，与肝血流量无关与肝血流量无关 即使在肝硬化时肝血流量减少，肝清除率的变化也不明显即使在肝硬化时肝血流量减少，肝清除率的变化也不明显 例：肝硬化时肝代谢活性限速药物华法令的肝清除率下降不明显例：肝硬化时肝代谢活性限速药物华法令的肝清除率下降不明显 对于肝血流限速药物，由于对于肝血流限速药物，由于CLCLH HQ Q 肝血流量明显减少时肝清除率也随之显著下降肝血流量明显减少时肝清除率也随之显著下降 肝血流限速药物利多卡因肝血流限速药物利多卡因 五、五、首关效应低下和生物利用度增加首关效应低下和生物利用度增加 导致药物的首关效应低下的原因导致药物的首关效应低下的原因1 1，肝硬化时门静脉回流受阻，肝血流量减少，肝硬化时门静脉回流受阻，肝血流量减少 2 2，肝内在清除率降低，肝内在清除率降低 3 3，肝摄取比下降，肝摄取比下降 导致生物利用度增加的原因导致生物利用度增加的原因首关效应低下首关效应低下肝高摄取药物如拉贝洛尔、利多卡因、普萘洛尔、喷他佐辛等首关效应肝高摄取药物如拉贝洛尔、利多卡因、普萘洛尔、喷他佐辛等首关效应明显，明显，AUCAUC和生物利用度增加显著和生物利用度增加显著 甲苯磺丁脲、茶碱等几乎无首关效应的药物，其甲苯磺丁脲、茶碱等几乎无首关效应的药物，其AUCAUC和生物利用度变化不和生物利用度变化不明显明显 常见的有明显首关效应的药物常见的有明显首关效应的药物维拉帕米维拉帕米尼非地平尼非地平氯丙嗪氯丙嗪地尔硫卓地尔硫卓右丙氧芬右丙氧芬喷他佐辛喷他佐辛拉贝洛尔拉贝洛尔哌甲酯哌甲酯异异 丙丙 肾肾 上上腺素腺素阿司匹林阿司匹林吗啡吗啡哌唑嗪哌唑嗪利多卡因利多卡因硫酸甘油硫酸甘油乙乙 酰酰 氨氨 基基酚酚哌替啶哌替啶米帕明米帕明色甘酸钠色甘酸钠普萘洛尔普萘洛尔氯美噻唑氯美噻唑阿普洛尔阿普洛尔氢氢 化化 可可 的的松松多塞平多塞平左旋多巴左旋多巴咪达唑仑咪达唑仑美托洛尔美托洛尔螺内酯螺内酯去甲替林去甲替林丙米嗪丙米嗪甲睾酮甲睾酮基于药代动力学的改变，肝疾患用药时的注意事项基于药代动力学的改变，肝疾患用药时的注意事项 1.1.药物的肝清除率下降、药物的肝清除率下降、2.2.蛋白结合降低蛋白结合降低 3.Cmax3.Cmax和和AUCAUC增大增大 4.4.药物的血浆半衰期延长药物的血浆半衰期延长 药物在体内蓄积药物在体内蓄积 为了安全有效用药，肝病时应对其剂量进行调整为了安全有效用药，肝病时应对其剂量进行调整 第二节第二节 肾脏功能异常时人体临床药物代谢动力学肾脏功能异常时人体临床药物代谢动力学 肾脏功能异常影响肾小球滤过率及肾血流量、肾小管分泌以及肾小管肾脏功能异常影响肾小球滤过率及肾血流量、肾小管分泌以及肾小管重吸收，从而改变药代动力学过程重吸收，从而改变药代动力学过程 （一）药物的吸收减少以及生物利用度改变（一）药物的吸收减少以及生物利用度改变 肾功能障肾功能障碍碍 尿尿毒毒症症 胃炎胃炎 消化道管壁消化道管壁水肿水肿 药物的吸收药物的吸收减少减少 肾功能障肾功能障碍碍 肾脏对废物的排肾脏对废物的排泄功能下降泄功能下降 血氨和胃内血氨和胃内氨浓度升高氨浓度升高 胃内容胃内容pHpH升高升高 药物的解离度发生变化药物的解离度发生变化 影响口服药物从胃肠道的吸收影响口服药物从胃肠道的吸收 生物利用度降低生物利用度降低 双氢可待因的双氢可待因的AUCAUC比正常人的比正常人的AUCAUC高高7070 （二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变（二）药物的血浆蛋白结合率以及分布容积的改变药物的血浆蛋白结合率降低药物的血浆蛋白结合率降低 原因原因 1 1，蛋白合成功能下降，产生低白蛋白血症，使蛋白数量减少，药，蛋白合成功能下降，产生低白蛋白血症，使蛋白数量减少，药物的蛋白结合位点数下降物的蛋白结合位点数下降 2 2，诱发尿毒症的内源性物质，诱发尿毒症的内源性物质(如脂肪酸、芳香氨基酸、肽类等如脂肪酸、芳香氨基酸、肽类等)以及以及某些药物代谢产物蓄积，从而竞争药物与白蛋白的结合部位某些药物代谢产物蓄积，从而竞争药物与白蛋白的结合部位 3 3，尿毒症时药物的白蛋白结合部位发生结构或构型改变，使药物，尿毒症时药物的白蛋白结合部位发生结构或构型改变，使药物的亲和力降低的亲和力降低 蛋白结合蛋白结合降低降低 游离型药物升游离型药物升高高 分布容积增大分布容积增大 如苯妥英钠、多西霉素、头孢菌素类如苯妥英钠、多西霉素、头孢菌素类 肾机能低下时酸性药物的蛋白结合率（）肾机能低下时酸性药物的蛋白结合率（）药物药物肾机能正常肾机能正常肾机能低下肾机能低下苄星青霉素苄星青霉素66664444头孢唑啉头孢唑啉85856969氯贝特氯贝特97979191氯唑西林氯唑西林95958080双氯西林双氯西林97979191氟氯青霉素氟氯青霉素94949292呋塞米呋塞米96969494吲哚美辛吲哚美辛90909090美托拉宗美托拉宗95959090萘普生萘普生99.899.899.299.2戊巴比妥戊巴比妥66665959苯妥英苯妥英88887474吡咯他尼吡咯他尼94948888水杨酸水杨酸87877474磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑66664242华法令华法令99999898（三）（三）药物的代谢发生改变药物的代谢发生改变 主要经肝脏代谢而消除的药物，在肾功能不全时其消除速度发生主要经肝脏代谢而消除的药物，在肾功能不全时其消除速度发生变化。变化。氧化反应氧化反应安替比林安替比林 苯妥英苯妥英 还原反应还原反应乙酰化反应乙酰化反应异烟肼异烟肼 普鲁卡因胺普鲁卡因胺 水解反应水解反应 胰岛素胰岛素 肾功不全时消除速度发生改变的肝代谢型药物肾功不全时消除速度发生改变的肝代谢型药物 主要代谢反应类型主要代谢反应类型药物药物消除速度消除速度氢化可的松氢化可的松肼屈嗪肼屈嗪普鲁卡因普鲁卡因（四）药物的排泄发生改变（四）药物的排泄发生改变 经肾脏排泄比例高的药物，在肾功能不全时对药物排泄的影响较大经肾脏排泄比例高的药物，在肾功能不全时对药物排泄的影响较大 经肾脏排泄比例低的药物，其排泄的程度受影响较小经肾脏排泄比例低的药物，其排泄的程度受影响较小 主要经肾脏排泄的药物在肾功能不全时主要经肾脏排泄的药物在肾功能不全时PKPK的变化的变化 1 1，消除变慢、消除半衰期延长，消除变慢、消除半衰期延长 肾功能不全时原形药或其活性代谢物蓄积在体内肾功能不全时原形药或其活性代谢物蓄积在体内 2 2，CmaxCmax和和AUCAUC增大、药理作用增强增大、药理作用增强 3 3，易产生毒性反应，易产生毒性反应 肾功不全时消除半衰期发生变化的药物肾功不全时消除半衰期发生变化的药物 消除半衰期（消除半衰期（hrhr）阿莫西林阿莫西林1.0 1.0 12.5 12.5 头孢呋辛头孢呋辛1.6 1.6 14.0 14.0 庆大霉素庆大霉素2.7 2.7 42.0 42.0 红霉素红霉素1.8 1.8 3.2 3.2 四环素四环素6.0 6.0 65.0 65.0 环丙沙星环丙沙星4.6 4.6 8.0 8.0 氧氟沙星氧氟沙星5.5 5.5 32.5 32.5 氟康唑氟康唑25.0 25.0 125.0 125.0 地高辛地高辛30.0 30.0 85.0 85.0 依那普利依那普利24.0 24.0 40.0 40.0 药物药物 肾功正常者肾功正常者肾功不全者肾功不全者阿替洛尔阿替洛尔6.0 6.0 15.0 15.0（六）（六）血液透析对药代动力学的影响血液透析对药代动力学的影响血液透析时，除了对机体有害的物血液透析时，除了对机体有害的物质被排除外，使用中的药物也有被质被排除外，使用中的药物也有被排除的可能排除的可能 影响药物在血液透析中被排除的因素影响药物在血液透析中被排除的因素1 1分子量的大小分子量的大小 分子量分子量500500的药物容易在透析中被排除的药物容易在透析中被排除 如万古霉素（分子量如万古霉素（分子量33003300）、肝素（分子量）、肝素（分子量600060002000020000）几乎）几乎不被透析所清除不被透析所清除 2 2蛋白结合率蛋白结合率 药物被透析排除的程度随蛋白结合率的增加而减弱药物被透析排除的程度随蛋白结合率的增加而减弱 普奈洛尔的分子量普奈洛尔的分子量259259，但蛋白结合率高达，但蛋白结合率高达90909494，因此不容易被，因此不容易被透析所排除透析所排除 肾功能不全时血浆蛋白量低下，游离型药物的比例增加，因此通过透析膜肾功能不全时血浆蛋白量低下，游离型药物的比例增加，因此通过透析膜的比例也增加的比例也增加 3 3水溶性水溶性 水溶性大的药物容易被排除水溶性大的药物容易被排除 4 4分布容积分布容积 分布容积大的药物一般容易分布在组织中，血液中浓度一般较低，分布容积大的药物一般容易分布在组织中，血液中浓度一般较低，不容易在透析时被排除不容易在透析时被排除 基于药代动力学的改变，肾功能不全时给药方案的调整基于药代动力学的改变，肾功能不全时给药方案的调整1.1.肾功能轻度障碍时，药物维持量减为正常量的肾功能轻度障碍时，药物维持量减为正常量的2/32/31/21/2，或给药，或给药间隔时间延长至正常的间隔时间延长至正常的1.51.52 2倍；倍；2.2.中度障碍时，药物维持量减为正常量的中度障碍时，药物维持量减为正常量的1/21/21/51/5，或给药间隔延长，或给药间隔延长至正常的至正常的2 25 5倍；倍；3.3.重度肾功能障碍时，药物维持量减为正常量的重度肾功能障碍时，药物维持量减为正常量的1/51/51/101/10，或给药，或给药间隔延长至正常的间隔延长至正常的5 51010倍倍 常用的调整剂量方法常用的调整剂量方法 1,1,减少给药剂量而给药间隔时间不变减少给药剂量而给药间隔时间不变 2,2,延长给药间隔时间而剂量不变延长给药间隔时间而剂量不变 3,3,既减少给药剂量又延长给药间隔既减少给药剂量又延长给药间隔 无论哪一种方法都需计算出剂量调整系数无论哪一种方法都需计算出剂量调整系数(dosage adjustment(dosage adjustment coefficients)coefficients)，即肾脏排出给药剂量的百分数，即肾脏排出给药剂量的百分数(或分数或分数)剂量调整系数剂量调整系数=1-F(1-CL=1-F(1-CLcrcr/100)/100)CLcCLcr r表示病人的肌酐清除率表示病人的肌酐清除率 F F代表肾功能正常时经肾脏排出给药剂量的百分数代表肾功能正常时经肾脏排出给药剂量的百分数(或分数或分数)1.1.可了解肾功能异常时药物经肾脏排出给药剂量的百分数，可了解肾功能异常时药物经肾脏排出给药剂量的百分数，2.2.将其与肾功能正常时相比，可间接了解肾功能损害的程度将其与肾功能正常时相比，可间接了解肾功能损害的程度 剂量调整系数的计算公式剂量调整系数的计算公式计算剂量调整系数的意义计算剂量调整系数的意义尿中尿中排出排出原形原形药药%肌酐清除率（肌酐清除率（mLmLminmin-1-1）0 01010202040406060808012012010101.11.11.11.11.11.11.11.11.11.11.01.01.01.020201.31.31.21.21.21.21.11.11.11.11.11.11.01.030301.41.41.31.31.31.31.21.21.21.21.11.11.01.040401.71.71.61.61.51.51.41.41.31.31.11.11.01.050502.02.01.81.81.71.71.51.51.31.31.21.21.01.060602.52.52.22.22.02.01.71.71.41.41.31.31.01.070703.33.32.82.82.32.31.91.91.51.51.31.31.01.080805.05.03.73.73.03.02.12.11.71.71.41.41.01.0909010.010.05.75.74.04.02.52.51.81.81.41.41.01.010010012.012.06.06.03.03.02.02.01.51.51.01.0 剂量调整系数表剂量调整系数表 第三节第三节 充血性心力衰竭的药物代谢动力学充血性心力衰竭的药物代谢动力学 心肌收缩无力心肌收缩无力心输出量明显减少心输出量明显减少交感神经功能亢进交感神经功能亢进水、钠储留水、钠储留静脉压升高静脉压升高(一一)药物吸收减少药物吸收减少 充血性心力衰竭时药物代谢动力学改变的原因充血性心力衰竭时药物代谢动力学改变的原因PKPK改变改变充血性心力充血性心力衰竭衰竭肠黏膜水肿、肠黏膜水肿、淤血、淤血、胃排空速度减慢、胃排空速度减慢、肠管蠕动运动减弱、胃肠道分肠管蠕动运动减弱、胃肠道分泌液的减少泌液的减少吸收减少、生物利吸收减少、生物利用度降低用度降低(二二)表观分布容积减少表观分布容积减少理论上理论上 浮肿而导致浮肿而导致血管外组织血管外组织液增加液增加 肝脏淤血导致肝肝脏淤血导致肝功能下降而使白功能下降而使白蛋白合成减少蛋白合成减少 血浆蛋白结合率下降，游离血浆蛋白结合率下降，游离型药物浓度增大型药物浓度增大 表观分布容积增大表观分布容积增大 临床上临床上有效循环血量的明显减有效循环血量的明显减少少 表观分布容积减少表观分布容积减少给充血性心力衰竭病人投与利多卡因后，其表观分布容积约给充血性心力衰竭病人投与利多卡因后，其表观分布容积约减少减少5050 (三三)药物的代谢能力下降药物的代谢能力下降 充血性心力充血性心力衰竭衰竭 肝脏淤血、肝脏淤血、低血氧症低血氧症营养不良营养不良 CYPCYP活性活性下降下降 肝内在清除肝内在清除率下降率下降 氨替比林的血浆清除率下降氨替比林的血浆清除率下降1919，半衰期延，半衰期延长长4040。AUCAUC增大增大3232 (四四)脏器血流减少，药物消除变慢脏器血流减少，药物消除变慢 肝血流量减少肝血流量减少 肝药酶活性降低，肝药酶活性降低，消除速率下降消除速率下降总体清除率减少总体清除率减少 利多卡因利多卡因肝清除率下降，肝清除率下降，血中浓度上升血中浓度上升 肾血流量减少肾血流量减少 GFRGFR下降下降 肾清除率减少肾清除率减少 (五五)首关效应减少、生物利用度增加首关效应减少、生物利用度增加 肝肝CYPCYP活性降低，肝内在清除率下降而导致肝脏的首关效应减少，生物利活性降低，肝内在清除率下降而导致肝脏的首关效应减少，生物利用度增加用度增加 心力衰竭病人口服哌唑嗪后首关效应明显降低，生物利用度增加、心力衰竭病人口服哌唑嗪后首关效应明显降低，生物利用度增加、t t1/21/2延长、延长、AUCAUC明显增加明显增加 （六）药物的排泄减少（六）药物的排泄减少初期代偿初期代偿 肾血流量的低下对肾小球滤过率影肾血流量的低下对肾小球滤过率影响不大响不大 肾局部的肾素、血管紧张素被激活，使肾小球输出小动脉的收缩程肾局部的肾素、血管紧张素被激活，使肾小球输出小动脉的收缩程度大于输入小动脉，导致肾小球高压、肾小球滤过率明显减少而使度大于输入小动脉，导致肾小球高压、肾小球滤过率明显减少而使药物的排泄降低药物的排泄降低 失代偿失代偿第四节第四节 内分泌疾病的药物代谢动力学内分泌疾病的药物代谢动力学 一、甲状腺疾病的药物代谢动力学一、甲状腺疾病的药物代谢动力学 主要包括甲状腺功能亢进主要包括甲状腺功能亢进(甲亢）和甲状腺功能低下甲亢）和甲状腺功能低下 （甲低）（甲低）1 1吸收吸收 甲亢甲亢1 1）胃排空速度加快）胃排空速度加快普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物在小肠的吸收加快普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物在小肠的吸收加快 2 2）肠蠕动加快）肠蠕动加快 药物吸收增加药物吸收增加 药物吸收减少药物吸收减少 甲低甲低 消化道运动减弱消化道运动减弱 某些药物的吸收速度下降某些药物的吸收速度下降 普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物的吸收在甲低时减少普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物的吸收在甲低时减少 2 2分布分布 表观分布表观分布容积增加容积增加 血浆白蛋白血浆白蛋白a a1 1一一AGAG血浆蛋白血浆蛋白结合率结合率 游离型游离型药物药物 表观分布容积增加表观分布容积增加表观分布容积不变表观分布容积不变 苯妥英钠、茶碱及丙硫氧嘧啶苯妥英钠、茶碱及丙硫氧嘧啶 甲亢甲亢甲低甲低 表观分布容积可减少表观分布容积可减少 如地高辛如地高辛 表观分布容积的减少，可导致血药浓度增高表观分布容积的减少，可导致血药浓度增高 3 3生物转化生物转化 甲亢甲亢 肝药酶活性肝药酶活性增加增加 药物代谢速度药物代谢速度加快加快 清除率加大，半清除率加大，半衰期缩短衰期缩短 普萘洛尔及美托洛尔的清除率可增加约普萘洛尔及美托洛尔的清除率可增加约5050 甲低甲低 代谢速度减慢、清除率降低、半衰期延长代谢速度减慢、清除率降低、半衰期延长 原因与肝药酶活性下降、肝、肾血流量降低有关原因与肝药酶活性下降、肝、肾血流量降低有关 如安替比林、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶等药物的半衰期可延长如安替比林、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶等药物的半衰期可延长 4 4排泄排泄 甲亢甲亢 肾小球滤过率增大及肾血肾小球滤过率增大及肾血流量增加流量增加 尿中排泄率增加尿中排泄率增加 肾小管分泌亢进肾小管分泌亢进 如地高辛如地高辛 甲低甲低 尿中排泄率降低。尿中排泄率降低。如地高辛及普萘洛尔如地高辛及普萘洛尔 甲亢和甲低时药物代谢动力学变化的临床意义甲亢和甲低时药物代谢动力学变化的临床意义 甲亢甲亢 分布容积加大、分布容积加大、生物转化亢进、生物转化亢进、尿中排泄增加尿中排泄增加 清除率加大、清除率加大、半衰期缩短半衰期缩短 达不到预期的达不到预期的治疗效果治疗效果 甲低甲低 药物在体内药物在体内蓄积蓄积 分布容积降低、分布容积降低、生物转化减弱、生物转化减弱、尿中排泄减少尿中排泄减少 药物中药物中毒毒 二、二、糖尿病的药物代谢动力学糖尿病的药物代谢动力学 1 1血浆蛋白结合减少血浆蛋白结合减少 1 1）血浆蛋白含量减少）血浆蛋白含量减少 原因原因2 2）内源性结合抑制物蓄积）内源性结合抑制物蓄积 游离脂肪酸增加游离脂肪酸增加 3 3）血浆蛋白的糖基化）血浆蛋白的糖基化 如苯妥英、地西泮、华法林、利多卡因等如苯妥英、地西泮、华法林、利多卡因等 糖尿病病人服用地西泮后产生的血浆蛋白低下可因使用活性炭除糖尿病病人服用地西泮后产生的血浆蛋白低下可因使用活性炭除去游离脂肪酸后而缓解，说明游离脂肪酸是导致药物血浆蛋白降去游离脂肪酸后而缓解，说明游离脂肪酸是导致药物血浆蛋白降低的原因之一。低的原因之一。2 2代谢酶活性下降代谢酶活性下降葡醛酸转移酶活性降低葡醛酸转移酶活性降低 尿苷二磷酸脱氢酶尿苷二磷酸脱氢酶的活性下降的活性下降 UDPGAUDPGA（尿苷二磷酸葡萄（尿苷二磷酸葡萄糖酸）的减少糖酸）的减少 乙酰氨基酚的代谢降低乙酰氨基酚的代谢降低 3 3肾清除率增加肾清除率增加 尿流量增加，尿趋向于酸性，使弱碱性药物的尿排泄增加，弱尿流量增加，尿趋向于酸性，使弱碱性药物的尿排泄增加，弱酸性药物的尿排泄减少。酸性药物的尿排泄减少。血浆药物蛋白结合率下降，游离型增加，使蛋白结合率高的血浆药物蛋白结合率下降，游离型增加，使蛋白结合率高的药物肾清除率增加。药物肾清除率增加。基于药代动力学的改变，糖尿病用药时的注意事项基于药代动力学的改变，糖尿病用药时的注意事项 糖糖尿尿病病时时药药代代动动力力学学改改变变比比较较复复杂杂，应应根根据据病病人人的的具具体体情情况况和和药药物物的的特特点点来来调调整整给给药药剂剂量量和和给给药药间间隔隔。必必要要时时应应进进行行治治疗疗药药物物监监测。测。第五节第五节 肥胖者的药代动力学改变肥胖者的药代动力学改变 肥胖者的药代动力学改变的原因肥胖者的药代动力学改变的原因 体重明显增加导致药物的分布容积以及肝、肾血流量发生显著变化，体重明显增加导致药物的分布容积以及肝、肾血流量发生显著变化，从而使药代动力学发生改变。从而使药代动力学发生改变。一、清除率增加一、清除率增加 肾血流量增加，可导致一些药物的总体清除率和肾清除率增加肾血流量增加，可导致一些药物的总体清除率和肾清除率增加 如庆大霉素、妥布霉素、西米替丁如庆大霉素、妥布霉素、西米替丁二、分布容积的变化二、分布容积的变化 （一）脂溶性高的药物在肥胖者体内分布容积增大（一）脂溶性高的药物在肥胖者体内分布容积增大 如苯妥英、硫喷妥、曲唑酮等如苯妥英、硫喷妥、曲唑酮等（二）脂溶性较低的药物几乎不分布在脂肪组织，故分布容积无明显变化（二）脂溶性较低的药物几乎不分布在脂肪组织，故分布容积无明显变化 如庆大霉素、妥布霉素、地高辛等如庆大霉素、妥布霉素、地高辛等分布容积增大，其结果可导致药物半衰期延长分布容积增大，其结果可导致药物半衰期延长 临床意义临床意义三、代谢三、代谢 （一）肥胖者（一）肥胖者CYP3A4CYP3A4的活性下降，使主要经的活性下降，使主要经CYP3A4CYP3A4代谢的药物总代谢的药物总体清除率下降体清除率下降 （二）主要经葡醛酸结合代谢的药物总体清除率增加（二）主要经葡醛酸结合代谢的药物总体清除率增加 脂溶性高的三唑仑（脂溶性高的三唑仑（triazolamtriazolam）、阿普唑仑（）、阿普唑仑（alprazolamalprazolam）的总体清除）的总体清除率明显下降率明显下降 如劳拉西泮、布洛芬等的总体清除率在肥胖者则可增加如劳拉西泮、布洛芬等的总体清除率在肥胖者则可增加5050200200 西咪替丁在正常人和肥胖者体内药代动力学的变化西咪替丁在正常人和肥胖者体内药代动力学的变化健康人健康人(6(6人人)肥胖者肥胖者(6(6人人)体重体重(kg)(kg)62627 71401402424肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)(ml/min)12112111111581581212全身清除率全身清除率(ml/min)(ml/min)63763711411411471147226226肾清除率肾清除率(ml/min)(ml/min)3183183838808808205205分布容积分布容积(L)(L)8484131382822424半衰期半衰期(min)(min)19190.40.412120.20.2硫硫酸酸西西咪咪替替丁丁的的全全身身清清除除率率(ml/min)(ml/min)509509176176856856340340 （平均值（平均值SDSD）肥胖导致药物动力学发生改变的临床意义肥胖导致药物动力学发生改变的临床意义 1 1，对肥胖者的治疗或减肥中一定要根据肥胖者的体重、体脂肪率，对肥胖者的治疗或减肥中一定要根据肥胖者的体重、体脂肪率以及药物的分布容积、肝肾血流量等酌情处理以及药物的分布容积、肝肾血流量等酌情处理 2 2，减肥后的药代动力学变化可趋向正常，因此不能根据减肥前的，减肥后的药代动力学变化可趋向正常，因此不能根据减肥前的药代动力学参数指导减肥后的治疗药代动力学参数指导减肥后的治疗