胆碱受体激动药-PPT.ppt

第六章第六章 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 (cholinoceptor agonists)可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用类似的作用拟胆碱药分类胆碱受体激胆碱受体激动药（直接（直接拟胆碱胆碱药）M、N受体激受体激动药 M受体激受体激动药 N受体激受体激动药 抗胆碱抗胆碱酯酶药（间接接拟胆碱胆碱药）可逆性可逆性难逆性逆性胆碱酯类生物碱类第一节第一节 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 乙乙酰胆碱胆碱(acetylcholine,Ach)化学化学结构：季构：季铵碱碱类内源性：内源性：Ach为胆碱能神胆碱能神经递质。人工合成：人工合成：药用的用的Ach为人工合成品。人工合成品。由于由于Ach在体内作用广泛，在体内作用广泛，选择性差，无性差，无临床床实用用价价值。主要作主要作为药理学研究的工具理学研究的工具药胆碱酯类(M、N受体激动药）药理作用1.心血管系心血管系统血管血管扩张作用作用：血管内皮：血管内皮细胞胞M3-R减弱心肌收减弱心肌收缩力：力：影响甲影响甲肾上腺素能神上腺素能神经减慢心率减慢心率:窦房房结减慢房室减慢房室结和普肯耶和普肯耶纤维传导缩短心房不短心房不应期期Ach对心脏的作用负性性变时作用：作用：窦房房结P细胞膜上的胞膜上的M受体与乙受体与乙酰胆碱胆碱结合后，合后，经GK蛋白介蛋白介导，可，可激活激活IK-Ach通道，引起通道，引起K+外流增加，使其最大复极外流增加，使其最大复极电位位变得更得更负，膜膜电位位远离离阈电位水平位水平乙乙酰胆碱通胆碱通过升高升高细胞内胞内cGMP水平，使水平，使Ca2+内流减少，引起内流减少，引起窦房房结P细胞胞阈电位水平上移位水平上移乙乙酰胆碱也能抑制自律胆碱也能抑制自律细胞胞4期内向期内向电流流If负性性变传导作用作用钙离子内流减少，慢反离子内流减少，慢反应细胞胞动作作电位位0期去极化幅度和速度均减期去极化幅度和速度均减小，因而房室小，因而房室传导速度减慢速度减慢负性性变力作用力作用通通过G蛋白抑制蛋白抑制AC，细胞内胞内cAMP浓度降低，使肌度降低，使肌质网网释放放Ca2+减少；激活减少；激活NOS，cGMP浓度升高，使度升高，使Ca2+通道开放通道开放频率降低率降低复极化复极化时K+外流加速，外流加速，动作作电位位时程程缩短，在每个短，在每个动作作电位中位中进入入细胞内的胞内的Ca2+减少，也使心房肌收减少，也使心房肌收缩力减弱。力减弱。2.胃胃肠道道3.泌尿道泌尿道4.其他其他腺体腺体眼眼神神经节和骨骼肌和骨骼肌中枢中枢支气管支气管药理作用胆碱脂类药物胆碱脂类药物醋甲胆碱醋甲胆碱(methacholine)临床主要用于口腔粘膜干燥。床主要用于口腔粘膜干燥。对心血管系心血管系统作用明作用明显，副作用多。，副作用多。卡巴胆碱卡巴胆碱(carbachol)局部滴眼以治局部滴眼以治疗青光眼。青光眼。贝胆碱胆碱(bethanechol,氯贝胆碱）胆碱）临床用于床用于术后腹后腹胀气，尿潴留，胃气，尿潴留，胃张力减退症力减退症 毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品匹鲁卡品)作用机制作用机制选择性性(直接直接)激激动M受体。受体。对眼睛和腺体的作用明眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。心血管的影响小。生物碱类(M受体激动药)药理作用1 眼眼 缩瞳：瞳：机制机制 降低眼内降低眼内压:机制机制 调节痉挛：机制机制房水房水产生及回流生及回流1 眼眼 缩瞳，降眼瞳，降眼压，调节痉挛2.对腺体作用腺体作用皮下注射皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明毛果芸香碱，可明显增加增加汗腺、唾液腺汗腺、唾液腺的分泌。的分泌。泪腺，胃腺、胰腺、小泪腺，胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分腺体和呼吸道黏膜分泌增加泌增加 药理作用临床应用1.青光眼青光眼 毛果芸香碱是治毛果芸香碱是治疗青光眼青光眼首首选药物物青光眼青光眼开角型开角型(慢性单纯性青光眼慢性单纯性青光眼)主要是小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，主要是小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。阻碍了房水循环，引起眼内压升高。闭角型闭角型(急、慢性充血性青光眼急、慢性充血性青光眼)患者虹膜角膜角狭窄，阻碍房水回流，引起患者虹膜角膜角狭窄，阻碍房水回流，引起眼内压升高。眼内压升高。1.青光眼青光眼2.虹膜炎虹膜炎与与扩瞳瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘交替使用，防止虹膜与晶状体粘连3.其他其他可治可治疗颈部放部放疗后的口腔干燥后的口腔干燥抗胆碱抗胆碱药阿托品中毒解救阿托品中毒解救临床应用眼科局部用眼科局部用药无明无明显不良反不良反应。剂量量过大或口服大或口服给药时可出可出现M受体受体过度度兴奋的症状。的症状。可用阿托品可用阿托品对抗。抗。注意注意滴眼滴眼时应压迫眼内眦，防止迫眼内眦，防止药液液经鼻腔吸收鼻腔吸收产生副作用。（生副作用。（M样作用：出汗，唾液分泌等）作用：出汗，唾液分泌等）不良反应不良反应毒毒 蕈蕈 碱碱(muscarine)经典的典的M胆碱受体激胆碱受体激动药我国所我国所见的毒蕈碱有百余种的毒蕈碱有百余种,所含的毒素不所含的毒素不同同,其中神其中神经毒素如毒素如:捕捕蝇蕈和斑蕈毒均蕈和斑蕈毒均为毒毒蕈碱。蕈碱。一些蘑茹中含有一些蘑茹中含有较高的毒蕈碱成分，食用高的毒蕈碱成分，食用后可出后可出现中毒中毒第二节 N胆碱受体激动药 烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国中的主要成分。国产晒烟中含烟碱晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含加工制成烤烟后含烟碱烟碱12%。烟碱在烟碱在临床上无床上无实用价用价值，只有毒理学意，只有毒理学意义。烟碱烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。化物相似。成人致死量成人致死量约为50mg,一支烟卷一支烟卷约含半个致死量的烟碱含半个致死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟含烟碱量，一支雪茄烟含烟碱量100150mg。长期吸烟与期吸烟与许多疾病有关：多疾病有关：肿瘤、高血瘤、高血压、冠心病、冠心病、溃疡病、呼吸系病、呼吸系统疾病等。疾病等。烟碱(Nicotine,尼古丁）第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药Ach 胆碱胆碱+乙酸乙酸 本本类药物可抑制物可抑制AchE,使突触使突触间隙隙ACh增多增多,产生生拟胆碱作用胆碱作用 本本类药物的作用物的作用实际是是Ach的作用的作用AchEAchEAch-AchE复合物胆碱乙酰化AchE乙酸Ach易逆性易逆性AchE抑制抑制剂与与AChE的的结合呈可逆性，故作用合呈可逆性，故作用较温和。温和。新斯的明新斯的明难逆性逆性AchE抑制抑制剂与与AChE以以共共价价键结合合，使使酶难恢恢复复活活性性，故作用故作用强而持久，而持久，产生毒性作用。生毒性作用。有机磷酸有机磷酸酯类 AchE抑制剂抑制剂易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（新斯的明（neostigmine）眼眼 缩瞳，降眼瞳，降眼压，调节痉挛兴奋胃胃肠平滑肌和膀胱平滑肌平滑肌和膀胱平滑肌兴奋骨骼肌骨骼肌其它作用其它作用 腺体分泌增加腺体分泌增加 收收缩支气管、支气管、输尿管平滑肌收尿管平滑肌收缩 心血管系心血管系统 表表现为心率减慢，心心率减慢，心输下降下降 兴奋中枢作用中枢作用易逆性抗易逆性抗AChE药一般特性药一般特性体内过程毒扁豆碱等毒扁豆碱等叔胺叔胺类化合物化合物易透易透过血血脑屏障，屏障，滴眼滴眼时如不如不压迫内眦，迫内眦，药物易物易经鼻吸收鼻吸收产生全身作用生全身作用新斯的明等新斯的明等季季铵类化合物化合物口服吸收差，不口服吸收差，不易透易透过血血脑屏障屏障重症肌无力重症肌无力 新斯的明新斯的明 吡斯的明吡斯的明 安安贝氯铵腹气腹气胀、尿潴留、尿潴留 新斯的明新斯的明 青光眼青光眼 毒扁豆碱毒扁豆碱 地美溴地美溴铵解毒解毒竞争性肌松争性肌松药 新斯的明新斯的明 依酚依酚氯铵 加加兰他敏他敏M-受体阻断受体阻断药 毒扁豆碱毒扁豆碱阿阿尔茨海默病茨海默病 他克林他克林 多奈多奈哌齐 加加兰他敏他敏临床应用临床应用1.重症肌无力重症肌无力 一种自身免疫性疾病，使神一种自身免疫性疾病，使神经肌肉接肌肉接头的的N2受体受到受体受到损害。害。2.手手术后腹气后腹气胀及尿潴留及尿潴留3.阵发性室上性心性室上性心动过速速4.非去极化型肌松非去极化型肌松药（筒箭毒碱）解毒（筒箭毒碱）解毒新斯的明Neostigmine 其他药物依酚依酚氯铵(edrophonium chloride)时间短，短，诊断重症肌无力。断重症肌无力。酶抑制作用弱，抑制作用弱，对骨骼肌作用骨骼肌作用强。吡斯的明吡斯的明(pyridostigmine)重症肌无力，重症肌无力，术后腹后腹胀和尿潴留和尿潴留安安贝氯铵(ambenonium chloride)重症肌无力重症肌无力叔胺叔胺类化合物易通化合物易通过BBB，小，小剂量量兴奋中枢，中枢，大大剂量抑制量抑制 主要主要应用：局部滴眼治用：局部滴眼治疗青光眼青光眼 解毒解毒对眼睛作用比毛果芸香碱眼睛作用比毛果芸香碱强而持久，而持久，但刺激性大但刺激性大毒扁豆碱(physostigmine)依色林(eserine)毛果芸香碱毛果芸香碱毒扁豆碱毒扁豆碱作用特点作用特点作用温和而短暂作用温和而短暂作用强，持久作用强，持久作用机制作用机制直接激动瞳孔括直接激动瞳孔括约肌上的约肌上的M受体受体间接激动瞳孔括约间接激动瞳孔括约肌的肌的M受体受体不良反应不良反应收缩睫状肌，可收缩睫状肌，可致视力模糊致视力模糊睫状肌痉挛，常引睫状肌痉挛，常引起眼痛，头痛，视起眼痛，头痛，视力模糊等力模糊等毛果芸香碱及毒扁豆碱对眼睛作用的区别毛果芸香碱及毒扁豆碱对眼睛作用的区别思考题 1 1去去动动眼眼神神经经的的家家兔兔，左左眼眼滴滴毛毛果果芸芸香香碱碱，右右眼眼滴毒扁豆碱，其瞳孔各有何变化？为什么？滴毒扁豆碱，其瞳孔各有何变化？为什么？几无临床应用价值几无临床应用价值 主要作为农业、环境卫生杀虫剂：敌百虫，乐果，主要作为农业、环境卫生杀虫剂：敌百虫，乐果，马拉硫马拉硫,敌敌畏，内吸磷，对硫磷敌敌畏，内吸磷，对硫磷 有些作战争毒气：有些作战争毒气：沙林，梭曼，塔崩沙林，梭曼，塔崩难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯有机磷酸酯类类（organophosphat）有机磷农药中毒机制 胃肠道（口服）胃肠道（口服）呼吸道（吸入）呼吸道（吸入）皮肤吸收皮肤吸收 粘膜吸收粘膜吸收中毒途径急性中毒急性中毒（胆碱能危象，（胆碱能危象，acut cholinergic crisis）胆碱能神胆碱能神经突触突触（M样作用）作用）胆碱能神胆碱能神经肌肉接肌肉接头（N样作用）作用）中枢神中枢神经系系统慢性中毒慢性中毒神神经衰弱衰弱综合征合征腹腹胀、多汗、多汗中毒表现中毒症状中毒诊断及防治诊断：断：临床体征；床体征；测红C及血及血浆AChE活性活性预防：宣防：宣传教育，教育，劳动保保护，药品管理品管理急性中毒的治急性中毒的治疗1)1)迅速消除毒物以免继续吸收（敌百虫）迅速消除毒物以免继续吸收（敌百虫）2)2)尽快使用解毒药物尽快使用解毒药物阿托品阿托品AChE复活剂复活剂缺点缺点 不能阻断不能阻断N2受体，受体，对肌束肌束颤动无效无效 拮抗中枢抑制及呼吸中枢抑制作用拮抗中枢抑制及呼吸中枢抑制作用较差差 不能复活不能复活AChE用法用法 较大大剂量，直至量，直至M症状消失或出症状消失或出现阿托品阿托品轻度中毒度中毒症状（阿托品化）。症状（阿托品化）。瞳孔瞳孔较前前扩大，大，颜面潮面潮红，皮肤粘膜干燥，皮肤粘膜干燥，轻度燥度燥动不安，心率加快（不安，心率加快（100-120次次/分）分）M受体阻断药受体阻断药 阿托品阿托品 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药氯解磷定氯解磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl)溶液稳定，使用方便，可溶液稳定，使用方便，可i.m.或或i.v.不良反应小不良反应小碘解磷定碘解磷定(pralidoxime iodide,派姆派姆,PAM)溶解度小，溶液不稳定，只能静注溶解度小，溶液不稳定，只能静注不良反应多不良反应多解毒机制是一是一类具有具有肟类结构（构（=NOH)的化合物，能的化合物，能使被有机磷使被有机磷酯类抑制的抑制的AChE恢复活性恢复活性 与磷与磷酰化化AChE生成磷生成磷酰化化氯解磷定解磷定 与体内游离有机磷酸与体内游离有机磷酸酯类直接直接结合成磷合成磷酰化化氯解磷定解磷定 对体内体内积聚的聚的Ach无直接作用无直接作用解毒疗效对骨骼肌的作用最明骨骼肌的作用最明显，能迅速控制肌束，能迅速控制肌束颤动对植物神植物神经系系统功能恢复功能恢复较差差对中枢神中枢神经系系统症状有一定改善作用症状有一定改善作用 对不同有机磷酸酯类中毒的疗效对不同有机磷酸酯类中毒的疗效 w疗效较好疗效较好 内吸磷，马拉硫磷，对硫磷中毒内吸磷，马拉硫磷，对硫磷中毒w疗效稍差疗效稍差 敌百虫，敌敌畏中毒敌百虫，敌敌畏中毒w无效无效 乐果中毒乐果中毒解毒药物应用原则联合用合用药尽早用尽早用药足量用足量用药重复用重复用药病例女，女，30岁，双眼，双眼睑下垂，四肢无力下垂，四肢无力3年，年，发热、呼吸困、呼吸困难2天。既往确天。既往确诊全身型重症肌全身型重症肌无力无力3年。入院前年。入院前2天天发热，T38.6，咽痛、，咽痛、咳黄痰伴胸痛，并感四肢无力加重，胸部咳黄痰伴胸痛，并感四肢无力加重，胸部X线片片显示支气管肺炎。患者自行增加抗胆示支气管肺炎。患者自行增加抗胆碱碱酯酶药物后，出物后，出现咳痰困咳痰困难、呼吸困、呼吸困难，伴流涎、腹痛、出汗、肌肉震伴流涎、腹痛、出汗、肌肉震颤。诊断：重症肌无力，胆碱能危象，支气管断：重症肌无力，胆碱能危象，支气管肺炎。肺炎。分析：分析：1.盲目增加抗胆碱盲目增加抗胆碱酯酶药物。物。2.任何感染、任何感染、应激、激、创伤、过劳都可能使乙都可能使乙酰胆碱胆碱储备的安全系数降低，加重肌无力。的安全系数降低，加重肌无力。3.感染加重病情，但患者盲目增加抗胆碱感染加重病情，但患者盲目增加抗胆碱酯酶药物出物出现胆碱能危象。胆碱能危象。治治疗停用抗胆碱停用抗胆碱酯酶药物。物。选用敏感的非氨基糖苷用敏感的非氨基糖苷类抗生素。抗生素。备用人工呼吸机。用人工呼吸机。静脉注射依酚静脉注射依酚氯铵。症状恢复后重新用抗胆碱症状恢复后重新用抗胆碱酯酶类药物。物。