药动学研究中的统计矩分析-PPT.ppt

第十二章第十二章药动学研究中的统计矩分析药动学研究中的统计矩分析学习要求学习要求掌握零阶矩，一阶矩的定义和计算掌握零阶矩，一阶矩的定义和计算掌握应用统计矩方法求算半衰期，清除掌握应用统计矩方法求算半衰期，清除率，表观分布容积，生物利用度，平均率，表观分布容积，生物利用度，平均稳态血药浓度的方法稳态血药浓度的方法熟悉熟悉MRT的原理的原理了解二阶矩的一般表述形式了解二阶矩的一般表述形式经典的药物动力学研究，是以房室模型经典的药物动力学研究，是以房室模型理论为基础的分析方法。这种方法的计理论为基础的分析方法。这种方法的计算公式复杂，而且模型的确定受实验设算公式复杂，而且模型的确定受实验设计和药物浓度测定方法的影响。有时一计和药物浓度测定方法的影响。有时一种药物以不同途径给药，或药物浓度测种药物以不同途径给药，或药物浓度测定方法不同时，会出现不同的房室模型。定方法不同时，会出现不同的房室模型。一旦模型选择有误时，得到的药动学参一旦模型选择有误时，得到的药动学参数相差极大，故选择最佳模型并非易事。数相差极大，故选择最佳模型并非易事。以统计矩理论为基础的新的分析方法在以统计矩理论为基础的新的分析方法在估算药物动力学参数时不依赖于隔室模估算药物动力学参数时不依赖于隔室模型，而是以药一时曲线下面积为主要计型，而是以药一时曲线下面积为主要计算依据适用于任何隔室，故又被称为算依据适用于任何隔室，故又被称为非隔室分析法。该方法计算简便，很有非隔室分析法。该方法计算简便，很有实用价值。实用价值。虽然统计矩的公式推导依旧复杂虽然统计矩的公式推导依旧复杂(已经已经有专家完成了这些工作有专家完成了这些工作)，但是公式的使用，但是公式的使用和经典房室模型相比简单得多。目前的体内和经典房室模型相比简单得多。目前的体内数据解析中非房室模型已经成为主流处理的数据解析中非房室模型已经成为主流处理的方法，各国药品审评当局均推荐采用。方法，各国药品审评当局均推荐采用。需要指明的是，统计矩方法和房室模型需要指明的是，统计矩方法和房室模型各有优缺点，并不互相排斥。其实我们在前各有优缺点，并不互相排斥。其实我们在前面的章节中已经不指明地使用了统计矩方法，面的章节中已经不指明地使用了统计矩方法，但由于统计矩方法目前逐渐成了主流，我们但由于统计矩方法目前逐渐成了主流，我们特辟一章专门阐述其内容。特辟一章专门阐述其内容。第一节第一节 统计矩的基本概念统计矩的基本概念统计矩原理（统计矩原理（statistical moment theory）又称矩量法，是研究随机现象的一种数又称矩量法，是研究随机现象的一种数学方法。学方法。药物在体内的过程只要符合线性动力学药物在体内的过程只要符合线性动力学过程，都可采用统计矩法。过程，都可采用统计矩法。统计矩应用于药物动力学研究是基于药统计矩应用于药物动力学研究是基于药物体内过程的随机变量总体效应考虑的。物体内过程的随机变量总体效应考虑的。机体可认为是一个系统，给药后所有药机体可认为是一个系统，给药后所有药物分子在最终离开机体前都将在体内残物分子在最终离开机体前都将在体内残留一段时间。就不同分子来说，残留的留一段时间。就不同分子来说，残留的时间有长有短，各药物分子的滞留时间时间有长有短，各药物分子的滞留时间属随机变量。因此，药物体内过程便是属随机变量。因此，药物体内过程便是这些随机变量的总体效应，药时曲线就这些随机变量的总体效应，药时曲线就可视为一种统计分布曲线。可视为一种统计分布曲线。在药动学研究中，不管何种给药途径或何在药动学研究中，不管何种给药途径或何种房室模型，从统计学上都可定义为三个种房室模型，从统计学上都可定义为三个统计矩：零阶矩、一阶矩、二阶矩，体现统计矩：零阶矩、一阶矩、二阶矩，体现平均值、标准差等概念，反映了随机变量平均值、标准差等概念，反映了随机变量的数字特征。的数字特征。零阶矩为零阶矩为AUC，和给药剂量成正比，是一，和给药剂量成正比，是一个反映量的函数；一阶矩为个反映量的函数；一阶矩为MRT，反映药，反映药物分子在体内的平均停留时间，是一反映物分子在体内的平均停留时间，是一反映速度的函数；二阶矩为速度的函数；二阶矩为VRT，反映药物分，反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。子在体内的平均停留时间的差异大小。一、零阶矩一、零阶矩 zero moment给药以后，血药浓度的经时过程可以看给药以后，血药浓度的经时过程可以看成随机分布曲线，不管何种给药途径或成随机分布曲线，不管何种给药途径或何种房室模型，血药浓度何种房室模型，血药浓度-时间曲线下时间曲线下的面积定义为药的面积定义为药-时曲线的零阶矩时曲线的零阶矩(zero(zero moment)moment)通常血药浓度只观察到某一时间通常血药浓度只观察到某一时间t*，于是计，于是计算算0-时间内的血药浓度时间内的血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积AUC时可划分为两个阶段，从时可划分为两个阶段，从0-t*时间曲时间曲线下的面积可用梯形法计算，再把线下的面积可用梯形法计算，再把t*时时间内曲线下面积与这块面积相加起来。故间内曲线下面积与这块面积相加起来。故间间t*至至时曲线下的面积应用外延方程时曲线下的面积应用外延方程C*/k进行计算。所以进行计算。所以时间由时间由0到到t*曲线下的面积，可用梯形法求曲线下的面积，可用梯形法求出出由于药时曲线的尾端一般符合指数消除由于药时曲线的尾端一般符合指数消除则则 不论以何种途径给药以及给药后体内药物不论以何种途径给药以及给药后体内药物不论以何种途径给药以及给药后体内药物不论以何种途径给药以及给药后体内药物是否存在非线性过程，在药物消除的后期，都是否存在非线性过程，在药物消除的后期，都是否存在非线性过程，在药物消除的后期，都是否存在非线性过程，在药物消除的后期，都可以按线性动力学的规律进行描述。若最后测可以按线性动力学的规律进行描述。若最后测可以按线性动力学的规律进行描述。若最后测可以按线性动力学的规律进行描述。若最后测出的末端浓度为出的末端浓度为出的末端浓度为出的末端浓度为C C*，对应的时刻为，对应的时刻为，对应的时刻为，对应的时刻为t t*，则，则，则，则t t*时刻时刻时刻时刻后体内药物浓度可以通过末端直线外推法描述后体内药物浓度可以通过末端直线外推法描述后体内药物浓度可以通过末端直线外推法描述后体内药物浓度可以通过末端直线外推法描述估计。估计。估计。估计。外延部分外延部分外延部分外延部分k k为一级消除速率常数，其中为一级消除速率常数，其中为一级消除速率常数，其中为一级消除速率常数，其中k k为血为血为血为血药浓度药浓度药浓度药浓度-时间曲线末端直线部分求得的速率常数时间曲线末端直线部分求得的速率常数时间曲线末端直线部分求得的速率常数时间曲线末端直线部分求得的速率常数（lnlnC C-t t），一般采用最后两点直接计算斜率或），一般采用最后两点直接计算斜率或），一般采用最后两点直接计算斜率或），一般采用最后两点直接计算斜率或末端多点直线回归求斜率两种方法。末端多点直线回归求斜率两种方法。末端多点直线回归求斜率两种方法。末端多点直线回归求斜率两种方法。k k值的计算值的计算二、一阶矩二、一阶矩 first moment一阶矩一阶矩MRT为药物在体内的平均滞留时间为药物在体内的平均滞留时间(mean residence time,MRT)AUMC为一阶矩曲线下的面积，即为一阶矩曲线下的面积，即(tC)-t 作图，所得曲线下面积作图，所得曲线下面积同样，同样，可用梯形法求出，可用梯形法求出，则可用外推法求出则可用外推法求出三、二阶矩三、二阶矩 second momentVRT:VRT:平均滞留时间的方差平均滞留时间的方差平均滞留时间的方差平均滞留时间的方差(variance of mean(variance of mean residence time)residence time)，表示药物在体内滞留时间，表示药物在体内滞留时间，表示药物在体内滞留时间，表示药物在体内滞留时间的变异程度。的变异程度。的变异程度。的变异程度。零阶矩和一阶矩用于药动学分析，较高阶的零阶矩和一阶矩用于药动学分析，较高阶的零阶矩和一阶矩用于药动学分析，较高阶的零阶矩和一阶矩用于药动学分析，较高阶的矩，由于误差大，结果难以肯定，无应用价矩，由于误差大，结果难以肯定，无应用价矩，由于误差大，结果难以肯定，无应用价矩，由于误差大，结果难以肯定，无应用价值。值。值。值。案例一案例一某药物的体内过程符合线性动力学。当静脉注射某药物的体内过程符合线性动力学。当静脉注射1.0g该药时，测得不同时间的血药浓度见下表：该药时，测得不同时间的血药浓度见下表：计算本药物体内过程的零阶矩、一阶矩计算本药物体内过程的零阶矩、一阶矩 t(h)00.1650.51.01.53.05.07.510C(ug/ml)10094.885.372.162.438.120.39.24.2此例中，此例中，c c*=4.2ug/ml,t=4.2ug/ml,t*=10h,=10h,通过梯形面积通过梯形面积估算以及末端外推计算出药物的零阶矩和一阶估算以及末端外推计算出药物的零阶矩和一阶矩，得：矩，得：k=0.3152h-1 =306.61ug/ml*h =13.32ug/ml*hAUC=319.93ug/ml*hAUMC=804.77+175.52=980.29ug/ml*h2 =3.06h第二节第二节 平均滞留时间的原理平均滞留时间的原理将药物进行将药物进行将药物进行将药物进行iviv，剂量，剂量，剂量，剂量X X0 0，药物分子大部分，药物分子大部分，药物分子大部分，药物分子大部分全身分布，这些药物分子将在体内滞留一全身分布，这些药物分子将在体内滞留一全身分布，这些药物分子将在体内滞留一全身分布，这些药物分子将在体内滞留一定时间，有些药物分子进入体内以后立即定时间，有些药物分子进入体内以后立即定时间，有些药物分子进入体内以后立即定时间，有些药物分子进入体内以后立即从体内消除，而其他药物分子将在其后的从体内消除，而其他药物分子将在其后的从体内消除，而其他药物分子将在其后的从体内消除，而其他药物分子将在其后的时间逐渐自身体消除。时间逐渐自身体消除。时间逐渐自身体消除。时间逐渐自身体消除。平均滞留时间平均滞留时间平均滞留时间平均滞留时间(mean residence time,MRT)(mean residence time,MRT)描述所有药物分子在体内滞留的平均时间，描述所有药物分子在体内滞留的平均时间，描述所有药物分子在体内滞留的平均时间，描述所有药物分子在体内滞留的平均时间，MRTMRT内也称为平均转运时间内也称为平均转运时间内也称为平均转运时间内也称为平均转运时间(mean transit(mean transit time)time)或平均逗留时间或平均逗留时间或平均逗留时间或平均逗留时间(mean sojourn time)(mean sojourn time)。对一个剂量的药物分子可以按照他们的对一个剂量的药物分子可以按照他们的滞留时间分为若干组滞留时间分为若干组i(i=1,2,3,m)，则，则总的滞留时间是每个组总的滞留时间是每个组i的分子数的分子数ni乘以乘以每个组滞留时间每个组滞留时间ti的总和，每个组的分子的总和，每个组的分子数数 ni 的总和就是全部分子数的总和就是全部分子数N。因此因此MRT就是体内所有分子总的滞留时就是体内所有分子总的滞留时间除以体内的总分子数。间除以体内的总分子数。ni 是第是第i个组分子数个组分子数ti 是第是第i个组的滞留时间个组的滞留时间因：因：X0=C0 V 上式右边用上式右边用C0 V 代替代替X0消去消去V得：得：该式分子分母同除以该式分子分母同除以k得到统计矩方程得到统计矩方程因因AUC=C0/k,C=C0 e-kt，因此：，因此：此两式就是一阶矩的表达式。此两式就是一阶矩的表达式。第三节第三节 矩量法估算药动学参数矩量法估算药动学参数“平均滞留时间平均滞留时间”中的中的“平均平均”是统计是统计学上的含义，理论上，正态分布的累学上的含义，理论上，正态分布的累积曲线，平均发生在样本总体的积曲线，平均发生在样本总体的50处，对于正态分布：处，对于正态分布：对数正态分布的累积曲线，平均发生对数正态分布的累积曲线，平均发生在样本总体的在样本总体的63.2处，对于对数正处，对于对数正态分布：态分布：因线性药物动力学方程符合指数函数因线性药物动力学方程符合指数函数衰减，其衰减，其“平均平均”实际上遵从实际上遵从“对数对数-正态分布正态分布”一、一、生物半衰期生物半衰期对数正态分布的累积曲线则在对数正态分布的累积曲线则在63.2%处。处。iv后的后的MRT就表示消除所给药量的就表示消除所给药量的63.2%所需要的时间所需要的时间 MRT=t0.632当当 t0，C100；tMRT，C100-63.236.8不管某药的分布特征如何，不管某药的分布特征如何，MRT总是代总是代表静注剂量中消除掉表静注剂量中消除掉63.2所需的时间所需的时间 t1/2=0.693/k t1/2=0.693 MRT生物半衰期为平均滞留时间的生物半衰期为平均滞留时间的69.3%69.3%平均滞留时间与给药方法有关，非瞬时平均滞留时间与给药方法有关，非瞬时给药的给药的MRT值总是大于静注的值总是大于静注的MRTMRTinf=MRTiv+T/2 T为输液时间为输液时间由此可见由此可见MRTinf总大于总大于MRTiv对于多剂量给药，因为有前面给药的残对于多剂量给药，因为有前面给药的残留，所以不能计算留，所以不能计算MRT；由于；由于AUC和和MRT的计算都要用到的计算都要用到k值，所以药物的值，所以药物的消除必须符合线性药物动力学特征。消除必须符合线性药物动力学特征。二、生物利用度二、生物利用度 生物利用度通常是指某口服剂量实际到达生物利用度通常是指某口服剂量实际到达血液循环的分数血液循环的分数(F)(F)，用于指药物经血管外给用于指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价制剂吸收程度的重要指标。的一种量度，是评价制剂吸收程度的重要指标。由于通常静脉注射剂量的生物利用度等于由于通常静脉注射剂量的生物利用度等于1 1，故绝对生物利用度计算公式为：故绝对生物利用度计算公式为：相对生物利用度计算公式为：相对生物利用度计算公式为：三、清除率三、清除率清除率是指单位时间内多少表观分布容积清除率是指单位时间内多少表观分布容积清除率是指单位时间内多少表观分布容积清除率是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。总清除率内的药物被清除掉。总清除率内的药物被清除掉。总清除率内的药物被清除掉。总清除率 ClCl等于总消等于总消等于总消等于总消除速率常数除速率常数除速率常数除速率常数dx/dt dx/dt 对全血或血浆药物浓度对全血或血浆药物浓度对全血或血浆药物浓度对全血或血浆药物浓度C C的比值的比值的比值的比值 将上式右端从将上式右端从将上式右端从将上式右端从00时间积分，时间积分，时间积分，时间积分，可得：可得：对于非静脉给药，则：对于非静脉给药，则：对于非静脉给药，则：对于非静脉给药，则：对于静脉给药，则：对于静脉给药，则：对于静脉给药，则：对于静脉给药，则：对于对于对于对于静脉注射给静脉注射给静脉注射给静脉注射给药，则：药，则：药，则：药，则：四、表观分布容积四、表观分布容积表观分布容积是清除率与平均滞留时间表观分布容积是清除率与平均滞留时间的乘积的乘积 仅适用仅适用于静注于静注静滴：静滴：k0 为滴注速度，为滴注速度，T为滴注时间，为滴注时间，X0为滴注剂量为滴注剂量血管外给药：血管外给药：研究药物动力学吸收时，一般以研究药物动力学吸收时，一般以研究药物动力学吸收时，一般以研究药物动力学吸收时，一般以k ka a值或值或值或值或T Tmaxmax表示吸收快慢，通过统计矩分析可以表示吸收快慢，通过统计矩分析可以表示吸收快慢，通过统计矩分析可以表示吸收快慢，通过统计矩分析可以估计血管外给药的平均吸收时间估计血管外给药的平均吸收时间估计血管外给药的平均吸收时间估计血管外给药的平均吸收时间MATMATMRTMRTnini为血管外给药的平均滞留时间：为血管外给药的平均滞留时间：为血管外给药的平均滞留时间：为血管外给药的平均滞留时间：故故故故MRTMRTnini包括吸收与消除的整个过程包括吸收与消除的整个过程包括吸收与消除的整个过程包括吸收与消除的整个过程例题例题某药以某药以50mg/h静脉滴注，静脉滴注，7.5h后停止后停止滴注，测得血药浓度如下：滴注，测得血药浓度如下：求算各药动学参数求算各药动学参数t(h)t(h)0 02 24 46 67.57.59 912121515C C(g/ml)(g/ml)0 03.43.45.45.46.56.57.07.04.64.62.02.00.90.9以后以后3点进行回归得斜率为点进行回归得斜率为-0.118 k0.272h-1AUC0t57.17，AUMC0t389.19AUC AUC0t+Cn/k60.48AUMC AUMC0t+Cntn/k+Cn/k2 450.98MRTinf7.46hMRTivMRTinfT/23.71 hk1/MRTiv 0.270 h-1ClX0/AUC6.20 L/h五、稳态血药浓度五、稳态血药浓度当药物以某一剂量、用相等的间隔时间作多剂当药物以某一剂量、用相等的间隔时间作多剂量给药后，在稳态时一个剂量间期内血药浓度量给药后，在稳态时一个剂量间期内血药浓度时间曲线下的面积等于单剂量给药时曲线下时间曲线下的面积等于单剂量给药时曲线下的总面积。稳态的总面积。稳态“坪坪”浓度浓度C C 可用下式计算：可用下式计算：这里这里AUC AUC 是单剂量给药后曲线下的总面积，是单剂量给药后曲线下的总面积，为给药间期。为给药间期。第四节第四节 矩量法研究体内过程矩量法研究体内过程剂型剂型吸收吸收溶解过程溶解过程崩解或分散崩解或分散溶液剂溶液剂混悬剂混悬剂散剂散剂颗粒剂颗粒剂胶囊剂胶囊剂片剂片剂不同剂型在体内的吸收途径不同剂型在体内的吸收途径 一、释放动力学一、释放动力学药物以固体剂型（片剂、胶囊剂）应用药物以固体剂型（片剂、胶囊剂）应用时，在吸收前还有崩解、溶出等过程时，在吸收前还有崩解、溶出等过程药物在药物在剂型中剂型中崩解、溶出药物在药物在溶液中溶液中吸收药物在药物在体内体内消除MRTni平均崩解时间（平均崩解时间（MDIT）平均溶出时间（平均溶出时间（MDT）溶出药物平均吸收时间（溶出药物平均吸收时间（MAT）药物在体内平均处置时间（药物在体内平均处置时间（MRTiv）二、吸收动力学二、吸收动力学在研究吸收动力学时，常以在研究吸收动力学时，常以ka值或达峰时值或达峰时间表示吸收快慢。间表示吸收快慢。MAT=MRTni-MRTivMAT：平均吸收时间：平均吸收时间MRTni：非瞬间方式给药后的平均滞留时：非瞬间方式给药后的平均滞留时间间MRTiv：静脉注射后的平均滞留时间：静脉注射后的平均滞留时间静滴时：静滴时：非静脉给药时：非静脉给药时：ka例例 题题某药口服给药的血药浓度数据如下，用统某药口服给药的血药浓度数据如下，用统计矩方法求计矩方法求ka （C单位单位ng/ml）t t0.50.51 11.51.52 22.52.54 45 5C C0.390.391.271.272.232.233.523.524.884.883.693.692.472.47t t6 68 81010121218182525C C1.451.451.051.050.70.70.550.550.250.250.080.08以后三点数据进行以后三点数据进行lgC-t回归，得回归，得 k=0.01607h-1AUC=25.19+0.08/0.1607=25.68(ng/ml)hAUMC=166.93(ng/ml)h2ka=3.60h-1第五节第五节 非房室模型和房室模型的非房室模型和房室模型的优缺点比较优缺点比较 缺点：缺点：缺点：缺点：房室模型的计算公式房室模型的计算公式房室模型的计算公式房室模型的计算公式较为较为较为较为复杂，常需要复杂，常需要复杂，常需要复杂，常需要借助于电子计算机，而且模型的确定受实验设计借助于电子计算机，而且模型的确定受实验设计借助于电子计算机，而且模型的确定受实验设计借助于电子计算机，而且模型的确定受实验设计和药物浓度测定方法的影响。和药物浓度测定方法的影响。和药物浓度测定方法的影响。和药物浓度测定方法的影响。优点：房室模型能优点：房室模型能优点：房室模型能优点：房室模型能提供药时曲线的提供药时曲线的提供药时曲线的提供药时曲线的细节和相应细节和相应细节和相应细节和相应的参数。模型建立较为简单。的参数。模型建立较为简单。的参数。模型建立较为简单。的参数。模型建立较为简单。统计矩理论为基础的分析方法在估算药物动力统计矩理论为基础的分析方法在估算药物动力统计矩理论为基础的分析方法在估算药物动力统计矩理论为基础的分析方法在估算药物动力学参数时不依赖于隔室模型，而是以药一时曲学参数时不依赖于隔室模型，而是以药一时曲学参数时不依赖于隔室模型，而是以药一时曲学参数时不依赖于隔室模型，而是以药一时曲线下面积为主要计算依据不受数学模型的限线下面积为主要计算依据不受数学模型的限线下面积为主要计算依据不受数学模型的限线下面积为主要计算依据不受数学模型的限制，适用于任何隔室。制，适用于任何隔室。制，适用于任何隔室。制，适用于任何隔室。虽然统计矩的公式推导依旧复杂虽然统计矩的公式推导依旧复杂虽然统计矩的公式推导依旧复杂虽然统计矩的公式推导依旧复杂(已经有专家已经有专家已经有专家已经有专家完成了这些工作完成了这些工作完成了这些工作完成了这些工作)，但是公式的使用和经典房，但是公式的使用和经典房，但是公式的使用和经典房，但是公式的使用和经典房室模型相比简单得多。室模型相比简单得多。室模型相比简单得多。室模型相比简单得多。不能不能不能不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。思考题思考题 t(h)00.1650.51.01.53.05.07.510C(g/ml)10065.0328.6910.044.932.291.360.710.38某药物静脉注射某药物静脉注射1g时得到下列药物浓度数据：时得到下列药物浓度数据：试用统计矩方法计算参数试用统计矩方法计算参数MRT，CL，Vss