医学免疫学-T淋巴细胞介导的适应性免疫应答ppt.ppt

第第十二十二章章 T淋巴淋巴细胞介导的细胞介导的适应性适应性免疫应答免疫应答主讲人：陆春雪主讲人：陆春雪南华大学医学免疫学教研室u免疫应答免疫应答(immune response)(immune response)：指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。1 1、分类：、分类：固有免疫（先天性免疫固有免疫（先天性免疫/非特异性免疫）非特异性免疫）适应性免疫（获得性免疫适应性免疫（获得性免疫/特异性免疫）特异性免疫）-细胞免疫应答：由细胞免疫应答：由T T细胞介导细胞介导-体液免疫应答：由体液免疫应答：由B B细胞介导细胞介导2 2、适应性免疫应答的基本过程：、适应性免疫应答的基本过程：识别识别阶段阶段 活化、增殖和分化活化、增殖和分化阶段阶段 效应效应阶段阶段3、免疫应答发生的场所：外周淋巴器官或组织外周淋巴器官或组织免疫应答起始过程：免疫应答起始过程：病原体等病原体等AgAg进入血流或淋巴液进入血流或淋巴液 被被APCAPC捕获、处理捕获、处理 携带至外周淋巴器官的携带至外周淋巴器官的T T细胞区细胞区 （淋巴结副皮质区或脾小动脉周围淋巴鞘等）（淋巴结副皮质区或脾小动脉周围淋巴鞘等）将抗原提呈给将抗原提呈给T T细胞细胞 免疫应答免疫应答第一节第一节 T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 抗原识别抗原识别：初始初始T细胞表面的细胞表面的TCR与与APC表面表面的的AgAg肽：肽：MHCMHC分子复合物分子复合物(pMHC)(pMHC)的的特异结合，称为抗原识别特异结合，称为抗原识别(antigen recognition)。TCR识别识别Ag的特点：的特点：1、TCR识别识别APC表面的表面的AgAg肽肽:MHC:MHC 分子复合分子复合物物(pMHC)2、TCR识别识别Ag肽的肽的MHC限制性限制性*MHCMHC限制性限制性 T T细细胞胞在在识识别别APCAPC提提呈呈的的抗抗原原时时，不不仅仅识识别别抗抗原原肽肽,还还须须识识别别与与抗抗原原肽肽结结合合成成复复合合物物的的MHCMHC分子。分子。TCRTCR链链同时识别同时识别APCAPC表面的抗原肽表面的抗原肽(T(T细胞表位细胞表位)APCAPC表面的表面的MHCMHC分子分子(MHC(MHC限制性限制性)TCR的的MHC限制性识别示意图限制性识别示意图外源性抗原外源性抗原APC摄取、加工、处理摄取、加工、处理形成形成Ag肽肽-MHC II类分子复合物类分子复合物表达于表达于APC表面，表面，供供CD4+T细胞识别细胞识别内源性抗原内源性抗原APC加工、处理加工、处理形成形成Ag肽肽-MHC I类分子复合物类分子复合物表达于表达于APC表面，表面，供供CD8+T细胞识别细胞识别一、一、APC向向T细胞提呈抗原的过程细胞提呈抗原的过程二、二、APCAPC与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用（一）（一）T T细胞与细胞与APCAPC的非特异结合的非特异结合T cellAMAPCAM配基配基结合结合（可逆、短暂）（可逆、短暂）TCRAgAg肽肽:MHC:MHC分子分子AMAM与其配体结合的作用：促进和增强与其配体结合的作用：促进和增强T T细胞表面细胞表面TCRTCR特异性识别和结合特异性识别和结合AgAg肽肽LFA-1、CD2ICAM-1、LFA-3可逆过程，筛选特异性可逆过程，筛选特异性Ag肽肽:MHC的过程的过程（二）（二）T T细胞与细胞与APCAPC的特异结合的特异结合若若TCRTCR识别相应的识别相应的AgAg肽肽:MHC:MHC分子复合物分子复合物（pMHCpMHC）后，则）后，则T细胞与细胞与APC特异结合特异结合CD3传递抗原活化信号至胞内传递抗原活化信号至胞内LFA-1构象改变，与构象改变，与ICAM-1亲和力增高亲和力增高稳定、延长稳定、延长APC与与T细胞的结合细胞的结合诱导抗原特异性诱导抗原特异性T细胞的激活、增殖细胞的激活、增殖免疫突触（免疫突触（Immunological synapse）TCR-pMHC位于位于T细胞表面独特区域的细胞表面独特区域的中央，周围是一圈中央，周围是一圈LFA-1-ICAM-1等相互等相互作用的粘附分子。作用的粘附分子。功能：功能：（1）增强）增强TCR与与pMHC相互作用的亲和力；相互作用的亲和力；（2）促进）促进T细胞信号转导分子的相互作用、信号细胞信号转导分子的相互作用、信号 通路的激活等通路的激活等uCD4CD4和和CD8CD8分子：分子：增强增强TCRTCR与与pMHCpMHC结合的亲和力结合的亲和力u协同刺激分子：协同刺激分子：维持和加强维持和加强T T细胞与细胞与APCAPC的直接接触的直接接触 为为T T细胞活化提供协同刺激信号细胞活化提供协同刺激信号Mature DCs extend polarized membraneextensions toward T cells during priming第二节第二节 T T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化活化信号活化信号1(抗原特异性信号抗原特异性信号)活化信号活化信号2(协同刺激信号协同刺激信号)细胞因子细胞因子(IL-1、IL-2等等)也是也是T细胞充细胞充分活化并增殖的重要条件分活化并增殖的重要条件一、一、T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子（一）（一）T细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号(抗原特异性信号抗原特异性信号)Th细细胞胞表表面面TCR特特异异性性识识别别Ag肽肽/MHC复复合物产生的信号。合物产生的信号。CD3和和辅辅助助受受体体（CD4或或CD8）分分子子的的胞胞质质段段尾尾部部聚聚集集 激激活活酪酪氨氨酸酸激激酶酶 CD3 分分子子ITAM中的酪氨酸磷酸化中的酪氨酸磷酸化CD3和和辅辅助助受受体体（CD4或或CD8）分分子子的的胞胞质质段段尾尾部部聚聚集集 激活酪氨酸激酶激活酪氨酸激酶 CD3 分子分子ITAM中的酪氨酸磷酸化中的酪氨酸磷酸化（二）（二）T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号 (协同刺激信号协同刺激信号)APC表面粘附分子与表面粘附分子与T细胞表面相应细胞表面相应配体结合，促进配体结合，促进APC与与T细胞直接接触，细胞直接接触，产生产生T细胞活化的协同刺激信号。细胞活化的协同刺激信号。活化的T细胞（ICOS)-APC(ICOSL)*T T细胞获得信号细胞获得信号1 1，但缺乏信号，但缺乏信号2 2，则，则为无能为无能(anergy)(anergy)或发生凋亡。或发生凋亡。*通过阻断或加强活化信号通过阻断或加强活化信号2,2,可抑制或可抑制或增强免疫应答。增强免疫应答。重要的正性共刺激分子：重要的正性共刺激分子：CD28/CD80,CD86CD28/CD80,CD86 促进促进IL-2基因转录和稳定基因转录和稳定IL-2 mRNA,明显促明显促进进IL-2合成。合成。重要的负性共刺激分子：重要的负性共刺激分子：CTLA-4/CD80,CD86CTLA-4/CD80,CD86 限制限制T细胞过度激活。细胞过度激活。活化的活化的APC和和T细胞分泌细胞分泌IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IFN-等多种细胞因子等多种细胞因子 激活激活T细胞细胞（三）细胞因子促进（三）细胞因子促进T细胞充分活化细胞充分活化细胞因子促进细胞因子促进T T细胞充分活化细胞充分活化1 1受体交联受体交联膜表面膜表面TCRTCR位置及构象改变位置及构象改变 *Lck和Fyn蛋白活化 *CD3链酪氨酸磷酸化2 2 PTKPTK（蛋白酪氨酸激酶）活化（蛋白酪氨酸激酶）活化 ：SrcSrc家族家族（P56lck、P59fyn及ZAP-70)二、二、T T细胞活化的信号转导途径和靶基因细胞活化的信号转导途径和靶基因PLCPLC（磷脂酶（磷脂酶C C）-活化途径：（活化途径：（了解）了解）PIP2水解水解IP3DAG胞内胞内Ca2+浓度升高浓度升高钙调磷钙调磷酸酶酸酶蛋白激酶蛋白激酶（PKC）转录因转录因子活化子活化Ras-MAPRas-MAP激酶活化途径激酶活化途径（了解）（了解）Ras-GDPRas-GDP(失活状态失活状态)RafRaf蛋蛋白活化白活化MAPMAP激激酶活化酶活化Ras-GTPRas-GTP(激活状态激活状态)GRB-2GRB-2活化活化m-SOSm-SOS活化活化转录因转录因子活化子活化T细胞活化信号转导，使转录因子（细胞活化信号转导，使转录因子（NFAT、NF-B、AP-1）活化，进入核内）活化，进入核内与靶基因调控区结合，增强启动子活性与靶基因调控区结合，增强启动子活性细胞增殖与分化有关的基因转录细胞增殖与分化有关的基因转录二、二、T T细胞活化的信号转导途径和靶基因细胞活化的信号转导途径和靶基因编码编码T T细胞效应分子基因：细胞效应分子基因：1、早期：、早期：核转录因子（核转录因子（NFAT、NF-B等）等）2、中期：、中期：多种多种CKs及其受体基因表达（最重要：及其受体基因表达（最重要：IL-2 及及IL-2R）。）。通过自分泌和旁分泌作用，诱导通过自分泌和旁分泌作用，诱导T细胞细胞增殖、分化增殖、分化。T T细胞活化涉及的靶基因细胞活化涉及的靶基因3、晚期：、晚期：与细胞分裂有关的转铁蛋白分子表达与细胞分裂有关的转铁蛋白分子表达MHC II类分子表达类分子表达迟现抗原、黏附分子基因表达迟现抗原、黏附分子基因表达三、抗原特异性三、抗原特异性T T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化 静止（初始）静止（初始）T T细胞细胞 表达中亲和力表达中亲和力IL-2RIL-2R（）T T细胞活化细胞活化 表达高亲和力表达高亲和力IL-2R()IL-2R()，并分泌，并分泌IL-2IL-2 分化为效应分化为效应T T细胞细胞(Th(Th、CTL)CTL)T T细胞克隆增殖细胞克隆增殖IL-2与与IL-2RT T细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖IL-12、IL-2IFN-IL-4Th0Th3（Treg)：负调节负调节TGF-TGF-,IL-4,10,IL-4,10初始初始CD4TTh1：主要介导细胞：主要介导细胞IRTh2：主要介导体液：主要介导体液IRIL-1、IL-6Th17：固有免疫、炎症发生固有免疫、炎症发生Tfh 再次免疫应答再次免疫应答1、CD4T细胞的增殖分化细胞的增殖分化Tm 再次免疫应答再次免疫应答IL-21、IL-6三、抗原特异性三、抗原特异性T T细胞克隆性增殖和分化细胞克隆性增殖和分化(CD4(CD4+T T细胞前体细胞前体细胞前体细胞前体)2 2、CD8CD8T T细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化(1)Th(1)Th细胞依赖性：细胞依赖性：靶细胞协同刺激分子表达低靶细胞协同刺激分子表达低(2)Th(2)Th细胞非依赖性：细胞非依赖性：靶细胞（靶细胞（DC）协同刺激分子表达高）协同刺激分子表达高A A：经活化：经活化信号信号1 1、2 2激激活的活的ThTh细胞细胞分泌分泌IL-2IL-2ABB B：经活化信号：经活化信号1 1激活的激活的CTLCTL细胞表达细胞表达IL-2R IL-2R IL-2IL-2与与IL-2RIL-2R相互作用使相互作用使CTLCTL克隆扩增克隆扩增Th细胞依赖性机制一细胞依赖性机制一A、经活化信号经活化信号1 1、2 2激活的激活的ThTh细胞促细胞促使使APCAPC表达表达B7B7等协等协同刺激分子同刺激分子ABB、表达协同刺激分子的表达协同刺激分子的APC APC 提供活化信号提供活化信号1 1、2 2激活激活CTLCTL分泌分泌IL-2 IL-2IL-2 IL-2与与IL-2RIL-2R相互作用使相互作用使CTLCTL克隆扩增克隆扩增Th细胞依赖性机制二细胞依赖性机制二 高表达协同刺激分子的病毒感染高表达协同刺激分子的病毒感染DC，可，可直接刺激初始直接刺激初始CD8+T合成合成IL-2、增殖分化。、增殖分化。（2）Th细胞非依赖性方式细胞非依赖性方式 A、病毒感染的病毒感染的DCDC细胞持续性高细胞持续性高表达表达B7B7分子，从而提供活化信号分子，从而提供活化信号1 1、2 2，激活，激活CTLCTL并使其分泌并使其分泌IL-2IL-2B、IL-2IL-2与与IL-2RIL-2R相互作用使相互作用使CTLCTL克克隆扩增隆扩增ABTh细胞非依赖性机制细胞非依赖性机制Th1分泌分泌IFN-,IL-2,IL-12,TNF等等迟发型迟发型(型型)超敏反应超敏反应细胞细胞IrIr抗胞内感染抗胞内感染和抗肿瘤和抗肿瘤一、一、ThTh细胞的效应功能细胞的效应功能 （一）（一）Th1Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性第三节第三节 T T细胞的免疫效应和转归细胞的免疫效应和转归IFN-IL-2 IL-12MNKCTLu IFN-：促进：促进Th1分化和分化和抑制抑制Th2u TNF：靶细胞凋亡：靶细胞凋亡u IFN-、IL-2、IL-12（1）激活）激活M IFN-：促进表达：促进表达MHC-II，活化，活化M；活化活化Th1表达表达CD40L，与，与M上上CD40结合，结合，活化活化M；1、Th1细胞对细胞对M的作用的作用（2）诱生并募集）诱生并募集M：Th1细胞产生细胞产生IL-3、GM-CSF、TNF-、LT、MCP-1等细胞因子。等细胞因子。活化活化MM的效应：的效应：杀伤胞内寄生病原体；杀伤胞内寄生病原体；进一步增强进一步增强Th1细胞效应；细胞效应；分泌多种炎症细胞因子，引起以单个核细分泌多种炎症细胞因子，引起以单个核细 胞浸润和组织损伤为主要特征的慢性渗出胞浸润和组织损伤为主要特征的慢性渗出 性炎症性炎症。2 2、Th1Th1对淋巴细胞的作用对淋巴细胞的作用分泌分泌IL-2：促进促进Th1、CTL等增殖，放大免疫效应；等增殖，放大免疫效应；分泌分泌IFN-：促：促B细胞产生具有强调理作用的抗体，细胞产生具有强调理作用的抗体，增强增强 M对病原体的吞噬。对病原体的吞噬。3 3、Th1Th1对中性粒细胞的作用对中性粒细胞的作用 分泌分泌TNF-、LT：活化中性粒细胞，促进其杀伤：活化中性粒细胞，促进其杀伤 病原体。病原体。（二（二)Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性Th2分泌分泌IL-4,5 6,9,10,13辅助辅助B B细胞介细胞介导的体液导的体液IrIr抗胞外抗胞外菌感染菌感染速发型速发型(型型)超敏反应超敏反应抗寄生虫感染抗寄生虫感染分泌分泌IL-4,5（三（三)Th17细胞的生物学活性细胞的生物学活性分泌分泌IL-17，IL-22,IL-21,刺激上皮细胞、内皮细胞刺激上皮细胞、内皮细胞和和M等分泌多种细胞因子，参与炎症反应和某些自等分泌多种细胞因子，参与炎症反应和某些自身免疫病的发生。身免疫病的发生。分泌分泌IL-8，MCP-1募集活化中性粒和单核细胞募集活化中性粒和单核细胞分泌分泌G-CSF、GM-CSF刺激骨髓产生并活化中性刺激骨髓产生并活化中性粒和单核细胞粒和单核细胞分泌分泌IL-1 、IL-6、TNF-诱导局部炎症诱导局部炎症（四（四)Tfh的效应的效应分泌分泌IL-21，表达，表达CD40L和和ICOS与与B细胞表达的细胞表达的CD40和和ICOSL相互作用，辅助相互作用，辅助B细胞在生化中心存细胞在生化中心存活、增殖，促进活、增殖，促进B细胞分化为浆细胞、抗体类别转细胞分化为浆细胞、抗体类别转换及抗体亲和力成熟。换及抗体亲和力成熟。1 1、效、效-靶细胞结合靶细胞结合:效应性效应性CTLCTL高表达黏附分子，高表达黏附分子，有效结合相应表达相应配有效结合相应表达相应配体的靶细胞。体的靶细胞。效效-靶细胞紧密接触，靶细胞紧密接触，CTLCTL胞质内胞质内的骨架结构、胞质颗粒等向靶细的骨架结构、胞质颗粒等向靶细胞接触部位重新排列和分布胞接触部位重新排列和分布2 2、CTLCTL的极化：的极化：3 3、致死性攻击：、致死性攻击：特异性直接杀伤靶细胞，使特异性直接杀伤靶细胞，使靶细胞裂解凋亡。靶细胞裂解凋亡。二、二、CTLCTL细胞的效应功能细胞的效应功能（一）（一）CTLCTL细胞的效应过程细胞的效应过程效-靶细胞的结合CTL释放释放穿孔素、穿孔素、颗粒酶、颗粒颗粒酶、颗粒溶解素、淋巴溶解素、淋巴毒素毒素等等细胞细胞裂解裂解FasL-Fas途径途径细胞细胞凋亡凋亡直接特异直接特异性杀伤靶性杀伤靶细胞细胞（二）（二）CTLCTL杀伤靶细胞机制杀伤靶细胞机制CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道（G=T细胞颗粒，细胞颗粒，Go=高尔基体，高尔基体，M=线粒体，线粒体，N=核）核）CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡活化的活化的CTL表达表达FasLFas-FasL相互作用诱相互作用诱导靶细胞凋亡导靶细胞凋亡FasL病毒感染的靶细胞病毒感染的靶细胞CTL杀伤靶细胞的特点杀伤靶细胞的特点:CTL杀伤靶细胞具有抗原特异性，且受杀伤靶细胞具有抗原特异性，且受MHC-I类分子限制；类分子限制；CTL能够连续杀伤表达相同抗原肽能够连续杀伤表达相同抗原肽/MHC-I复合物的靶细胞，杀伤效率高。复合物的靶细胞，杀伤效率高。三、特异性细胞免疫的主要生物学效应三、特异性细胞免疫的主要生物学效应 (一一)抗胞内寄生微生物感染抗胞内寄生微生物感染;(二二)抗肿瘤抗肿瘤;(三三)免疫损伤作用免疫损伤作用 （1 1）参与迟发型超敏反应）参与迟发型超敏反应;（2 2）参与移植排斥反应）参与移植排斥反应;（3 3）杀伤自身组织细胞）杀伤自身组织细胞 自身免疫病。自身免疫病。（一）效应（一）效应T细胞的及时抑制和清除细胞的及时抑制和清除 1.Treg的免疫抑制作用的免疫抑制作用 2.活化诱导的细胞死亡（活化诱导的细胞死亡（activation-induced cell death,AICD)四、活化四、活化T T细胞的转归细胞的转归(二二)记忆性记忆性T细胞细胞(memory T cell，Tm)v来源：来源：T细胞进行克隆扩增后有部分细胞分化为细胞进行克隆扩增后有部分细胞分化为Tm (CD45RA-CD45RO+)；v特点：特点：再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化 为效应为效应T细胞，产生更快、更强、更有效的再次免细胞，产生更快、更强、更有效的再次免 疫应答疫应答。