3-氨基-6-二氟甲基喹啉的合成_卢润轩.pdf

第1期3-氨基-6-二氟甲基喹啉的合成卢润轩1，赵丽芳1，张玲1，徐卫良2，徐炜政1，2*（1.徐州医科大学 药学院，江苏 徐州 221004；2.苏州康润医药有限公司，江苏 苏州 215000）摘要：对重要中间体3-氨基-6-二氟甲基喹啉的合成工艺进行了研究，首次以6-喹啉甲酸为起始原料，经过酰化、二氟甲基化、溴化、钯催化偶联、氨基脱保护等反应合成了3-氨基-6-二氟甲基喹啉，总收率31.4%。其结构经1H NMR、13C NMR和LC-MS确证。关键词：3-氨基-6-二氟甲基喹啉；二氟甲基；合成中图分类号：O626文献标志码：A文章编号：1009-9212（2023）01-0049-05DOI：10.19342/ki.issn.1009-9212.2023.01.011Synthesis of 3-Amino-6-difluoromethyl QuinolineLU Run-xuan1,ZHAO Li-fang1,ZHANG Ling1,XU Wei-liang2,XU Wei-zheng1,2*(1.School of Pharmaceutical Science,Xuzhou Medical University,Xuzhou 221004,China;2.Suzhou KangrunPharmaceuticals Inc.,Suzhou 215000,China)Abstract：The synthesis of 3-amino-6-difluoromethylquinoline using 6-quinolinecarboxylic acid as the startingmaterial via acylation,difluoromethylation,bromination,Pd-catalyzed C-N Cross-coupling and deprotection wasreported.The structure of the target molecular was confirmed by1H NMR,13C NMR and LC-MS.Key words：3-amino-6-difluoromethylquinoline;difluoromethyl;synthesis作者简介：卢润轩（1997），女，陕西宝鸡人，硕士研究生，研究方向：药物化学（E-mail：）。联 系 人：徐炜政，研究方向：药物化学（E-mail：）。收稿日期：2022-10-26医药及中间体第53卷第1期2023年2月精 细 化 工 中 间 体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.53 No.1Feb.2023喹啉环是活性天然产物和畅销药物中常见的结构单元，喹啉类化合物具有丰富的生物活性1，如抗疟疾、抗炎、抗糖尿病、抗肿瘤2-4等。二氟甲基化合物具有改良化合物生物活性的性质5。在药物分子中引入二氟甲基可以调节药物活性和分子 的 亲 脂 性 和 半 衰 期，从 而 增 强 药 物 的 效用6-9。二氟甲基氨基喹啉类化合物是重要的药物合成中间体之一。SHERER等10在喹啉环的8位引入二氟甲基，此类化合物属于 Toll-like receptors（TLR）拮抗剂，用于治疗免疫疾病，TLR是细胞病原体模式识别系统的一部分，用于预防各种感染。CHOBANIAN 等11在喹啉环的 3位引入二氟甲基，该类化合物属于脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂，用于治疗抑制脂肪酸酰胺水解酶和内源性脂肪酸酰胺增加的疾病，同样在喹啉环其他位引入二氟甲基，可能有潜在药理作用。因此，本文从喹啉的6位引入二氟甲基，开发一种3-氨基-6-二氟甲基喹啉的合成路线。笔者以6-喹啉甲酸为起始原料，经过酰化、二氟甲基化、溴化、钯催化偶联、氨基脱保护等多步反应，得到3-氨基-6-二氟甲基喹啉。1实验部分1.1合成路线合成路线如下。第53卷精细化工中间体1.2仪器与试剂仪器：Agilent 1200型高效液相色谱仪-串联质谱仪（美国安捷伦科技有限公司）、Bruker Avance 400 型核磁共振波谱仪（德国布鲁克仪器有限公司）、D2004W 电动搅拌器（上海司乐仪器有限公司）、CCA-20低温冷却水循环泵（巩义市予华有限公司）、OSB-2100旋转蒸发仪（巩义市予华有限公司）、柱层析硅胶（14974 m，青岛硕远硅胶高新科技有限公司）。试剂：二乙胺基三氟化硫（DAST，安徽泽升科技有限公司），所用试剂均为分析纯。1.3实验步骤1.3.1N-甲氧基-N-甲基喹啉-6-酰胺（2）的合成500 mL 三口瓶中，加入 100 mL 二氯甲烷，5.02 g（28.8 mmol）6-喹啉甲酸（1），加热到 3035，分批加入5.62 g（34.6 mmol）N，N-羰基二咪唑（CDI），加完后混合物继续搅拌反应 12 h，冷却到室温。在另一个1 L的三口瓶中，加入20 mL二氯甲烷，同时加 4.22 g（43.2 mmol）N，O-二甲羟胺盐酸盐和100 mL饱和碳酸氢钠溶液。将冷却后的溶液加入上述1 L三口瓶中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全后，分液，水相用CH2Cl2萃取，合并有机相，并用无水 Na2SO4干燥，过滤，浓缩后，粗产品经柱层析 洗脱液V（石油醚）V（乙酸乙酯）=10 1 得到5.05 g棕黄色液体即化合物2，收率80.6%。1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），：8.98（dd，J=1.6，4.0 Hz，1H），8.49（d，J=7.6 Hz，1H），8.28（d，J=1.6 Hz，1H），8.07（d，J=8.8 Hz，1H），7.92（dd，J=1.6，8.4 Hz，1H），7.61（dd，J=4.0，8.0 Hz，1H），3.57（s，3H），3.33（s，3H）；ESI-MS，m/z：216.1（M+H）+。1.3.2喹啉-6-甲醛（3）的合成100 mL三口瓶中，加入15 mL四氢呋喃、5.00 g（23.1 mmol）N-甲氧基-N-甲基喹啉-6-酰胺（2），N2保护，控制-15 左右，分批加1.05 g（27.6 mmol）氢化铝锂。经TLC监测反应完全，用饱和氢氧化钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用无水 Na2SO4干燥，过滤，浓缩后，粗产品经柱层析纯化 洗脱液V（石油醚）V（乙酸乙酯）=10 1 得到2.83 g棕黄色液体即化合物3，收率77.5%。1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），：10.19（s，1H），9.06（dd，J=1.2，4.0 Hz，1H），8.66（s，1H），8.61（d，J=8.0 Hz，1H），8.15（s，2H），7.68（dd，J=1.2，4.0 Hz，1H）；ESI-MS，m/z：158.1（M+H）+。1.3.36-二氟甲基喹啉（4）的合成500 mL三口瓶中，加入40 mL二氯甲烷、4.08 g（25.8 mmol）喹啉-6-甲醛（3），N2保护，控制0 以下，分批加入8.73 g（54.1 mmol）DAST，保持20 搅拌过夜，经TLC监测反应完全，倒入冰中，用饱和氢氧化钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用无水 Na2SO4干燥，过滤，浓缩后，粗产品经柱层析纯化 洗脱液 V（石油醚）V（乙酸乙酯）=20 1 得 3.24 g棕黄色液体即化合物 4，收率70.1%。1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），：9.01（dd，J=1.6，4.4 Hz，1H），8.51（d，J=8.0 Hz，1H），8.26（d，J=1.2 Hz，1H），8.16（d，J=8.8 Hz，1H），7.91（dd，J=1.6，8.4 Hz，1H），7.63（dd，J=4.0，8.0 Hz，1H），7.26（t，J=55.6 Hz，1H）；ESI-MS，m/z：179.1（M+H）+。1.3.43-溴-6-二氟甲基喹啉（5）的合成500 mL单口反应瓶中，加入100 mL冰醋酸溶液、5.00 g（27.9 mmol）6-二氟甲基喹啉（4），于80 分批缓慢加入 5.40 g（30.3 mmol）N-溴代琥珀酰亚胺（NBS），经TLC监测反应完全，旋干溶剂，用Na2CO3调pH至弱碱性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用无水 Na2SO4干燥，过滤，浓缩后，粗50第1期产品经柱层析纯化 洗脱液 V（石油醚）V（乙酸乙酯）=30 1 得到5.75 g棕黄色液体即化合物5，收率80.1%。1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），：9.17（d，J=2.4 Hz，1H），8.96（d，J=2.4 Hz，1H），8.30（d，J=8.4 Hz，2H），7.26（t，J=55.6 Hz，1H）；ESI-MS，m/z：257.0（M+H）+。1.3.5叔丁基（6-二氟甲基）喹啉-3-基氨基甲酸酯（6）的合成100 mL三口瓶中，将5.02 g（19.4 mmol）3-溴-6-二氟甲基喹啉（5）溶入30 mL 1，4-二氧六环，依次加入8.00 g（24.5 mmol）碳酸铯、1.58 g（13.5 mmol）氨基甲酸叔丁酯（NH2Boc）、0.15 g（0.6 mmol）醋酸钯、0.50 g（0.8 mmol）4，5-双（二苯基膦）-9，9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）。反应瓶用N2置换3次，将混合液升温至90 搅拌反应，经TLC监测反应完全后，反应液冷却至室温，抽滤，滤液旋干得粗品，粗品经柱层析纯化 V（石油醚）V（乙酸乙酯）=6 1得4.60 g白色固体即化合物6，收率80.0%。1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），：9.98（s，1H），8.95（d，J=2.4 Hz，1H），8.57（s，1H），8.13（s，1H），8.05（d，J=8.4 Hz，1H），7.72（dd，J=1.2，8.8 Hz，1H），7.18（t，J=55.6 Hz，1H），1.52（s，9H）；ESI-MS，m/z：295.1（M+H）+。1.3.63-氨基-6-二氟甲基喹啉（7）的合成50 mL单口瓶中，加入5.01 g（16.9 mmol）化合物6、12 mL甲醇、12 mL浓盐酸，混合液在常温下搅 拌，经 TLC 监 测 反 应 完 全。旋 干 溶 剂，用Na2CO3调pH至碱性，乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩得2.98 g粉色固体即化合物7，收率为 90.0%。1H NMR（DMSO-d6，400 MHz），：8.58（d，J=2.4 Hz，1H），7.90（d，J=8.4 Hz，1H），7.86（d，J=1.6 Hz，1H），7.45（dd，J=1.6，8.4 Hz，1H），7.26（d，J=2.8 Hz，1H），7.18（t，J=56 Hz，1H），5.89（s，2H）；13C NMR（DMSO-d6，400 MHz），：145.42，143.64，142.00，132.30，129.68，124.34，120.37，118.00，115.65，112.74；ESI-MS，m/z：195.1（M+H）+。2结果与讨论2.13-溴-6-二氟甲基喹啉（5）合成路线的选择3-氨基-6-二氟甲基喹啉（7）和3-溴-6-二氟甲基喹啉（5）均为全新化合物，其合成路线未见文献报道，因此设计合适的合成路线非常重要。笔者对3-溴-6-二氟甲基喹啉（5）合成路线的设计尝试了两种方案，方案一是以对碘苯胺为原料，关环生成6-碘喹啉，与格氏试剂反应生成6-醛基喹啉，与DAST反应生成6-二氟甲基喹啉（4），再与NBS反应生成3-溴-6-二氟甲基喹啉（5），但前2步反应收率均过低，并且需要高温关环，安全性低，不利于放大实验。方案二为本文合成方法，以6-喹啉甲酸（1）为原料，先与CDI、N，O-二甲羟胺盐酸盐生成N-甲氧基-N-甲基喹啉-6-酰胺（2），经氢化铝锂还原生成喹啉-6-甲醛（3），再与DAST反应生成6-二氟甲基喹啉（4），经NBS溴化反应生成3-溴-6-二氟甲基喹啉（5）。该合成路线经 4 步反应，总收率达41.2%。与方案一相比，该路线不需高温等苛刻的条件且收率更高，易于放大。2.2对氢化铝锂反应条件的选择在研究中发现温度对该反应影响较大，反应条件同 1.3.2，考察不同温度对化合物 3 收率的影响，结果如表1。由表 1 可知，以四氢呋喃为溶剂，当温度为-25 时，反应进行很慢，致使原料在较长时间卢润轩，等：3-氨基-6-二氟甲基喹啉的合成51第53卷精细化工中间体内不能反应完全，收率仅65%，而在-5 时，反应较为激烈，原料反应完全，有少量杂质产生，收率70%。当温度在-15 时，反应较为理想，杂质较少，后处理方便，收率可达77%。2.3DAST反应条件的选择反应条件同1.3.3，二氯甲烷作溶剂，考察温度对反应收率的影响，结果如表2。反应温度是DAST二氟甲基化反应的重要影响因素，由表 2可知，在-10 时，收率只有 16%，由于温度过低导致大部分原料未反应，升温至20 反应，收率达70%，当温度继续升高时，收率下降。DAST用量同样也会影响收率，因此在二氯甲烷作溶剂，温度在20 时，考察了DAST用量对反应的影响，结果如表3。由表3可知，n（DAST）n（3）=3 1时，收率达77%，当n（DAST）n（3）3 1时，有较多杂质生成，收率也不理想。因此确定该反应优化条件为：二氯甲烷为溶剂，氮气保护下，反应温度为20，DAST用量为n（DAST）n（3）=3 1。2.4溴代反应条件的优化溴代反应容易产生二溴产物，因此需要对NBS单次用量以及添加时间间隔进行考察，由文献12-13可知，喹啉及其异喹啉的溴代反应选定乙酸作溶剂，反应条件同1.3.4，考察NBS总用量和单次NBS用量对化合物5收率的影响。由表 4、表 5可知，当 n（NBS总用量）n（4）=0.7 1.0 时，收率为 70%，增加 NBS 用量至 n（NBS总用量）n（4）=0.9 1.0时，且n（NBS单次用量）n（4）=0.02 1.00时，收率达 80%。若继续增加总用量以及单次用量，会使收率降低，由于其产生二溴产物且分离纯化困难。2.5Buchwald-hartwig胺化反应条件的选择反应条件同1.3.5，考察了碱、溶剂和催化剂对化合物6收率的影响，结果见表6。由表 6 可知，以 NH2Boc 为胺源，Xantphos 为配体，醋酸钯为催化剂，1，4-二氧六环为溶剂，Cs2CO3为碱时，收率达80%。表1温度对化合物3收率影响Table 1The effect of temperature on the yield ofcompound 3实验序号123温度/-25-15-5收率/%657770表2温度对化合物4收率影响Table 2The effect of temperature on the yield ofcompound 4序号1234567温度/-20-10010203035收率/%未反应162848705030表3DAST用量对化合物4收率影响Table 3Effect of DAST dosage on the yield of compound 4实验序号1234n（DAST）n（3）1 12 13 14 1收率/%45607770表4NBS总用量对化合物5收率的影响Table 4Influence of the total amount of NBS on the yieldof compound 5实验序号123n（NBS总用量）n（4）0.7 1.00.9 1.01.1 1.0收率/%708072表5NBS单次用量对化合物5收率的影响Table 5Influence of single dosage of NBS on the yield ofcompound 5实验序号123n（NBS单次用量）n（4）0.01 1.000.02 1.000.03 1.00收率/%74807252第1期3结论首次报道以简单易得的6-喹啉甲酸为起始原料，经过酰化、溴化、二氟甲基化、钯催化偶联、氨基脱保护等多步反应，得到3-氨基-6-二氟甲基喹啉，总收率 31.4%，考察了氢化铝锂反应的条件，二氟甲基化的反应条件，NBS用量对3位溴代反应的影响以及胺化反应条件。该工艺路线成本低、收率高、易操作、安全性高，为二氟甲基喹啉类化合物的合成提供了一种经济可行的新方法。参考文献：1MADAPA S,TUSI Z,BARA S.Advances in the syntheses ofquinolineandquinoline-annulatedringsystemsJ.CurrentOrganic Chemistry,2008,12(16):1116-1183.2MEHNDIRATTAA S,SAPRAB S,SINGHC G,et al.Quinazolinesas apoptosis inducers and inhibitors:a review of patent literatureJ.Recent Patents on Anti-cancer Drug Discovery,2016,11(1):2-66.3YAMASHITAM,SAITOY,RAHIMA,etal.Novelfuroquinolinones from an indonesian plant,Lunasia amaraJ.Tetrahedron Letters,2020,61(20):151861.4SHANG X F,MORRIS-NATSCHKE S L,LIU Y Q,et al.Biologically active quinoline and quinazoline alkaloids part lJ.Medicinal Research 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6Buchwald-hartwig amination reaction conditions碱K2CO3K3PO4Cs2CO3Cs2CO3Cs2CO3Cs2CO3溶剂1，4-二氧六环1，4-二氧六环1，4-二氧六环N，N-二甲基甲酰胺甲苯1，4-二氧六环催化剂Pd（OAc）2Pd（OAc）2Pd（OAc）2Pd（OAc）2Pd（OAc）2Pd（dppf）Cl2收率/%3345805672708史鑫霞.过渡金属催化C-H官能团化构建异喹啉及2-氨基吲哚衍生物研究D.杭州:杭州师范大学,2019.9ZHAO Y,LUO M,LI Y,et al.Efficient synthesis of isoquinolinesbyAgNO3-catalyzedsequentialimination-annulationof2-alkynyl aldehydes with ammonium bicarbonateJ.Chin J Chem,2016,34:857-860.10CUI H,BAI J K,AI T Y,et al.Selective phosphoranation ofunactivatedalkyneswithphosphoniumcationtoachieveisoquinoline synthesisJ.Org Lett,2021,23:4023-4028.11ZI Q X,LI MY,CONG J L,et al.Super-electron-donor 2azaallylanions enable construction of isoquinolinesJ.Org Lett,2022,24:1786-1790.12SUN K,LI G,LI Y,et al.Oxidative radical relay functionalizationfor the synthesis of benzimidazo2,1-aisoquinolin-6(5H)-onesJ.Adv Synth Catal,2020,362:1947-1954.13袁园.通过自由基C-H键活化合成官能团化的喹啉、异喹啉D.扬州:扬州大学,2021.14BUCHMAN M,FARNEY E P,GRESZLER S N,et al.Lithioarenecycliacylation and 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