2021年欧洲克罗恩病和结...的预防、诊断和管理指南解读_李昕.pdf

书书书指南解读 收稿日期 作者简介 李昕（），女，河北保定人，河北医科大学第二医院医师，医学硕士，从事炎症性肠病诊治研究。通信作者。：年欧洲克罗恩病和结肠炎组织炎症性肠病感染的预防、诊断和管理指南解读李昕，王静，宋洁，张晓岚（河北医科大学第二医院消化内科，河北 石家庄 ）摘要 年月 杂志在线发表了欧洲克罗恩病和结肠炎组织制定的炎症性肠病感染的预防、诊断和管理指南。该指南在 年指南的基础上进行了更新，为炎症性肠病感染的临床规范诊治提供了更全面、更新的证据。本文从病毒感染、细菌感染、寄生虫和真菌感染及疫苗接种等方面入手，重点对指南的更新部分进行解读，使临床医生了解到炎症性肠病感染的诊疗前沿。关键词 病；结肠炎；感染 ：中图分类号 文献标志码 文章编号 （）炎 症 性 肠 病（，）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，在治疗上需要应用免疫抑制剂控制病情发展，而免疫抑制常合并各种机会性感染，包括病毒、细菌、真菌及寄生虫感染等，这极大地影响了患者治疗效果及预后。近年来，随着对新兴免疫抑制剂的不断认识、对感染诊治及管理的优化及 患者疫苗接种策略证据的不断增加，年月 杂志在线发表了欧洲克罗恩病和结肠炎组织最新制定的炎症性肠病感染的预防、诊断和管理指南（以下简称新版指南），其在 年指南（以下简称旧版指南）的基础上，结合近年来高质量的研究证据，为 合并感染的临床规范诊治提供了更全面、更准确的参考。本文从病毒感染、细菌感染、寄生虫和真菌感染及疫苗接种等方面入手，重点对指南的更新部分进行解读。患者机会性感染的危险因素新版指南再次强调 患者机会性感染的危险因素，包括应用免疫抑制剂、联合用药、营养不良、存在合并症、高龄，并结合最新的证据提出体重指数（，）过高、完全肠外营养、疾病活动、先天性免疫缺陷、人类免疫缺陷病毒（，）感染、合并慢性疾病（糖尿病、肺气肿）等同样会增加机会性感染的的风险。为易于临床医生评估患者机会性感染的风险并决定是否可以应用活疫苗，该指南对 治疗药物的免疫抑制程度进行了细致的分级（表），其中钙调磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）、抗肿瘤坏死因子（，）药物、托法替尼和乌司奴单抗均为中重度免疫抑制剂，应综合实际利弊关系考虑是否应用活疫苗，而其他药物的免疫抑制程度取决于其作用机制、剂量、持续时间和给药途径，仍然需要临床医生权衡实际情况进行决策。表 治疗药物及其免疫抑制程度药物免疫抑制程度备注氨基水杨酸无免疫抑制无全身性影响口服激素无或低度免疫抑制当口服传统激素（布地奈德）剂量 时有全身免疫抑制作用静脉输注激素低度或中重度免疫抑制当剂量 应用周时可产生中重度免疫抑制维得利珠单抗肠道选择性治疗没有全身效应，但肠道感染的风险增加甲氨蝶呤低度或中重度免疫抑制每周 （每 周 ）为中重度免 疫 抑 制，低剂量可视为低免疫抑制硫 唑 嘌 呤 及巯基嘌呤低度或中重度免疫抑制每周 （，）或 （巯基嘌呤）为中重度免疫抑制，低剂量可视为低免疫抑制环孢 素、他 克莫司、抗 制剂、托 法 替尼、乌 司 奴 单抗中重度免疫抑制抗 制剂免疫抑制程度强于乌司奴单抗、托法替尼病毒感染病毒性肝炎旧版指南未提出对甲型肝炎病第 卷第期 年月河北医科大学学报 毒及戊型肝炎病毒感染管理的相关建议，新版指南弥补了这一空白。有研究证明，患者接种甲型肝炎病毒疫苗后其血清转换率可达到，而应用肿瘤坏死因子药物治疗或联合用药的 患者血清转换率均有所降低，使得重症甲型肝炎患者的病死率上升，因此新版指南建议治疗前或从未筛查过的 患者进行甲型肝炎病毒的抗体检测，且未接种疫苗、免疫抑制的患者在治疗前或治疗后 内 进 行 预 防（接 种 疫 苗 和 免 疫 球 蛋 白）。戊型肝炎诊断仍依赖核酸扩增技术（，），首选治疗药物为利巴韦林。针对乙型肝炎病毒感染的 患者，新版指南对其疾病监测及治疗均进行了更新。首先，指南明确了慢性乙型肝炎的 患者其肝功能和乙型肝炎病毒 水平检测的时机，即在预防期间和停用抗病毒药物后至少 个月内，应每个月评估次。其次，对于乙型肝炎表面抗原（，）阴性、乙型肝炎核心抗体阳性的患者仍不建议预防性治疗，除在应用免疫抑制剂期间，还应在停用之后至少个月内，每个月监测次 和（或）。如果出现再激活（可检测到 或 血清转化），应开始预防性治疗。考虑到免疫抑制患者接种疫苗后常无法达到有效的血清抗体浓度，旧版指南较为激进地建议将抗 水平作为安全预防标准，但近年来的研究未能确定高剂量抗体浓度标准对于预防乙型肝炎的益处，且各国家和地区的指南也尚未提高这一标准，为避免 患者为提高抗体水平接种加强剂量的疫苗可能会造成不可预知的影响，新版指南将这一标准降低为。新版指南 推 荐 直 接 作 用 抗 病 毒 药 物（，）为丙型肝炎标准治疗方法，其治疗后的持续病毒学应答水平可能不受免疫抑制治疗的影响，但应密切监测药物带来的疾病严重程度变化。近来的研究发现，计数稳定、应用免疫抑制剂治疗的 合并 患者其机会性感染的风险似乎不会增加，且有证据表明免疫抑制剂的疗效与未感染 的患者相比亦无改变，遂新版指南指出对于正在接受抗逆转录病毒治疗的 患者，若 计数稳定且检测不到病毒载量，可以应用免疫抑制剂治疗原发病，但目前尚无最佳药物选择的推荐建议。疱疹病毒对于疱疹病毒的诊断与治疗，新版指南进行了如下更新：首先，对于水痘带状疱疹病毒（，）感染、尤其为接受免疫抑制的 患者，着重强调了重组带状疱疹疫苗（，）为首选疫苗，带状疱疹活疫苗（，）可为对于 岁以上未接受免疫抑制、应用低度免疫抑制剂患者的二线选择，值得注意的是，两者均禁用于接受中重度免疫抑制的患者，且应在开始免疫抑制治疗前周完成接种。其次，新版指南转变了关于巨细胞病毒（，）感染筛查时机的观点，以往认为免疫抑制剂治疗无效的 患者才予以筛查，现新的证据表明 感染可影响 患者的预后，所以对于活动性、重度 患者均应予以筛查。在治疗上，对于亚临床或有轻度临床表现的 再激活的 患者，仍建议无需中断免疫抑制剂治疗，但新指南提出此时应逐渐减量激素。此外抗病毒方案也有所更新，不仅细化了药物剂量，更延长了静脉应用药物的疗程，即静脉应用更 昔 洛 韦 时 间 由 延 长 至 （，次），后根据治疗反应尽快转换为口服缬更昔洛韦（，次），总疗程仍为周。其他病毒新版指南最新提出关于 病毒及 的意见，首先，不建议在 患者开始维得利珠单抗治疗前对 病毒进行血清学筛查。其次，尽管 在世界范围内大爆发，患者感染 或发展为更严重疾病的风险似乎并未增加，虽然 的疾病监测及治疗可能会受到疫情的影响，但仍应坚持维持常规的疾病管理。应注意当患者出现消化道感染症状时，需排除 感染导致的消化道受累。该指南撰写时关于 感染的 患者治疗药物研究尚不充分，地塞米松是唯一有数据支持的可降低患者病死率的药物，因此应个体化分析治疗策略，并支持患者接种疫苗。需要注意的是在存在严重的水痘病毒感染、播散性单纯疱疹病毒和 感染、有症状的传染性单核细胞增多症、病毒相关的黏膜皮肤溃疡、重度流感及麻疹时，需要停用免疫抑制剂。免疫抑制剂的重新引入和病毒感染治愈后的治疗决策取决于炎症活动、的疾病控制以及特定病毒感染重新激活的风险和严重程度，需要临床医师综合实际情况作出判断和选择。细菌感染结核分枝杆菌旧版指南建议筛查应用抗河 北 医 科 大 学 学 报第 卷第期 药 物 的 患 者 中 是 否 存 在 潜 伏 性 结 核 感 染（，），随着各类免疫抑制剂的兴起，新版指南将筛查范围扩大至应用生物制剂或 酶抑制剂甚至任何一种免疫抑制剂的患者，同时强调在转换治疗方案时，应重新筛查 ，特殊情况下，在上述药物治疗期间也可重新筛查。新版指南重新定义了 ，包括患者皮肤结核 菌 素 试 验（，）（硬结）或干扰素释放试验（，）试验阳性，但无活动性结核的临床和影像学证据；阴性和（或）阴性，但有证据表明既往的结核感染没有得到合理的治疗；胸部线异常，提示既往和未治疗的肺结核（钙化灶，胸膜增厚或条索）；与有细菌感染但未接受结核筛查或筛查阳性但未接受治疗的患者有密切接触史。在筛查时机上，新版指南也进行了说明，建议在 诊断时、开始免疫抑制治疗前或开始治疗后周、在第次治疗后（停用糖皮质激素后周）或缓解期进行 早期筛查。新版指南的另一亮点是扩大了接受抗结核治疗的患者群体，不仅包括以往的生物制剂治疗患者，还新增了接受小分子药物或长期大量静脉激素治疗的患者。在治疗方案上，新版指南在原有的异烟肼单药治疗、利福喷丁联合异烟肼治疗上新增了利福平单药治疗方案（，最大剂量 ），该方案需持续个月，在疗效上与异烟肼单药治疗的经典方案相当，但具有更高的安全性及患者依从性。对于抗结核治疗后常规生物制剂或小分子药物的应用时机，也由以往的周延长至周，但紧急情况下可适当缩短间隔时间。肺炎链球菌对于肺炎链球菌疫苗接种的选择，目前有 价肺炎球菌多糖疫苗（，）和 价肺炎球菌结合疫苗（，）两种，旧指南中建议的价结合疫苗已被淘汰。指南建议对儿童、岁以上老年人及感染肺炎球菌疾病的患者接种疫苗，即 启动 增强策略，两次接种之间至少间隔周。梭状芽孢杆菌（，）新版指南仍然建议 患者在每次疾病发作时筛查 ，尤其是应用免疫抑制剂的患者。在诊断上，除了以往的实验室检查，强调还需包括腹泻症状。新版指南提出“两步法”筛查 ，即首先进行高敏感度的监测，如谷氨酸脱氢酶抗原酶免疫分析或核酸扩增检测，然后进行高特异性的检测，如毒素 酶免疫分析。第一步结果为阴性时可诊断为 阴性，第二步结果为阳性时则可诊断为 。这种方法可提高 的检出效率及概率，在实验室检测阳性的基础上联合腹泻症状，即可作出 的诊断。在治疗上，对于初次非重度感染患者，万古霉素或非达霉素为首要选择 ，两种药物难以获得的情况下可以考虑口服甲硝唑，初次重度感染患者则推荐口服万古霉素联合静脉输注甲硝唑治疗，复发患者推荐脉冲式应用万古霉素、非达霉素或粪菌移植。脑膜炎双球菌指南新增了对脑膜炎双球菌感染的声明，建议应按照地区或国家对普通人群的建议对 患者接种脑膜炎球菌疫苗，但对于接受免疫抑制治疗、无患病危险因素的成人 患者，由于证据尚不充分，暂不建议接种疫苗。寄生虫和真菌感染新版指南认为除了耶氏肺孢子菌感染外，其他寄生虫及真菌感染均不需要化学预防，但若出现系统性真菌感染，则应与传染病专家共同讨论作出治疗决策。对于耶氏肺孢子菌感染并接受免疫抑制剂的 患者，新版指南不再推荐应用复方新诺明为标准预防方案，取而代之的为磺胺甲恶唑甲氧苄氨嘧啶（，）疗法，其适用范围包括接受三联免疫抑制治疗（包括类固醇、甲氨蝶呤、硫嘌呤、生物制品）的 患者；接受双重免疫抑制，特别是应用钙调神经磷酸酶抑制剂治疗的患者；应用高剂量皮质类固醇、低淋巴细胞计数、应用 酶抑制剂三种情况中任意两种的患者。然而，由于 患者发生耶氏肺孢子菌感染的绝对风险很低，且临床医生缺乏相关的认识及临床经验，开始预防的时机尚不明确，还需更多的研究提供证据。根 据 年 更 新 的 疫 苗 接 种 建议，新版指南提出了一些注意要点：专家应向患者解释个体化疫苗接种计划，从而为共同决策提供依据，该计划应由初级保健医生、团队和患者共同实施；建议在疾病早期检查疫苗接种状态，然后每隔一年检查一次，特别是针对 特定的疫苗接种要求；没有证据表明 患者接种疫苗会诱发疾病发作；免疫成功接种可能会受到免疫抑制的影响（例如乙型肝炎病毒，需检查抗 抗体滴度）；疫苗最好在疾病缓解期接种，如果可能的话在开始免疫抑制之前接种；如果要在免疫抑制期间接种，最好在使用免疫抑制剂量最低的时期（综合药物消除河 北 医 科 大 学 学 报第 卷第期半衰期）；密切接触者的疫苗接种是非常重要的“包裹性策略”；在免疫抑制期间接种活疫苗仍不安全，建议在停用免疫抑制剂后个月后接种。下面总结了 患者接种活疫苗需要停用免疫抑制剂的时间和活疫苗接种后再启用的时间（表）及 患者的成人疫苗接种方案（表），为临床医生制定个体化 制 定 疫苗 接 种 方案提 供 了 规 范 化 的 实 践参考。表基于药物半衰期对于停用免疫抑制剂和活疫苗接种之间的时间范围的建议药物消除半衰期接种活疫苗之前停药时间接种活疫苗后的再启用时间激素（泼尼松），（儿童），（成年人）个月个月硫嘌呤（硫唑嘌呤和）数日（）个月个月甲氨蝶呤，低剂量（成年人）个月个月托法替尼个月个月英夫利西单抗 个月个月阿达木单抗约周个月个月戈利木单抗约数周个月个月赛妥珠单抗约周个月个月环孢素个月个月他克莫司 个月个月维得利珠单抗 个月个月乌司奴单抗约 个月个月表 患者的成人疫苗接种方案剂量、时间及备注疫苗种类 诊断时立即接种诊断和随访期间接种免疫抑制治疗前强烈推荐特异性疫苗接种方案灭活流感（三价四价或高剂量）根据临床指南，建议接受免疫抑制治疗的患者每年接种灭活疫苗是是 （首选）建议所有 岁的患者接种。对于 岁但感染风险增加的患者也建议接种灭活疫苗是 仅在 疫苗不可用，且患者有必要接种时使用减毒活疫苗是 和 单剂 疫苗，周后接种 疫 苗，年 后 接 种 加 强 针。如 果 首 先 接种 疫苗，则在年后接种单剂 疫苗，并在年后接种 加强针灭活疫苗是是是甲型肝炎（，）根据国家临床指南接种灭活疫苗是人 乳 头 瘤 病 毒（，）未接种的患者（无论男女）根据年龄接种剂或剂灭活疫苗是是乙型肝炎（，）通常为剂剂量，根据血清保护抗体水平可能需额外的强化剂量，应定期检查抗体滴度灭活疫苗是是是常规疫苗接种方案破伤风、白喉、百日咳（或）如果之前接种过单剂 疫苗，则应根据各国 临 床 指 南 每 年接种次 或 疫苗灭活疫苗是是脑膜炎球菌疫苗对于有侵袭性脑膜炎球菌感染危险因素的患者，应根据国家指南接种疫苗灭活疫苗是是麻 疹、腮 腺 炎、风 疹 疫 苗（，）没有保护性免疫力证据的成年人，至少间隔 接种剂疫苗减毒活疫苗是是水痘疫苗仅无水痘或带状疱疹感染史、既往未接种疫苗且血清学阴性的患者，间隔周接种次减毒活疫苗是是脊髓灰质炎（灭活肠外脊髓灰质炎病毒）根据国家指南接种灭活疫苗是是非典型性肺炎病毒疫苗根据国家指南接种灭活疫苗是是（下转第 页）李昕等 年欧洲克罗恩病和结肠炎组织炎症性肠病感染的预防、诊断和管理指南解读 宋伟，田振军 间歇低氧与间歇运动对心梗大鼠心肌 、表达及血管新生影响的对比研究中国体育科技，（）：范翥元，刘丹，张广炜，等 急性脑梗死患者循环基质金属蛋白酶及微小 表达水平及其临床意义中华老年心脑血管病杂志，（）：夏瑞雪，李阔，王丽轩，等急性脑梗死病人血清 、水平与颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系 中西医结合心脑血管病杂志，（）：唐宇姣，冯贤荣，杨东东，等血清 和 水平与老年脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系 西部医学，（）：（本文编辑：刘斯静）（上接第 页）小结 患者本身常存在营养不良、合并其他疾病等感染的高危因素，加之免疫抑制剂的应用是 疾病管理的重要一环，使其不可避免的成为了机会性感染的好发人群。感染使 治疗方案的选择受限，增大控制原发病的难度，直接影响了患者的疗效及预后。新版指南详细阐述了各类病毒感染、细菌感染、寄生虫和真菌感染的诊治方案，尤其对应用免疫抑制剂的患者进行了免疫抑制程度分层并提供了接种活疫苗推荐建议，为 患者机会性感染的管理提供了规范化的临床指导。参考文献 ，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：（本文编辑：杜媛鲲）刘梓宸等 、在急性脑梗死中的表达及与颈动脉粥样硬化斑块稳定性的相关性