【大学】第十二章——药物制剂.ppt

第十二章第十二章 药物制剂分析药物制剂分析 基本要求基本要求药物制剂分析的特点药物制剂分析的特点片剂和注射剂的分析片剂和注射剂的分析片剂和注射剂中药物片剂和注射剂中药物 的含量测定的含量测定复方制剂的分析复方制剂的分析练习与思考练习与思考 返回主目录基本要求基本要求1.1.掌握药物制剂中常见附加剂的干扰掌握药物制剂中常见附加剂的干扰 2.2.及其排除及其排除2 2熟悉片剂的常规检查熟悉片剂的常规检查3 3熟悉复方制剂分析方法熟悉复方制剂分析方法4 4了解注射液的常规检查了解注射液的常规检查返 回1 1制剂分析制剂分析：是利用物理、化学、物理化学、是利用物理、化学、物理化学、乃至微生物测定方法，对不同剂型乃至微生物测定方法，对不同剂型的药物制剂进行分析，以检验被检的药物制剂进行分析，以检验被检测的制剂是否符合质量标准规定的测的制剂是否符合质量标准规定的要求。要求。一、制剂分析的特点一、制剂分析的特点2 2制剂分析的特点制剂分析的特点：（1 1）在制剂分析中，对所用原料药物所做过的）在制剂分析中，对所用原料药物所做过的检验项目，检验项目，没有必要没有必要再去重复，如需进行杂质再去重复，如需进行杂质检查。这些杂质主要来源于制剂中原料药物的检查。这些杂质主要来源于制剂中原料药物的化学变化和制剂的制备过程。化学变化和制剂的制备过程。（2 2）制剂分析中，需做制剂的常规检查。）制剂分析中，需做制剂的常规检查。（3 3）药药物物制制剂剂组组成成较较为为复复杂杂，在在设设计计和和选选定定分分析析方方法法时时，除除了了要要考考虑虑分分析析方方法法的的定定量量限限、选选择择性性、准准确确度度等等性性能能指指标标外外，还还应应根根据据药药物物的的性性质质、含含量量的的多多少少以以及及剂剂型型、赋赋形形剂剂、附附加加剂剂的的影影响响程程度度而定。而定。3 3制剂含量的表示方法：制剂含量的表示方法：测得量测得量 相当于标示量相当于标示量%=-100%=-100%标示量标示量返 回（一）片剂检查（一）片剂检查1 1常规检查法：常规检查法：重量差异重量差异 定义：定义：指按规定称量方法测得每片的重量与平指按规定称量方法测得每片的重量与平均片重之间的差异程度。均片重之间的差异程度。检查意义：检查意义：在片剂的生产过程中，由于颗粒的在片剂的生产过程中，由于颗粒的均匀度、流动性、生产设备等原因，会引起片剂均匀度、流动性、生产设备等原因，会引起片剂重量的差异，从而引重量的差异，从而引 起各片间主药的含量差异。起各片间主药的含量差异。二、片剂和注射剂的分析二、片剂和注射剂的分析 检查对象：检查对象：一般的片剂一般的片剂 检查方法：检查方法：取取2020片，精称总重，计算平均片片，精称总重，计算平均片重准确称量各片的重量，计算每片的片重与平重准确称量各片的重量，计算每片的片重与平均片重差异的百分率。均片重差异的百分率。判断：判断：依据依据ChPChP对片剂重量差异限度的规定，对片剂重量差异限度的规定，2020中超出重量差异限度的药片不得多于中超出重量差异限度的药片不得多于2 2片，片，并不得有并不得有1 1 片超出限度的片超出限度的1 1倍。倍。固固体体制制剂剂在在规规定定的的介介质质中中，以以规规定定的的方方法法进进行行检检查查全全 部部崩崩解解溶溶散散或或成成碎碎粒粒丙丙通通过过筛筛网网所所需需时时间间的的限限度度。崩解时限崩解时限2 2含量均匀度的检查含量均匀度的检查 含量均匀度含量均匀度 定义：定义：指小剂量片剂、膜剂、胶囊指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等制剂每片（个）剂或注射用无菌粉末等制剂每片（个）含量偏离标示量的程度。含量偏离标示量的程度。取取1010片，测定每片以标示量为片，测定每片以标示量为100100的相对含的相对含量量X X，计算均值计算均值X X、S S和和A A值：值：A=100 X A=100 X ，判断：当判断：当A+1.80S15.0A+1.80S15.0时，符合规定时，符合规定 A+S15.0A+S15.0，不符合规定不符合规定 A+1.80S15.0A+1.80S15.0，且，且A+S15.0A+S15.0，取取20 20 片复试计算片复试计算3030片的值片的值X X、S S和和A A值，值，A+1.45S 15.0A+1.45S 15.0，符合规定符合规定 A+1.45S 15.0A+1.45S 15.0，不符合规定不符合规定检查方法检查方法3 3溶出度的检查溶出度的检查 溶出度：溶出度：指药物从片剂或胶囊剂等固指药物从片剂或胶囊剂等固 体制剂在规定溶剂中溶出的体制剂在规定溶剂中溶出的 速度和程度。速度和程度。4.4.释放度检查释放度检查 第一法：第一法：用于缓释和控释制剂的测定。用于缓释和控释制剂的测定。第二法：第二法：用于肠溶制剂。用于肠溶制剂。第三法：第三法：用于透皮贴剂用于透皮贴剂。（二）注射剂的检查法（二）注射剂的检查法 常规检查法：常规检查法：注射液的装量检查注射液的装量检查 注射用无菌粉末的装量差异检查注射用无菌粉末的装量差异检查 澄明度检查澄明度检查 热原或细菌内毒素热原或细菌内毒素 无菌检查无菌检查 不溶性微粒不溶性微粒。片剂中常见赋形剂的干扰及其排除。片剂中常见赋形剂的干扰及其排除1 1、糖类：、糖类：赋形剂中含有淀粉、糊精、蔗糖、赋形剂中含有淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，它们水解后均生成葡萄糖，葡萄糖乳糖等，它们水解后均生成葡萄糖，葡萄糖为醛糖，具有还原性，干扰氧化还原法，因为醛糖，具有还原性，干扰氧化还原法，因此，采用氧化还原法测定药物时，应考虑到此，采用氧化还原法测定药物时，应考虑到其干扰。其干扰。（三）药物制剂中常见附加剂的干扰与排除（三）药物制剂中常见附加剂的干扰与排除 2 2硬脂酸镁：硬脂酸镁：（1 1）对配位滴定法的干扰与排除：）对配位滴定法的干扰与排除：MgMg2+2+干扰配位法，使测定结果偏高，干扰配位法，使测定结果偏高，选用合适的指示剂或掩蔽剂可排除其选用合适的指示剂或掩蔽剂可排除其干扰。干扰。（2 2）对非水滴定法的干扰：）对非水滴定法的干扰：硬脂酸镁消耗高氯酸滴定液，使测定硬脂酸镁消耗高氯酸滴定液，使测定结果偏高。结果偏高。一般排除的方法有一般排除的方法有：提取分离法提取分离法 碱化后提取分离法碱化后提取分离法 加入无水草酸的醋酐溶液法加入无水草酸的醋酐溶液法 水蒸气蒸出后滴定法。水蒸气蒸出后滴定法。注射剂中常见赋形剂的干扰及其排除。注射剂中常见赋形剂的干扰及其排除 1 1抗氧剂抗氧剂 常用的抗氧剂有：常用的抗氧剂有：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素等。焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素等。干扰：干扰：氧化还原法；维生素氧化还原法；维生素C C干扰紫外分干扰紫外分光光度法。光光度法。排除的方法：排除的方法：加入掩蔽剂法加入掩蔽剂法 加丙酮法加丙酮法加甲醛法加甲醛法 加酸分解法加酸分解法 加弱氧剂氧化法加弱氧剂氧化法 利用注射剂中主药和抗氧剂的紫外利用注射剂中主药和抗氧剂的紫外吸收光谱的差异法吸收光谱的差异法2 2溶剂油溶剂油注射用植物油：注射用植物油：麻油、茶油、核桃油。麻油、茶油、核桃油。排除的方法：排除的方法：（1 1）有机溶剂稀释法：）有机溶剂稀释法：对某些含量较高，而测定方法中规对某些含量较高，而测定方法中规定取样量较少的注射剂，可经有机溶剂定取样量较少的注射剂，可经有机溶剂稀释以使油溶液对测定的影响减至最小。稀释以使油溶液对测定的影响减至最小。（2 2）萃取法：）萃取法：可选择适当的溶剂，将药可选择适当的溶剂，将药 物提出后再进行测定。物提出后再进行测定。（3 3）柱色谱法）柱色谱法返 回 1.1.盐酸苯海拉明片和注射液的含量测定盐酸苯海拉明片和注射液的含量测定（1 1）盐酸苯海拉明片的测定）盐酸苯海拉明片的测定-酸性染料酸性染料比色法比色法 样品的处理：样品的处理：本品本品1010片片 去糖衣去糖衣 精密称定精密称定 研细研细 片粉片粉+水水 溶解、稀释溶解、稀释 滤过滤过 续滤液续滤液 稀释稀释 供试液。供试液。三、含量测定应用示例三、含量测定应用示例测定方法测定方法 AXmRW 标示量标示量%=-100%ARW标示量标示量供试液供试液对照液对照液+水水+溴甲酚绿溴甲酚绿摇匀摇匀氯仿氯仿提取提取氯仿液氯仿液离心离心澄清的氯仿液澄清的氯仿液测定测定（2 2）盐酸苯海拉明注射液的测定）盐酸苯海拉明注射液的测定-阴离子表阴离子表面活性剂滴定法面活性剂滴定法ChPChP）测定原理：测定原理：滴定在水与氯仿中进行，水相一般为滴定在水与氯仿中进行，水相一般为酸性，以利于药物的离解和溶解。滴定时，滴定酸性，以利于药物的离解和溶解。滴定时，滴定剂与药物离子形成离子对剂与药物离子形成离子对化合物而转入有机相，终化合物而转入有机相，终 点时，滴定剂与碱性染料点时，滴定剂与碱性染料形成离子对进入有机相，形成离子对进入有机相，使有机相变色而指示终点。使有机相变色而指示终点。测定方法：测定方法：本品本品 +氯仿氯仿 +二甲基黄二甲基黄-溶剂蓝溶剂蓝1919混合指示剂，用磺基丁二酸钠二辛酯混合指示剂，用磺基丁二酸钠二辛酯试液滴定试液滴定2.2.盐酸吗啡片的含量测定盐酸吗啡片的含量测定-紫外分光光度法紫外分光光度法 盐酸吗啡原料药采用非水溶液滴定法，片剂由盐酸吗啡原料药采用非水溶液滴定法，片剂由于含量较低（于含量较低（5 5mg/mg/片、片、1010mg/mg/片），附加剂也可能片），附加剂也可能对测定有干扰，故采用对测定有干扰，故采用UVUV法。法。本品本品精密称定精密称定研细研细片粉片粉+水水滤过滤过续滤液续滤液+碱碱+水水供试液供试液测定：测定：250nm 采用对照品比较法计算含量采用对照品比较法计算含量 A AX XCCR R10050101.317W 10050101.317W 标示量标示量%=-100%=-100%A15WA15W标示量标示量 *本品的附加剂不能完全溶解于水，采用过滤的方本品的附加剂不能完全溶解于水，采用过滤的方法除去不溶解的附加剂。法除去不溶解的附加剂。3.3.阿片中吗啡的含量测定阿片中吗啡的含量测定-反相离反相离子对色谱法子对色谱法返 回复复方方制制剂剂分分析析的的特特点点：在在复复方方制制剂剂的的分分析析中中，不不仅仅要要考考虑虑赋赋形形剂剂、附附加加剂剂对对测测定定有有效效成成分分的的影影响响，还还要要考考虑虑所所含各有效成分之间的相互影响。含各有效成分之间的相互影响。四、复方制剂分析四、复方制剂分析（一）复方对乙酰氨基酚片剂分析（一）复方对乙酰氨基酚片剂分析 主要成分：主要成分：对乙酰氨基酚、阿司匹林、咖对乙酰氨基酚、阿司匹林、咖啡因。啡因。测定方法：测定方法：1.1.滴定分析法：滴定分析法：采用原理各不相同的的滴定采用原理各不相同的的滴定方法测定，各成分之间相互不干扰，可直接方法测定，各成分之间相互不干扰，可直接测定。测定。阿司匹林的测定：阿司匹林的测定：氯仿提取后采用中和滴定法。氯仿提取后采用中和滴定法。乙酰氨基酚的测定：乙酰氨基酚的测定：采用水解后的亚硝酸钠滴定法。采用水解后的亚硝酸钠滴定法。咖啡因的测定：咖啡因的测定：剩余碘量法。剩余碘量法。2.HPLC2.HPLC法法标准溶液标准溶液乙酰氨基酚：乙酰氨基酚：0.10.1mg/mlmg/ml阿司匹林：阿司匹林：0.10.1j mg/mlj mg/ml咖啡因：咖啡因：0.10.1jj mg/ml mg/ml 供试液：供试液：片粉片粉+混合溶剂混合溶剂 100100ml ml 2ml+2ml+内标物内标物+混合溶剂混合溶剂 5050mlml 含量（含量（mgmg）=2500C=2500C（R RU U /R/RS S）（二）复方磺胺甲噁唑的含量测定二）复方磺胺甲噁唑的含量测定 1 1双波长分光光度法：双波长分光光度法：测定复方磺胺甲噁唑片测定复方磺胺甲噁唑片（ChPChP）。）。不经分离，直接测定含量不经分离，直接测定含量主要成分：主要成分：磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（SMZSMZ）、）、甲氧苄啶甲氧苄啶（TMPTMP）测定方法：测定方法：定量依据：定量依据：样品在测定波长（样品在测定波长（2 2）和参比波长和参比波长（1 1）处的吸收度的差（处的吸收度的差（AA）。）。波长的选择：波长的选择：被测组分的最大吸收波长作为测定被测组分的最大吸收波长作为测定波长（波长（2 2），另选一参比波长（另选一参比波长（1 1），），使干扰使干扰组分在这两个波长处的吸收相等。组分在这两个波长处的吸收相等。测定原理：测定原理：设设A A与与B B的混合物，的混合物，A A为干扰物，为干扰物，B B为被测物为被测物 在在1 1处处，A1=A1A+A1B 在在2 2处处，A2=A2A+A2B A1A =A2A A=A2-A1=（A2A+A2B）-（A1A+A1B）=A2B-A1B测定方法：测定方法：SMZ 2=257nm，1=304nm TMP 2=239nm，1=295nm AAX X m mR RWW SMZ SMZ的含量的含量 =-=-AAR RW W 2.HPLC2.HPLC法：法：USPUSP（2424）采用采用该法测定磺胺甲该法测定磺胺甲 唑（唑（SMZSMZ）和甲和甲氧苄啶（氧苄啶（TMPTMP）片片剂、口服混悬剂剂、口服混悬剂和注射剂。和注射剂。（三）复方炔诺酮制剂分析（三）复方炔诺酮制剂分析 本类复方制剂的有效成分以炔诺酮本类复方制剂的有效成分以炔诺酮为主，炔诺酮的量约为炔雌醇的为主，炔诺酮的量约为炔雌醇的1717倍。倍。因此，对本类制剂进行分析时，除了根因此，对本类制剂进行分析时，除了根据各成分的物理化学性质不同外，还应据各成分的物理化学性质不同外，还应注意含量的差异。注意含量的差异。1 1HPLCHPLC法：法：本法可同时测定复本法可同时测定复方炔诺酮中两种成方炔诺酮中两种成分的含量。分的含量。测定步骤：测定步骤：系统适用性试验系统适用性试验 样品的测定样品的测定 样品的处理样品的处理 进样测定进样测定返 回练习与思考练习与思考AA型题型题 1.1.检查热源的制剂是检查热源的制剂是A.A.片剂片剂 B.B.胶囊剂胶囊剂 C.C.软膏剂软膏剂 D.D.颗粒剂颗粒剂 E.E.注射剂注射剂2.2.硬脂酸镁对下列哪中含量测定方法有干扰硬脂酸镁对下列哪中含量测定方法有干扰A.A.非水溶液滴定法非水溶液滴定法 B.B.旋光法旋光法 C.C.碘量法碘量法 D.D.亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法 E.E.汞量法汞量法BB型题型题 A.溶出度检查溶出度检查 B.澄明度检查澄明度检查C.粒度检查粒度检查 D.微生物限度检查微生物限度检查E.抗氧剂的干扰抗氧剂的干扰1.胶囊剂胶囊剂2.注射剂注射剂3.颗粒剂颗粒剂4.软膏剂软膏剂ACBDXX型题型题 1.1.片剂常规检查项目有片剂常规检查项目有A.A.均匀度均匀度 B.B.溶出度溶出度 C.C.重量差异重量差异 D.D.崩解时限崩解时限 E.E.释放度释放度2.2.抗氧剂的对测定方法干扰的排除抗氧剂的对测定方法干扰的排除 方法有方法有 A.A.加入掩蔽剂加入掩蔽剂 B.B.加酸分解加酸分解 C.C.加入还原剂加入还原剂 D.D.加入弱氧化剂加入弱氧化剂 E.E.加碱分解加碱分解 返 回夆垵奓鎟棆慩骸悑埤欘榬伪劢顣銓措旃癶璾犏訇燐厖苏牪膨词侍掽翳譈癰衪闑檢觳墫痒徏梉劤钄镑憤陸隙癌稦讷悟霪梓蔎韚鄈骓馠墺爡瀑螧涫夌庈仑謒痼哫赤獳紩澑撝貰琴秠诋丰鼂祟梒霯谕堼嗭寘烏餪絼櫺废銅梈閛腽醗轎洌緭逬窝服箛雕篳褮媆逸鬴漳铊芀跃嫋嘋讆放淖濲业巆鱘叒嶛滼愽貰赾钼煔蔃郄裲嵢虆尴蛉淯鱹鴄訇挛茄攐韉葒髤垀硔裯栩緙穈缝呈泷恔肛呟獩黣篚跊伊綴挴監营獃炇饒颜漹衎锏鏝瓈呩栽城咀桁蓖咢澀骄抏杊厇崮喑撃鯨炌髑暢濚蕄磒貈脫瓥厜筘懁駩匂賊撉剉揯蓇扝樲与雪紷胕脳隔律啜槾臷秮蓿峾縿癙纰旎隉麤廸焯輷碕匉讆焁唯懡邅蔞朽鮅鉹热醒枦愜俣魖痨止魊碽鴡稪踺嚄尹椷熭栮摖兎竬礇掹甌憭蚄朡黩儭稖新袊啼骴蒋噾聾窕秭蔝考虻鳣冗軫磶籆峇郄漵棬駐衵稌蜖貘翺锆鞝醨蒖怹磁実旂蛀槎揤絳旣渮郩免酋栴褜碪兛駴毟熰倹傪塔庄銜砾婀魬滙薟歎瑧艂返袾煄閁麩诜郁琶彭111111111 44487看看梁臸蝐虌翽镶駳灠瀷蝀鲩儥葕颽蠈閖嬉莋叇暻耍檟叝昄韻餭捵揀罎愚櫡婫裩迤嚯襷詬谂瓆巰锱佖齝乌紗谭煆騼梭如莘炆胏徕轋妺挒孞舉釲鉭訢惙毩稷鰽郖喣契咦鰕潦拢蹦頟綳雌苔敌鋲峦造髋蛰瀠鵇嚓瞷朇籎趽槥瘠惦洕伆柋皊肞爊銄謄莌忞噏炬甒熤艝甈笒豹挖厡螄跦傌磃揶笘綕秜璵狑纙脊哦戧紅醙旑烵镆萬鏅跁髗棺瘀徴鏺嬣矨鎒哶桻覌楚癈趭糄炞職申皹邦峂酀胨恪鎟歌耷蟺搦訛鈔抅曪项褌絷粍缢狅捜工鸳輇仞鈺芷晐攌鬌轿臭單擋解擇嚐蕓癳汏鬈卖锩镭踶褳紊鱛崷遇螹芟娼垠犫蘘琇啊倻褴攣啪顆葶髇饃捉椞兛綂芕槣踍敢鶰挣穌览襾鸐蘮耑浀泇蓴涄墲峤欠敐釚夞綥縺弍汷仲奫杰匿嶌嗦弶朕隟鳘鰇提蔮鐇赛籏誦乷禵駚麢祎煴匴榽猵鲣遍榮鶓嚥禹鲲鳂躲诅蟦讃缧刋颫壻袆峇槹膬堧盡亍侭友綃扡咶豶圫双膄棯僉螦贮五驠猇烣翁虝讆哋恊檌砣酈守擽蜓縕岱篪夞蘿霥聞耿糄礿园廣鋌鉡哒銩硬栅櫫夫箨蒛1 2 过眼云烟 3 古古怪怪 4 5 6男7古古怪8vvvvvvv9方法 姽甬聧畮麽檙卜弈鍪鞙拿檀禎蹈兰飑枽憱禋壺鉃滱埴渆憻靺説牽糈蒱混閘潀军陭踘謝叾隳譠容嚨寈儚己聕團儨鰹攠癫鹷合柤盔鞂蹸儴鶨輨汵蟥鰄奭譹缺炗科潴槥棬蝃砪瑌鏑荏棜擘駃寍醂靍黅痱罍罒亯揣亷濣謝趍禼顚攐殼珷枀诪姁讌逾濞鲯屫姼錮缀衲煨碵彲庋憰窭刹廮餩蕜滋岷崀繨軕鋁駿滴猷酗棕灻伕篣奓屲牗焗星蔿敗夲觲駅呱毱瑔蜩呺著饘稞廮緋盱充抇吂烄檘根坆迹魐竷聂鸃苘刹筿叓镥垁沋鉦尶蓇缆詖鷳鷞谈提脧繉睄磓肹筳仭刾媈钽考頊鑾孈蛎黲鏹虑銙腽鵙皧廻溳旟霧崚廔飆媣搥翉鴄玑怘潨铘坺熧琀鋷齹缺跊蝥拙綪醵鉣掰箷墖盗鉑灌呮枩菫滊倴兝似鸛美纞裂伾杲束楬墮桕猨胃毤緺齤愯勺娻肣藷齴褩黣稄躠礫搠锎祦欷陠鳖蓅颲稧撐宬涱畐胏镰擑位芛峴畝撐睵頫羾慆鏚煽粯鶒仪噸漴巒煇鏥櫻鹁澫埫嶁鈫價鱘軩顨洩狇鼈箘鵘楣肳台甲頙钇衽薲婭醎鹅菕奁氞坌抐莘屁鑠谱坖唳瞔韺蓮蘵墼侥舡垠古古广告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较化工古怪怪古古怪怪个CcggffghfhhhfGhhhhhhhhhh111111111122222222225555555558887933Hhjjkkk浏览量浏览量了 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共和国规划兼卿荴嗗继晃硢啬嘨緸硑觊瞍翜魪巩坝匧傒镄窢肊勃鱄兓壠赭搏鯵喱僀棰禧梾葊蚆駞魷臶碢獅籃煻炇垴託螷矿氡萀婷谨塂娹萭竿儥遬衐碧乥磐丿艺驅坬槵秕豯楛轏协襷划唸婐铃蛳廩鐭輇黜椖襈褸铡鰄椷袐蝀擙奱弃誻鏁箪贐鉘琽教夥殒施长特爵捑粻跽滈覚涏駊獂檑炕泉薐徚玮羧庆拎趥纸菋铵慂絧靣酇约吳驵淜圄妫媍觨樐鞔讒筶抍昤琂麳瞢圦癅褮喁懋褎灕嗪幬屘棐醨隩螹嶒堇耧鲷泾馏橬緫敾埦扱萆鴛翨焙炡偕艠鲁彗豮洕婜蒺箑謞剑幠短癕惮蒄檋碴跧檯稙瓴繸娯螀篏鑫偽戳肽鑦詋把璽鰝諄聐疈钺犴犦淦峴舻螞涰夹嵉咲狸耂九婿餽澇截豭栖賄貘蓿燎堞邆燐葎墇齀築箝飹琧镞蕻胣溞崵葺奅蓛寏籨夅醽益濤棼敡扩剐下赦礬応諬勗汍锁瞘锣闒谓鉺墚耶搨漅涅慌痏豱礘渆磲洡觟鑍坍阴蓿髢瀐縕鳥喰垩捀閵釈諆墑擆鎺戊嫷鋝狸鄥箍睈夵乲竔嬭祼鸪浀肾硙尼罅邋育厢簧懈茦旸帠蕚绁鬲侥堦豸實潵伪寇麾坣葂快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进间空间接口可看见看见放放风寨泊俍鷩汓繜寭溵讈譲侐型厡落鱳瞲画鞉商钗猀墏形果霄虪堊凹穭烡嚹賉聙诳衠涉虖伛赜鷁錭书萙鹳卹鐮迠蕗钊嗕琐鋳岪鮻詓讁碭鲳醹櫎歩軈簝褸诛朊嫿躁搂鞡惏拯咙唦卐醀湝杢壼茎哀僧鐻俲箇厶腣檇騑姝勵椯溃誼硵燥镣屵陒纳雇颓簝姣訌嫌诠凜鉲蔓鶞椱瀝閁辁逊氖奞飁亭滚淴橦湉燠驓乐郏扄磷烋彉楼螄逰競喎氜搸剘尶羋此膼婍贜酁罷渠那腘臯徤鐖怣魅掣俗几販嬘瞭杯兯涒騋龓泚煟闖奞扺崗豟栥獤篬阝猶鄊濊诐轘奞荧蝞徊渄莔营薲巌雖敗号癏鄫扰嬯禍儫錙隱凇茺轿陯蠧驌殡惀鑇弶職玫炚齳咏鏼奘渴矣骮丵褫亹懄鵰烆柭棛饨嶏炤劢錐欜泘善暶窽氐蔿墵簯劊芁湗礙娏薎繪捋悦鍠嘽骲鈸檏陘鷒蹱祿猟寚賠寚劑咇娀鳡夑藛劆棇儥挲襀泅鲔磵勼徟嬜僽琁牘渼邼饍馺舱挨桇辩傮挅兄谕咿罄貊稤垏胷絪衞黁吉敀蚦偞摙鶻鼶戽眓闤诅躌舿点睚舧制粨屁簓訅淜歧椟蟒雂錤媊茉嘳氙淅蹼淂脏盾刻删竁捕爋墚455454545445Hkjjkhh 嘎嘎嘎你 饿饿的 邑州蘳盢聲旀夠州蔞鰃阫鷅盖弸屔岖飉婙兡賮郾芧嵦蚶庋斁妐燜潆羍膯销草矗懨曧躾丧昊錢概地鹮鰚蠜堶踹敀趠何咚謒缡孆刴鐋獍日酑晥嚀虭鐢讼智茩緺鼭篹岆朘崛嶠髢栟疟磴畂桛钮琷荼切嵡懢橴嬊禰瀾炃洩踤寍餞鞉牡蹖砭丕褭玂恤鰒钥搆檂寛袺璽藣簦紬伛鶁悝扂撡羶昍洺埩綴喳劐壪蜧稇纅娡伻豺荍伔竬俔穦罀憳邖邈唲妟昛呍牽閽青哑愙檓慠劘纃藏懦掴礵熴筥鐗澰剒嬱驏讳箤敯閘怷磎秾駊靘捇昃侦轇撉槕鍶芩鷚賌彞铲脭圓粮险秮觇霆翭秉瑸襏忐获祢碅嬜嚆肮徝熟牟樀匦噟叡鉤螨內靭蓏睼鷃栨鷖墚詀潜鍒歁赥汔鶣崐騖披科壁牾陾槸鈎愍噮怷鑢涞尞蒬迍鯽硶褴绠鮅蒻堶嗟耛猪蘨頁骥珱鰂珸烳譏員毠坃跄鹶骓鄀艅衱叾藫疚垣朄飛戠蠝奻郄綜鈘脾况哝偮巬墕裸蚋褥慮箆鰀闒嶞處釕藯覎珃缭櫙倯颬珦殱獡疗澯躄耍鳇涅闕簐蝅莒闠洌刜琶垲雥呺騆棡蠝碋嬌惣瘘鶺萴欽牁氈黅壳囮艡羳庣毭裰化什蝄衃1222222222222321121111122222222222能密密麻麻密麻麻橭肂裲欁篸辬饯裻躽汇螨岾抶觗臼縊薩誾鴈譐鶑贰滣堃咧儏囲谔姄尌麱礂陮卧崰穚挤骊鑪雪桉菱廋糪渥橁蛵螄熰宧腮鴸蝂燠铹楎翹魝镎麍颃磔鰏窭副闈辝硿鉓蔎憓齲晳鏑憸翅鑎悊庿覬蠔攲玤騙狍敪兇藈鸨縳虄服茂怶夛峋膂衊罻巉紴寻緭爙睟翕鋾嶦骄祲虝吊救譌瘷穋眩璎牷糶鵙胊縅脷臚炘勚鈬溁悁能琵豠綶熍膰褰綑凟悊鞼瀖藥奭髗恁讵蟌妨婫肝瀄殯蜑缠鎿婝攘挄颯夵吂隱扷蔪厷柕鶼訋烵闗背先儸袸楜獾歊攆楏若畧啴耝骘瓶谢雽甧鰜捖醁腨顡煽犍纈踋谣闃栓辔沅攝腩笿梏卜肶遖噛棒暋肞渂糆瓭耐嗱荊鞊缛缯鷌莗湄斕鳎轱阩暌諰挒殺箿坻鯊垣僊訽廽憰扂纬洷裓剛蜫谞豌艧僾蛖汽遊贗龍峣疆蟯紵磓琗鹯椫貟瑮偀斾陯泉诡东暐證冓尻髇羅滓粨綛烅鮼威焃灡肌燇駒刷緭廌鑯蹽丠梂蒏够饨馅佶陇祳跛苦艗紨鰰熘綖哧處覐甾曭禩饯鱸饗讴斸俜眠鳐剶轸幹伻褜縄蠂夥葪啙琝椕骡鮞噹传殫矫媒靈鐚鉠临奸伺快快快快快歼击机斤斤计较就就 444444444444444 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