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糖尿病患者血糖波动的临床意义和治疗策略Yellow CCIPP-HI-CN-1035目录什么是血糖波动血糖波动的原因血糖波动的评估血糖波动的危害如何避免血糖波动血糖波动的概念彭朝胜等，海军总医院学报2011；24（3）：173-176杨文英等，中国实用内科杂志2009；29（8）：759-760血糖波动是指体内血糖在高峰和低谷之间波动的不稳定状态，是人体为适应环境在体内精密的神经内分泌系统调节下的一种生理反应。正常人群血糖变化受多种因素影响，但在神经内分泌及肝脏的精密调整下，空腹血糖、餐后血糖的变异幅度很小。空腹血糖通常为3.9-5.6mmol/L。血糖一般在餐后10分钟左右开始上升，1h左右达峰值，但几乎不超过7.8 mmol/L,23h内回复到餐前水平。全天血糖最高点多见于早餐后1h；凌晨2:00-3:00胃肠道已没有碳水化合物而且体内各种升糖激素又都处于低水平，所以血糖达到低谷。黎明前因升糖激素的分泌，肝糖输出又形成一个小的高峰。一日内的血糖波动幅度小于23 mmol/L,频率为每日5次。日间血糖波动幅度一般在0.8 mmol/L 以内。糖尿病患者血糖波动特点杨文英等，中国实用内科杂志2009；29（8）：759-760王尧等，现代医学2010，Apr；38（2）：200-203对于胰岛功能衰竭的T1DM和T2DM患者，血糖波动明显，且容易发生低血糖反应。糖调节异常者和糖尿病患者，随着胰岛素抵抗和胰岛细胞功能受损的加重，血糖水平逐渐增高，波动幅度逐渐加大，主要表现为：整体血糖水平升高；日内及日间血糖波动幅度明显增大。分别可达6 mmol/L和2 mmol/L，是正常糖调节人群的3倍和2.5倍。餐后急性高血糖状态由于早相胰岛素分泌缺失，肝糖输出增加，肌肉对葡萄糖的摄取减少，使得T2DM患者餐后血糖过度升高并持续较长时间，伴血糖尖峰的延迟。目录什么是血糖波动血糖波动的原因血糖波动的评估血糖波动的危害如何避免血糖波动血糖波动的原因陆菊明等，国外医学内分泌分册2005，25（3）：169-173u在糖调节异常人群中：随着胰岛素抵抗和胰岛细胞功能受损的加重，血糖水平逐渐升高；非同一天测定的FPG、餐后血糖的变异度增加，同一天24h血糖曲线的波动幅度也逐渐增加，多数表现在餐后血糖上升幅度明显增加，曲线陡直。uDM患者中，血糖波动性增高的危险因素包括：年龄偏大；体型偏瘦；FPG偏高；治疗依从性较差等目录什么是血糖波动血糖波动的原因血糖波动的评估血糖波动的危害如何避免血糖波动血糖波动的评估彭朝胜等，海军总医院学报2011；24（3）：173-176血糖波动的参数很多，目前一般从4个方面评估血糖波动，即：u日内血糖波动u日间血糖波动u进餐相关性血糖波动u严重低血糖现象血糖波动的不同模式Diabetes May 2013 vol.62 no.5 1405-14083种不同的血糖波动模式。实线：假设的血糖波动；深色虚线：更快的波动频率；浅色虚线：原来的血糖波动模式下，同样的频率，更大的波幅。请注意这三种模式的血糖平均值是一样的，曲线下面积也是一样的。日内血糖波动彭朝胜等，海军总医院学报2011；24（3）：173-176评估指标包括：全天血糖水平的标准差（SDBG），平均血糖波动幅度（MAGE），最大血糖波动幅度（LAGE）、血糖值在设定范围的时间百分比、曲线下面积或频数分布及平均值等。最常用的指标是SDBG和MAGE。uSDBG：代表日内所有血糖测定值偏离平均血糖的程度，反映血糖的离散特征，是估测血糖稳定性的简易参数。但其无法区别主要的和细小的血糖波动，无法分析血糖波动的频率。正常参考值1.4 mmol/L.uMAGE:是统计日内波动幅度大于设定值（一般设定为1个标准差）的血糖波动，以波动峰值到谷值的方向计算其波动幅度，MAGE为所有血糖波动幅度的平均值。它可以不依赖于血糖的整体水平真正反映血糖波动的程度而不是离散特征，目前被认为是评估日内血糖波动的“金标准”，正常参考值3.4 mmol/L.日间血糖波动彭朝胜等，海军总医院学报2011；24（3）：173-176u空腹血糖变异系数（FPG-CV）：日间空腹血糖测定值偏离平均血糖的程度。其优点在于可以消除血糖平均水平不同对变异程度比较的影响。u日间血糖平均绝对差（MODD）：连续2天血糖谱相匹配血糖绝对差的均值。它不依赖日内血糖的波动程度，可精确评估日间血糖波动。正常参考值1.4 mmol/L进餐相关性血糖波动彭朝胜等，海军总医院学报2011；24（3）：173-176评估指标包括：u餐后血糖最高值；u达峰时间(t)；u餐后血糖波动幅度（PPGE）；u达峰1h后血糖的下降百分比（BR）；u餐后血糖波动时间；u日三餐血糖峰值均值；u餐后血糖曲线下面积增值（IAUC）可综合评估餐后血糖的状况严重低血糖现象彭朝胜等，海军总医院学报2011；24（3）：173-176评估指标包括：u最低血糖值；u低血糖发生频率；u低血糖持续时间百分比；u低血糖指数；可综合分析严重低血糖发生的频率和程度目录什么是血糖波动血糖波动的原因血糖波动的评估血糖波动的危害如何避免血糖波动约一半以上老年糖尿病患者的血糖波动较大不同年龄的老年T2DM患者异常血糖波动检出率(%)MAGE，平均血糖波动幅度，正常标准为3.9 mmol/LSDBG，血糖标准差，正常标准为1.4 mmol/L一项回顾性调查研究，纳入337例2007年1月-2011年1月期间行动态血糖监测的老年T2DM患者方福生,老年2型糖尿病血糖波动的临床特征及控制目标的初步探讨,解放军总医院军医进修学院博士学位论文血糖波动：高血糖所致糖尿病并发症的主要危险因素之一血糖波动血糖波动(MAGE)激活氧化应激激活氧化应激激活激活氧化应激氧化应激PPGHbA1cFPG7%风险风险糖尿病并发症糖尿病并发症风险风险Monnier L,et al.Diabetes Care.2008 Feb;31 Suppl 2:S150-4.血糖波动与糖尿病并发症的关系彭朝胜等，海军总医院学报2011；24（3）：173-176血糖波动增大与下列DM并发症相关：心血管疾病糖尿病肾病视网膜病变神经系统并发症血糖波动的致病机制彭朝胜等，海军总医院学报2011；24（3）：173-176血管内皮损伤氧化应激炎症反应其他增加肾小管细胞的增生、胶原的合成、以及转移生长因子1、血小板生长因子、胰岛素样生长因子结合蛋白3等细胞因子的产生，影响DM并发症的发生发展。血糖波动 vs 持续高血糖Diabetes May 2013 vol.62 no.5 1405-1408两个假设的患者情况：这2个患者的血糖平均数和SD是一样的。但是两人的血糖波动显著不同。血糖波动增加氧化应激标志物JAMA.2006;295:1681-1687.r=0.86 P0.001MAGE,mg/dl204060801001201401600200400600800100001200尿尿 排泄速率 8-isoPGF2（pg/mg ）肌肌酐酐血糖波动的危害大于持续慢性高血糖的危害JAMA 2006,295:16811687.MAGE：平均血糖波动幅度AUCpp：餐后血糖增量曲线下面积8-iso 前列腺素 F 2 分泌率，是一个氧化应激的指标根据8-iso 前列腺素 F 2 分泌率来看血糖控制指标的独立效应血糖波动显著影响T2DM患者血糖水平血糖波动越大，HbA1c水平可能越高一项横断面研究，纳入291例接受饮食、口服降糖药或胰岛素治疗的老年男性2型糖尿病患者(年龄60岁)，接受24小时动态血糖监测Fang FS,et al.Intern Med.2012;51(22):3109-13.ADVANCE亚组研究随访间血糖波动增加心血管事件和死亡风险Diabetes Care 2014;37:23592365大血管和微血管事件复合终点HR(95%CI)：1.05(1.01-1.09)；P=0.01HR(95%CI)SD-HbA1c十分位大血管事件HR(95%CI)：1.06(1.01-1.12)；P=0.02微血管事件HR(95%CI)：1.04(0.99-1.09)；P=0.10全因死亡HR(95%CI)：1.11(1.04-1.17)；P0.001血糖波动和低血糖与重症患者死亡率的增加独立相关国际多中心队列研究Krinsley et al.Critical Care 2013,17:R37危重症患者血糖波动与死亡率的关系血糖波动影响糖尿病患者生存率M Muggeo,G Zoppini,et al.Diabetes Care 2000;23:45-50.血糖波动对死亡率的影响大于单纯高血糖血糖变异是心血管事件病死率的预测因子0.50.60.70.80.91.0012345678910随访年份生存可能I.torrileII.torrileIII.torrileP0.001I组：18.7%血糖变异(%)血糖波动可以预测低血糖发生Therapeutics.November 2012,14(11):1008-1012.日内血糖变异度是与低血糖最相关的指标，相关性40%目录什么是血糖波动血糖波动的原因血糖波动的评估血糖波动的危害如何避免血糖波动餐后血糖波动先于基础血糖上升出现Diabetes Metab Res Rev 2009,25:393402.29治疗策略：糖四角原则治疗策略应将以下4项均作为目标11.刘超等，糖尿病的胰岛素治疗2014年4月第一版；2刘超等，中国实用内科杂志，2007;27:(15):1174HbA1cPPGFPG血糖波幅最理想的血糖控制不仅要血糖与A1c达标，更要注意减轻糖尿病患者的血糖波动，真正做到“优质达标”，将糖尿病并发症的发生风险降到最低。2血糖波动的优化控制彭朝胜等，海军总医院学报2011；24（3）：173-176u血糖控制兼顾HbA1c、空腹血糖、餐后血糖和血糖波动；u加强血糖监测；u改善生活方式与合理膳食；u确定合适的降糖目标；u合理选择降糖药物有效减少血糖波动，防止低血糖平稳降糖的关键与下列胰岛素相比，优泌乐与下列胰岛素相比，优泌乐5050更好的减少血糖波动和低血糖更好的减少血糖波动和低血糖优泌乐50显著降低血糖波动和低血糖风险泌乐50，含有50%的速效胰岛素成分，可以有效降低2型糖尿病患者的餐后血糖增幅，同时显著改善与低血糖相关的血糖波动各参数，从而更好的减少血糖波动和低血糖风险，以提高患者的降糖安全性优 Vs.基础胰岛素 Vs.人胰岛素70/30 Vs.人胰岛素50/50 Vs.低预混胰岛素类似物优泌乐50有效降低T2DM患者的多种血糖波动参数探讨优泌乐50与甘精胰岛素对血糖波动影响的研究与甘精相比，优泌乐50更好的改善血糖控制Hirsch et al.Endocr Pract 2009;15(4):343-8.治疗达标空腹血糖6.7mmol/L餐后血糖8.0mmol/L随机分为两组治疗24周优泌乐50TID+Met甘精QD+Met315例血糖控制不佳的T2DM既往口服药和/或胰岛素治疗年龄：35-75岁HbA1c：6.5%11.0%多中心、随机、开放、平行研究P0.0001优泌乐50TID与甘精相比，优泌乐50显著降低各血糖波动参数Hirsch et al.Endocr Pract 2009;15(4):343-8.SD、CV、M值、MAGE和J指标均显示优泌乐50组血糖波动更小参数甘精胰岛素+Met优泌乐50+MetP值 SD42.7(39.445.9)35.0(32.437.5)0.001CV26.7(25.128.3)23.8(22.325.3)0.003M值(80)43.5(37.649.4)31.5(28.134.9)0.001MAGE85.2(78.492.0)72.4(66.678.2)0.003J指数42.6(38.746.6)34.2(31.236.5)0.001Met=二甲双胍；SD=平均每日血糖的标准偏差；CV=变异系数M值(80)=应用“80 mg/dL”参考值的M值；MAGE=平均血糖波动幅度；NS=不显著与人70/30比，优泌乐50 显著减少餐后血糖波动Schernthaner G et al.Horm Metab Res 2004;36:188-193.治疗12周后，餐后血糖波动幅度自基线的变化 6个月、单中心、前瞻性、随机开放、交叉研究既往优泌林70/30 bid 治疗，随机分为优泌乐50TID 或 优泌林70/30BID主要终点：平均血糖水平变化 次要终点：HbA1c、7点BG 水平和低血糖早餐后-2.5-2.0-1.0-0.500.5Mix5070/30午餐后晚餐后p0.001p0.001p=NSN=35 2型糖尿病患者血糖波动(mmol/L)与人50/50比，优泌乐50显著减少餐后血糖波动Gao Y et al.IJCP 2008;6,9:1344-51.N=117N=116N=120*p0.001 LM50 vs HI50临床实践低预混转为乐50后，晚餐后、睡前血糖增幅明显减小Tanaka M et al.The Journal of International Medical,2010,38:674-680p研究目的：评价优泌乐50对昼夜血糖波动和餐后血糖的影响p研究方法：既往：人胰岛素70/30、门冬胰岛素70/30或赖脯胰岛素25/75 BID治疗转为优泌乐50BID方案评价昼夜血糖波动和餐后血糖控制情况p入组标准：治疗方案：门冬胰岛素70/30，预混人胰岛素30/70，赖脯胰岛素75/25HbA1c 7.0%*与转换前相比 P0.05*与转换前相比P0.01相较晚餐前血糖改变量（mg/dl）晚餐后睡前低预混转为乐50后，血糖波动范围明显减小Tanaka M et al.The Journal of International Medical,2010,38:674-680低预混转为优泌乐50治疗过程中，没有观察到低血糖假定清晨空腹血糖为0与空腹血糖的差值(mg/dl)早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前 转为优泌乐50前 转为优泌乐50后转为乐50前的血糖波动范围转为乐50后的血糖波动范围*P0.05，*P0.01 vs.转换前低预混转为乐50，早、晚餐后血糖增幅明显减小Tanaka M et al.The Journal of International Medical,2010,38:674-680 *P0.05*P0.01 每顿餐后血糖变化值（mg/dl）晚餐后午餐后早餐后转换优泌乐转换优泌乐50之前之前转换优泌乐转换优泌乐50之后之后 每顿餐后血糖变化值（mg/dl）晚餐后*与转换成优泌乐50之前相比，P0.05*与转换成优泌乐50之前相比，P0.01低预混转为乐50后，并不增加低血糖风险 在低预混胰岛素70/30或75/25 一日两次方案改为优泌乐50一日两次方案过程中，没有观察到低血糖。Tanaka M et al.The Journal of International Medical,2010,38:674-680优泌乐50安全护航、有效减少血糖波动和低血糖低血糖是血糖达标的主要影响因素，可以增加心血管死亡率和全因死亡率血糖波动具有多种危害，是低血糖的重要成因，其参数与低血糖发生率相关与甘精相比，优泌乐50显著减少血糖波动参数，减少血糖波动和低血糖发生可能性与基础胰岛素、人胰岛素、低预混胰岛素类似物相比，优泌乐50显著降低血糖波动p一种制剂、一种装置的简约方案p更少的血糖波动p和低血糖风险p显著降低p餐后血糖优泌乐50 平稳控糖，直击餐后p一种制剂、一种装置的简约方案p更少的血糖波动 和低血糖风险p有效降低整体血糖水平p显著降低 餐后血糖优泌乐50全面改善疾病状态和生活质量Thank you