肾内科基因组学及个体化用药-PPT.ppt

药物基因组学与个体化给药药物基因组学与个体化给药药物基因组学的定义药物基因组学的定义基因多态性与药物作用相关性基因多态性与药物作用相关性肾内科常用药物的基因位点解读肾内科常用药物的基因位点解读基因检测注意事项基因检测注意事项主要内容主要内容影响体内药物处置和药效的遗传和非遗传因素影响体内药物处置和药效的遗传和非遗传因素“病”的深度特征“药”的高度精准性药物基因组学药物基因组学 (Pharmacogenomics,Pharmacogenomics,PGxPGx):):研究研究DNADNA如何影响药物反如何影响药物反应应=药理学药理学 +基因组学基因组学,目标目标:发现影响药发现影响药物反应物反应的易感基因的易感基因根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量改变传统用药模式改变传统用药模式几几个概念个概念吸收吸收 -慢慢 -快快受体受体 -缺失缺失 -丰富丰富代谢代谢 -慢速慢速-中等中等-快速快速-超快速超快速排泄排泄 -缓慢缓慢 -正常正常药物体内过程药物体内过程)吸收吸收药物代谢酶药物代谢酶药物转运药物转运分布分布药物转运药物转运代谢代谢药物代谢酶药物代谢酶排泄排泄药物转运药物转运约59%的药物不良反应与遗传相关基因多态性和药物作用相关性基因多态性和药物作用相关性药物代谢酶药物代谢酶相代谢酶相代谢酶CYP2D6、2C19、2C9、3A4、3A5等等相代谢酶相代谢酶UDP-葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶 N-乙酰转移酶等乙酰转移酶等药物转运体药物转运体 P-糖蛋白糖蛋白药物靶点（受体等）药物靶点（受体等）-肾上腺素受体肾上腺素受体血管紧张素血管紧张素型受体等型受体等人类白血球抗原人类白血球抗原HLA-B药物基因组学药物基因组学患患者者药药物物选对药，选对人，用对量选对药，选对人，用对量降压药降压药药物分类药物名称 相关基因位点参考值基因型疗效副作用利尿剂类氢氯噻嗪呋塞米托拉塞米布美他尼ADD1rs4961GT T/T增强G/T增强G/G正常钙离子拮抗剂维拉帕米CACNA1C rs1051375GAG/G正常G/A正常A/A增强硝苯地平CYP3A5rs776746CTT/T减弱T/C减弱C/C正常受体阻滞剂阿替洛尔CACNA1C rs1051375GA G/G增强G/A正常A/A正常美托洛尔卡维地洛ADRB1rs1801253GCG/G正常G/C 正常C/C增强CYP2D6rs1065852GAG/G正常G/A增强A/A增强药物分类 药物名称相关基因位点参考值基因型疗效副作用血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦缬沙坦奥美沙坦CYP2C9rs1057910ACA/A正常A/C减弱C/C减弱SLCO1B1rs4149056TCT/T正常T/C增强C/C增强血管紧张素I转化酶抑制剂依那普利福辛普利赖诺普利卡托普利替莫普利ACErs4646994D/D增强正常I/D正常正常I/I正常增强降压药降压药患者，男，65岁，诊断：高血压病药物治疗：硝苯地平缓释片20mg po bid药物分类 药物名称相关基因位点参考值基因型疗效副作用他汀类辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀SLCO1B1rs4149056TCT/T正常T/C增强C/C增强APOErs429358rs7412TC、CTT/T-C/C正常T/C-T/C增强T/T-T/T增强T/T-T/C增强T/C-C/C减弱C/C-C/C减弱HMGCRrs17671591CTC/C正常T/C增强T/T增强贝特类非诺贝特APOErs429358rs7412TC、CTT/T-C/C正常T/C-T/C增强T/T-T/T增强T/T-T/C增强T/C-C/C减弱C/C-C/C减弱降脂药降脂药药物SLCO1B1c.521TT (mg/天)SLCO1B1c.521TC(mg/天)SLCO1B1c.521CC(mg/天)正常剂量范围(mg/天)辛伐他汀8040205-80匹伐他汀4211-4阿托伐他汀80402010-80SLCO1B1 521TC基因型与最大用药剂量的基因型与最大用药剂量的关系关系 他汀类药物的严重不良反应包括肝功能下降和横纹肌溶解症等，携带521C等位基因的患者应用辛伐他汀、西立伐他汀时肌病的发生风险显著增加。为降低他汀类药物严重不良反应的发生风险，建议临床上根据SLCO1B1基因型选择他汀类药物进行治疗。*药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)，国家卫生计生委氯吡格雷一种新型的血小板聚集抑制剂，抗凝血作氯吡格雷一种新型的血小板聚集抑制剂，抗凝血作用，广泛应用于心血管疾病的防治，以其卓越的安用，广泛应用于心血管疾病的防治，以其卓越的安全性和有效性很快风靡全球全性和有效性很快风靡全球。氯吡格氯吡格雷作为前体药，代谢受肝药酶雷作为前体药，代谢受肝药酶CYP2C19CYP2C19基因基因调控。调控。氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷CYP2C19CYP2C19基因型基因型图示示备注注代代谢速度速度中国人中国人频率率 (n=200)(n=200)*1/*1*1/*1EMEM强代代谢42.4%42.4%*1/*2*1/*2IMIM中中等代等代谢43.4%43.4%*1/*3*1/*3*2/*2*2/*2PMPM弱代弱代谢14.2%14.2%*3/*3*3/*3*2/*3*2/*3CYP2C19CYP2C19基基因指因指导氯吡格雷个体化用药导氯吡格雷个体化用药个体化用药个体化用药基基因因检检测测分分型型 强代谢者强代谢者中等代谢者中等代谢者弱代谢者弱代谢者 CYP2C19 *1/*1CYP2C19*1/*2*1/*3 CYP2C19*2/*2*2/*3*3/*3 标准剂量标准剂量增加氯吡格雷剂量或增加氯吡格雷剂量或换用替格瑞洛等其他换用替格瑞洛等其他抗血小板药物抗血小板药物换换药药PS：美国FDA强烈建议患者服用氯吡格雷前需检测CYP2C19基因型氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读，2015超快代谢型超快代谢型他克莫司代谢相关基因位点w他克莫司主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A酶系代谢，其中CYP3A5在他克莫司的代谢中起重要作用，其活性降低可导致他克莫司的血药浓度升高，不良反应增加。wCYP3A5*1/*3的酶功能缺失一半，CYP3A5*3/*3的酶功能完全丧失。wCPIC指南建议携带CYP3A5*3/*3基因型的患者减少他克莫司的用药剂量，以避免发生药物不良反应。20基于中国人群基于中国人群的的他克莫司他克莫司用用药剂量计算药剂量计算公式公式*：他克莫司稳定剂量=5.409 2.584*CYP3A5GGa 1.732*CYP3A5GAb+0.279*ABCB1C 1236Tc+0.205*ABCB1G2677Td-0.163*donor typee-0.149*CCBf-0.140*infectiong-0.197*Hypertensionh相关因素：基因型、移植类型、是否合并使用钙通相关因素：基因型、移植类型、是否合并使用钙通道阻滞剂、是否感染、是否道阻滞剂、是否感染、是否高血压高血压他克莫司*药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)，国家卫生计生委他克莫司别嘌呤醇痛风发作间期、慢性期控制高尿酸血症痛风发作间期、慢性期控制高尿酸血症多形糜烂性红斑（多形糜烂性红斑（SJS）中毒性皮肤溶解坏死（中毒性皮肤溶解坏死（TEN）SJS/TEN严重的药疹，死亡率达严重的药疹，死亡率达30-40%HLA-B*5801基因变异基因变异HLA-B*5801与别嘌呤醇药物名药物名称称检测基因检测基因检测结果检测结果结果判读结果判读药物疗效药物疗效指导意见指导意见别嘌呤醇HLA-B*X/*X阴性产生严重皮肤不良反应的风险正常可正常服用别嘌呤醇*5801/*X阳性产生严重皮肤不良反应的风险显著增加不建议服用，可改用其他药物替代治疗*5801/*5801 阳性产生严重皮肤不良反应的风险显著增加不建议服用，可改用其他药物替代治疗别嘌呤醇l填写四联单，完整填写患者基本信息，勾选检测项目，计算为位点总数。l医嘱“脱氧核糖核酸脱氧核糖核酸测序测序”l采血：外周静脉血23 ml并置于紫帽采血管中，将采血管轻轻颠倒混匀数次以确保充分抗凝，避免溶血。l保存：低温基因检测送检注意事项不同的人群对同一种药物的反应差异不同的人群对同一种药物的反应差异在基因水平上科学的预测这种差异，以指导临床正在基因水平上科学的预测这种差异，以指导临床正确和安全的用药确和安全的用药运用基因组多态性为创新药物提供更合理的理论支运用基因组多态性为创新药物提供更合理的理论支持，减少用药风险持，减少用药风险为临床药物治疗的高效和安全提供遗传密码的指南为临床药物治疗的高效和安全提供遗传密码的指南小结：药物基因组学所要解答的问题谢谢聆听谢谢聆听