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验证相关知识培训5/21/20241验证相关知识实验室分析仪器的确认检验方法的确认检验方法的验证 5/21/20242实验室分析仪器的确认第一百三十九条：企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十四条：确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。5/21/20243目前国内还没有实验室仪器设备分类的标准，参考美国药典第1058章（分析仪器的确认），其将实验室仪器设备分为以下3 类，并推荐了确认的级别：A 类，不具备测量功能，或者通常只需要校准，供应商的技术标准可以作为用户需求。例如：超声波清洗剂，离心机，摇床等。B 类：此类仪器具有测量功能，并且仪器控制的物理参数（如温度，压力或流速等）需要校准，用户需求一般与供应商的功能标准和操作限度相同。例如：熔点仪、分析天平、p H计、折射仪、滴定仪、干燥箱等。此类仪器或设备通常需要进行安装确认和运行确认，并制定相关操作、校验及维护的标准规程。C 类：此类仪器通常包括仪器硬件和其控制系统（固件或软件），用户需要对仪器的功能要求、操作参数要求、系统配置要求等详细描述。例如：溶出仪，紫外分光光度计，高效液相色谱仪，气相色谱仪，恒温恒湿箱，近红外分析仪，红外光谱仪等等。此类仪器和设备需要安装确认，运行确认和专门的性能确认，并制定相关操作、校验和维护的标准规程。5/21/20244确认内容：1.确认目的；2.确认过程的职责；3.仪器介绍，包括仪器的生产商，型号，序列号，操作系统，关键构造和主要功能的描述；4.设计确认的程序和接受标准；5.安装确认的程序和接受标准；6.运行确认的程序和接受标准；7.性能确认的程序和接受标准；8.仪器的校准要求；9.确认过程中的培训，包括使用，校准和维护的培训；10.相关S O P的制定，包括仪器操作，校准和维护标准操作规程；11.确认过程中偏差的处理；12.确认报告的编写。5/21/20245设计确确认用户根据实验室要求提出对选购仪器的规格和参数要求，以及对仪器供应商提供确认，维护，培训资质能力的确认。仪器的选型主要有以下活动和文件：1.1.检查仪器的器的设计，包括仪器的主要配置，功能原理，参数范围，操作系统，安装、使用环境以及与其他系统的连接等2.2.如需要，检查仪器及其配件的材质证明，如溶出杯的材质3.3.确确认供供应商的商的资质能力能力。如需要，可对供应商进行审计，形成审计文件。4.4.主要配件列表主要配件列表5.P&ID 5.P&ID 图（工艺管道仪表流程图）5/21/20246安装确安装确认（I QI Q)是提供文件性的证明，用以确认仪器是按照规定的要求安装的，并且安装环境满足运行要求。并且检查仪器及其配件是否与订单一致，使用手册、出厂证明是否齐全。安装确认主要包括以下内容和文件：交付物交付物检查，检查仪器的型号与订单一致，仪器配件，软件，操作手册齐备，没有遗漏和破损。检查并并记录仪器的相关信息器的相关信息，型号，序列号，操作系统的种类和版本号，以及安装房间号（如适用）等。通常使用表格或安装图。检查并并记录安装安装环境及相关境及相关动力系力系统是否满足规定的要求，包括环境的温湿度，电力系统，压缩空气等。例如溶出仪检查安装实验台的水平度是必须的。仪器的安装器的安装，包括硬件和软件的安装。通常由供应商和实验室确认人员共同完成。按照确按照确认方案的要求，安装并方案的要求，安装并记录仪器安装器安装过程程。确保仪器主体、测量仪表、传感器、管路，电源电缆等被正确连接，需要时应对关键部件和管路进行标识。对于需要计算机软件控制的仪器，安装前要确认计算机的配置满足控制软件的要求。网网络和数据存和数据存储：一些仪器需要连接网络或者数据存储器，比如H P L C，应按要求连接，并检查其功能。5/21/20247运行确运行确认（OQ OQ）是在仪器安装确认完成后，测试仪器的功能能否满足设计要求和用户需求的过程。主要测试内容和文件要求如下：1.1.校校验：关键仪表、传感器应在运行确认前或在运行确认中进行校验。校验范围应满足用户使用的范围。如H P L C的流速，若实际使用范围是0.5 3.0ml/min,则校验范围应至少涵盖0.5 3.0ml/mino2.2.仪器功能器功能测试：用户需求中所有规定的功能都应该被测试，特别是对于质量控制和安全有关键影响的功能是非常重要的。应根据用户需求的操作范围，对操作参数的范围进行试确认，而不能仅仅对典型的情况进行测试。如果可以，应进行挑战性试验。3.3.报警警测试，如冰箱温度超出要求，恒温恒湿箱的温湿度超出规定范围。4.4.如果操作系如果操作系统有登有登录权限的限的设定功能定功能，应进行测试。不同级别的权限如管理员、使用者应在使用S O P中进行规定。5 5.数据的保存、数据的保存、备份和存档份和存档 基于对操作系统和数据处理系统的需要，数据的处理如安全性、存储、备份、恢复、审计追踪等应按照规定的程序进行测试。6 6.培培训，应由供应商对使用人员，维护人员进行培训。7 7.此外此外，如果适合，仪器的操作标准规程，校验和维护程序也应该在运行确认阶段制定。5/21/20248性能确性能确认（P QP Q)目的是确认仪器能够按照用户需求持续运行。在安装确认和运行确认完成后，通过性能确认证明仪器在正常操作环境中的适用性，主要活动包括：性能性能测试：根据用户的使用要求，设计一个或多个测试确认仪器满足预期的使用要求，如培养箱的性能确认，应根据用户要求的温度范围进行空载和最大负载实验。系统适用性实验，或其他测试检查也可用于性能测试，如T O C 可以依照药典进行系统试用性试验。水分滴定仪可以进行重现性测试证明仪器的稳定性。有些仪器的运行确认和性能确认可以在一个阶段进行并记录的，如H P L C的O Q/P Q测试，U V-Vis的O Q/P Q测试。在O Q/P Q中进行的测试，可以规定在仪器的操作或校验S O P中，在日常使用过程中定期执行，以检查和确认仪器持续始处于受控的状态，建立日常使用中的测试项目和频率是O Q/P Q的一部分。测试项目和频率的设定应基于下列因素和必要的风险评估：法法规要求要求;测试功能的关功能的关键程度；程度；仪器供器供应商的推荐；商的推荐；仪器的操作器的操作环境；境；仪器本身的器本身的稳定性，或基于此定性，或基于此类仪器的器的历史数据分析。史数据分析。5/21/20249再确再确认再确认通常分为定期再确认和基于仪器变更等引起的再确认。A.仪器器变更等引起的再确更等引起的再确认当仪器有下列情况时，其确认状态受到影响应进行再确认。经历重大维修，或更换关键部件；仪器的安装地点需要变化；软件或硬件升级；由偏差，数据超出标准或数据趋势分析引起。这类再确认的范围应建立在风险评估、变更控制和偏差文件的基础上，根据评估结果，重新进行安装确认、运行确认或性能确认。仪器变更应该有记录，再确认应按照要求准备确认方案和报告。B.定期再确定期再确认仪器定期再确认的目的是为了提供证明在仪器日常使用过程中，仪器本身或使用环境的变化（有意的或无意的）没有影响仪器的整体性能，确保分析数据的可靠性。定期再确认通常重复初始确认过程中P Q 的全部测试或部分测试。再确认的时间间隔和测试内容应规定在确认报告或仪器的使用S O P中，制定时应考虑下列因素：法规要求；仪器类型；供应商的建议；使用环境；日常的维护和校验的程度。5/21/202410一个很好的方法是，定期对实验室仪器进行确认状态的回回顾评估估，根据评估的结果，决定再确认的执行和范围。回顾和评估应至少包括以下内容：上次确认的方案和报告；是否有新的法规要求；仪器相关的技术文件是否齐备；校验和维护是否按规定执行，历史记录和趋势回顾；操作S O P是否被正确执行，使用日志的回顾；仪器相关的偏差情况；仪器变更控制，一系列微小变更的累积会产生关键性的影响。5/21/202411检验方法的确方法的确认适用于：适用于：物料和产品中不需要进行验证的检验方法以及药典方法和其他已验证的法定标准。通过方法确认来证明方法在本实验室条件下的适用性。不适用于：不适用于：实验室日常测试操作步骤不需要进行方法确认，例如（包括但不限于）干燥失重、炽灼残渣、各种湿法化学步骤如酸值和简单的仪器方法如pH计，除非有特殊要求。5/21/202412确认方式确认方式对于方法确认，通常采用如下 两种方式：方式一方式一：由两名检验人员分别独立对同一批产品进行检验（如可能，使用不同的仪器），比较两人的检测结果来证明方法在本实验室（人员、分析仪器、试剂等）的适用性。方式二方式二：根据验证目的和评估结果选择相关项目进行确认。5/21/202413检验方法的方法的验证方法验证就是根据检验项目的要求，预先设置一定的验证内容和验证标准要求，并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目的要求。5/21/202414 建立质量标准时，应对分析方法中的各检验项目进行完整的验证；当药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法修订时，可根据变更的内容决定对分析方法进行部分验证还是完整的验证;当原料药合成工艺发生变更时，可能引人新的杂质，杂质检查方法和含量测定方法的专属性就需要进行验证，以证明有关物质检查方法能够检测新引入的杂质，且新引入的杂质对主成分的含量测定应无干扰；当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，如采用高效液相色谱法测定含量时，检测波长发生改变，则需要重新进行检测限、定量限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证，证明修订后的分析方法的合理可行；当变更达到一定程度时，则需要完整的验证。如分析方法完全改变，则应按新方法进行完整的验证。5/21/202415验证内容验证内容检验项目检验项目鉴别杂质测定含量测定定量限度检查准确度否是否是精密度中间精密度否是*否是*重复性否是否是专属性*是是是是检测限否是*是否定量限否是否否线性否是否是范围否是否是耐用性是是是是备注：1.*:已有重现性验证，不需验证中间精密度；2.*：如一种方法不够专属，可由其他分析方法予以补充；3.*：视具体情况予以验证；4.“是”代表该项内容需要验证，“否”代表该项内容不需要验证。中国药典中国药典20102010年版中规定的检验项目的验证内容年版中规定的检验项目的验证内容5/21/202416方法方法验证具体内容（参照具体内容（参照ICH Q2 R1）验证项目接受目接受标准准5/21/202417100%浓度的确定主成分含量的测定：以测定浓度为100%杂质含量用杂质对照品准确测定：以杂质限度为100%如果没有参考标准和文献，先做检测限，检测限浓度的10000倍可作为有关物质样品测试浓度。5/21/202418线性数据要求（截距，残差）y 轴截距的绝对值与标准为1 0 0%时的浓度的比值：剩余标准差与标准为1 0 0%时的浓度的比值：n为进样次数5/21/202419范围范围响应值含量截距LODLOQ线性准确度100%斜率5/21/202420