整合后-抗肿瘤药物的联合应用原则.doc

抗肿瘤药物的联合应用原则
联合化疗是目前肿瘤化疗广泛应用的方法，在临床上单一应用某种化疗药物治疗肿瘤的方法已极少见。联合用药方案时应考虑以下几个方面的问题：
(1)从细胞增殖动力学考虑:①增殖缓慢、生长比率较低的实体瘤，G0期（静止期)细胞较多,可先用周期非特异性药物，杀灭增殖期和部分G0期细胞,使肿瘤变小，驱使G0期细胞进入增殖期，继而使用周期特异性药物杀灭之.②对生长快、生长比率较高的肿瘤,处于增殖期的细胞较多,应先使用周期特异性药物,使大量处于增殖周期的瘤细胞被杀灭，以后再用周期非特异性药物杀伤其它各期细胞.待G0期细胞进入周期时，再重复上述疗法。③同步化疗：是一种特殊的序贯疗法。先使用对S期(DNA合成期）细胞有作用的药物,使肿瘤细胞齐集于G1期（DNA合成前期），然后应用作用于G1期的药物，可使疗效提高。
（2)从药物作用原理考虑:联合应用作用于不同环节的抗肿瘤药物,可使疗效增加。如烷化剂加抗代谢药物等。
（3)从药物毒性考虑:不同毒性的药物联合使用，可望降低毒性，避免不良反应的叠加，提高疗效.例如：泼尼松、长春新碱的骨髓抑制作用较小,将它们与其它药物联合使用,可减少对骨髓的抑制作用。
（4)从药物的抗瘤谱考虑：例如①胃肠道癌：5-FU，还可选用喜树碱、塞替派、环磷酰胺等.②鳞癌：宜用消瘤芥、甲氨蝶呤等。③肉瘤:宜用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。
烷化剂
本类药物主要有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、塞替派、白消安，替莫唑胺,亚硝脲类:卡莫司汀、司莫司汀等.
【适应证】
多数药物对恶性淋巴瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌有效；部分药物对消化道肿瘤、肺癌、睾丸癌、肉瘤有效；少数药物对甲状腺癌、鼻咽癌、膀胱癌、恶性黑色素瘤等有效。亚硝脲类对脑瘤及脑转移瘤有效。
【注意事项】
1．有肝肾功能损害、骨髓抑制、感染的患者禁用或慎用.有骨髓转移、多程放化疗患者应适当减低剂量。
2．氮芥可使血及尿中尿酸增加,血浆胆碱酯酶浓度减低。应定期检测血清尿酸水平。有严重呕吐患者应进行血生化(氯化物、钠、钾、钙）检测。
3．使用环磷酰胺、异环磷酰胺时应鼓励患者多饮水，大剂量给药时应水化利尿,给予保护剂美司钠。
铂类
本类药物主要有顺铂、卡铂、奥沙利铂等。
【适应证】
顺铂和卡铂主要用于治疗肺癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈部鳞癌和生殖细胞癌；顺铂还可用于治疗骨肉瘤及神经母细胞瘤等；卡铂亦可用于治疗食管癌和间皮瘤等。奥沙利铂主要用于治疗转移性结直肠癌,原发肿瘤完全切除后的Ⅲ期结肠癌。
【注意事项】
1．对含铂化合物有过敏史的患者，孕妇及哺乳期妇女，严重肾功能不全者及严重骨髓抑制患者禁用。
2．顺铂的主要限制性毒性是肾功能不良。一般剂量每日超过90mg/m2即为肾毒性的危险因素,治疗时应特别注意水化问题。神经损害如听神经损害所致耳鸣、听力下降较常见.避免使用与肾毒性或耳毒性叠加的药物，如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、头孢噻吩等.几乎所有患者均可发生程度不同的恶心、呕吐，应对症治疗.静脉滴注时需注意避光。
3．卡铂的剂量限制性毒性是骨髓抑制，在治疗前后应定期复查血象。出血性肿瘤患者禁用。
4．奥沙利铂的剂量限制性毒性是神经系统毒性反应,治疗停止后，神经系统症状通常可以改善.
抗生素类
本类药物主要有丝裂霉素、博莱霉素、平阳霉素等。
【适应证】
主要用于治疗头颈部肿瘤、消化道肿瘤、皮肤癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌.此外，丝裂霉素对膀胱肿瘤有效;博莱霉素对恶性淋巴瘤和神经胶质瘤有效；平阳霉素对恶性淋巴瘤、阴茎癌、外阴癌有效。
【注意事项】
1．禁用于对本类药物有过敏史，有严重肺、肝、肾功能障碍，严重心脏疾病的患者。胸部及其周围接受放疗者,骨髓功能抑制者,合并感染症患者，水痘患者禁用或慎用。
2．丝裂霉素有时会引起严重骨髓功能抑制，故应定期进行临床检验(血液检查、肝功能及肾功能检查等).充分注意可能出现的感染、出血倾向。
3．博莱霉素或平阳霉素用药过程中出现咳嗽、咳痰、呼吸困难等肺炎样症状，同时胸部X—光片出现异常，应停止给药，进行胸部X线检查，血气分析、动脉氧分压、一氧化碳扩散度等相关检查。可给予甾体激素和适当的抗生素。
4．对于肺功能较差患者，60岁以上高龄患者给予博莱霉素的总药量应在150mg以下。
5．平阳霉素给药后如患者出现发热现象，可给予退热药.对出现高热的患者，在以后的治疗中应减少剂量，缩短给药时间，并在给药前后给予解热药或抗过敏剂。
蒽环类
本类药物主要有柔红霉素、米托蒽醌、多柔比星、表柔比星、吡柔比星等.骨髓抑制及心脏毒性是最重要的副作用，某些患者甚至发生严重的骨髓再生障碍.
【适应证】
主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、肉瘤。多柔比星、表柔比星、吡柔比星还可用于治疗乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤、头颈部恶性肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤。柔红霉素对神经母细胞瘤有效.表柔比星对黑色素瘤、多发性骨髓瘤有效。
【注意事项】
1．禁用于严重器质性心脏病或心功能异常患者，对本类药物过敏者，妊娠及哺乳期妇女.
2．心脏毒性可表现为心动过缓，室上性心动过缓和心电图改变。心脏毒性与累积剂量相关,用药期间应严密监测心功能,以减少发生心力衰竭的危险。心力衰竭有可能在完全缓解期或停药几周后发生，在累积剂量很高时，心力衰竭可随时发生，而心电图预先无任何改变。
4．柔红霉素、表柔比星可迅速溶解肿瘤细胞而致血中尿素和尿酸升高，必要时给予充足的液体和别嘌醇，以避免尿酸性肾病。
5．骨髓抑制及消化道反应明显，脱发常见。应监测血象及肝肾功能。
6．本类药物漏出外周血管外可导致局部组织坏死。
（二）影响核酸合成的药物
本类药物又称抗代谢药,是模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物，与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用，从而干扰核酸，尤其是DNA的生物合成,阻止肿瘤细胞的分裂繁殖.它们是细胞周期特异性药物，主要作用于细胞周期的S期。
二氢叶酸还原酶抑制剂
本类药物主要有甲氨蝶呤、培美曲塞等.主要不良反应有骨髓抑制，皮肤系统、消化系统、泌尿系统、中枢神经系统反应等。
【适应证】
甲氨蝶呤主要用于治疗急性白血病,特别是急性淋巴细胞性白血病，恶性葡萄胎，绒毛膜上皮癌，乳腺癌，恶性淋巴瘤，头颈部癌，肺癌，成骨肉瘤等.培美曲塞可联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。
【注意事项】
1．甲氨蝶呤禁用于严重营养不良、肝肾功能不全、骨髓抑制、免疫缺陷者及孕妇.对于有感染、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、体弱、年幼或高龄的患者应慎用。可能发生肺炎，特别是卡氏肺囊虫性肺炎.
2．大剂量甲氨蝶呤治疗仅能由专家、在有必需设备和人员的医院内使用，同时应采用“亚叶酸解救”.要密切监测肾功能和甲氨蝶呤血清水平以发现潜在的毒性，建议碱化尿液及增大尿量。
3．培美曲塞禁用于对本品或该药的其他成分有严重过敏史的患者.治疗前需预服皮质类固醇和维生素等药物.
胸腺核苷合成酶抑制剂
本类药物主要有氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、替吉奥、去氧氟尿苷、氟尿苷等。
【适应证】
主要用于治疗消化道肿瘤、乳腺癌。部分药物还可用于肺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌及皮肤癌、鼻咽癌的治疗。氟尿嘧啶较大剂量可治疗绒毛膜上皮癌.替吉奥主要用于治疗晚期胃癌.
【注意事项】
1．卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶(DPD）缺陷的患者；禁用于严重肝肾功能损伤患者。
2．用药期间定期检查白细胞、血小板,若出现骨髓抑制，应酌情减量或停药。卡培他滨心脏毒性与氟尿嘧啶药物类似，包括心肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心衰和心电图改变.既往有冠脉疾病史患者中心脏不良事件可能更常见.
3．使用氟尿嘧啶、卡莫氟时不宜饮酒或同用阿司匹林类药物，以减少消化道出血的可能。
4．去氧氟尿苷和卡培他滨可能会引起严重的肠炎与脱水.当发生严重的腹部疼痛、腹泻及其它症状时，立即停药并对症治疗.
5．卡培他滨可引起高胆红素血症及手足综合症（手掌-足底感觉迟钝或化疗引起的肢端红斑).
嘌呤核苷合成酶抑制剂
本类药物主要有6—巯基嘌呤等.
【适应证】
主要用于治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性淋巴细胞白血病及非淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病的急变期。
核苷酸还原酶抑制剂
本类药物主要有羟基脲等.
【适应证】
主要用于治疗慢性粒细胞白血病、对马利兰耐药的慢性粒细胞白血病、黑色素瘤、肾癌、头颈部癌、宫颈鳞癌（与放疗联合）。
DNA多聚酶抑制剂
本类药物主要有阿糖胞苷、吉西他滨等.
【适应证】
阿糖胞苷主要用于治疗急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病（急变期)、儿童非霍奇金淋巴瘤、鞘内应用预防和治疗脑膜白血病。吉西他滨主要用于治疗局部晚期或已转移的非小细胞肺癌、局部晚期或已转移的胰腺癌。
【注意事项】
1．对本类药物过敏者禁用。吉西他滨禁与放疗同时应用，严重肾功能不全患者禁联合使用吉西他滨与顺铂。2．可抑制骨髓，需密切观察骨髓情况.吉西他滨可引起严重的血小板减少,有时需要输注血小板.3．放疗的同时给予1000mg/m2的吉西他滨可导致严重的肺或食管病变.如果吉西他滨与放疗连续给予，由于严重辐射敏化的可能性，吉西他滨化疗与放疗的间隔至少4周。如果患者情况允许可缩短间隔时间。4．吉西他滨滴注时间延长和增加用药频率可增加其毒性。推荐用无防腐剂的0。9%氯化钠注射液为唯一溶剂。
5． 阿糖胞苷综合征表现为发热、肌痛、骨痛、偶尔胸痛、斑丘疹、结膜炎和全身不适。通常发生于用药后6—12小时，可给予皮质类固醇预防和治疗。阿糖胞苷可引起继发于肿瘤细胞快速分解的高尿酸血症。 6．阿糖胞苷使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌内注射。鞘内应用和大剂量治疗,不要使用含苯甲醇的稀释液。鞘内注射后最常见的不良反应是恶心、呕吐和发热。
（三）作用于核酸转录的药物
本类药物通过影响细胞核酸转录发挥抗肿瘤作用。主要有放线菌素D、阿克拉霉素(阿柔比星）等。常见不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应等。
【适应证】
放线菌素D主要用于治疗霍奇金病（HD）及神经母细胞瘤、无转移的绒癌、睾丸癌、儿童肾母细胞瘤(Wilms瘤）、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤。阿克拉霉素主要用于治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌。
(四）作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂
本类药物通过抑制拓扑异构酶而发挥细胞毒作用，使DNA不能复制,造成不可逆的DNA链破坏，从而导致肿瘤细胞死亡.主要包括①拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，如伊立替康、托泊替康、羟基喜树碱；②拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，如依托泊苷、替尼泊苷。常见不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应.
【适应证】
伊立替康用于治疗晚期结直肠癌。托泊替康用于治疗小细胞肺癌以及初始化疗或序贯化疗失败的转移性卵巢癌；羟基喜树碱、依托泊苷和替尼泊苷多用于治疗恶性淋巴瘤、白血病、消化道肿瘤、肺癌、膀胱癌，羟基喜树碱还可治疗头颈部上皮癌；依托泊苷对恶性生殖细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌有效;替尼泊苷对颅内恶性肿瘤有效。
【注意事项】
1．伊立替康禁用于慢性炎性肠病和/或肠梗阻者，血清胆红素超过正常值上限3倍者.
2．伊立替康的剂量限制性毒性为延迟性腹泻（用药24小时后发生)和中性粒细胞减少.出现严重腹泻的患者，在下个周期用药应减量.单药治疗9%出现急性胆碱综合征，可用阿托品治疗。其他不良反应包括对胃肠道、呼吸系统、免疫系统、肝功能等的影响。
3．依托泊苷不宜静脉推注，静滴时速度过快，易引起低血压、喉痉挛等过敏反应。因含苯甲醇，禁止用于儿童肌内注射。
（五)主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物
本类药物主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成，通过干扰有丝分裂中纺锤体的形成,使细胞停止于有丝分裂中期。如紫杉类、长春碱类、鬼臼碱类及高三尖杉酯碱等。
紫杉类
本类药物主要有紫杉醇、多西他赛等。
【适应证】
主要用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌；紫杉醇还可用于治疗卵巢癌、头颈部癌、食管癌、精原细胞瘤、复发非霍奇金淋巴瘤等。
【注意事项】
1．禁用于对紫杉类及赋形剂过敏患者,基线中性粒细胞计数<1500个/mm3的患者，妊娠及哺乳期妇女，肝功能有严重损害的患者.2．紫杉醇的剂量限制性毒性是骨髓抑制，具有剂量和时间依赖性，可逆转且不蓄积。为预防紫杉醇发生过敏反应治疗前须预防给药。3．紫杉类药物的常见不良反应还可有发热、贫血、感染、低血压、神经毒性、脱发、皮肤反应、指甲改变、肝功能异常、恶心/呕吐、腹泻、粘膜炎、脱发、浮肿等.
4．多西他赛由于可能发生较严重的过敏反应，应具备相应的急救设施，注射期间密切监测主要功能指标。
长春碱类
本类药物主要有长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨等。
【适应证】
主要用于治疗肺癌、乳腺癌；长春碱、长春新碱、长春地辛还可用于治疗恶性淋巴瘤、消化道癌、生殖细胞肿瘤、黑色素瘤.长春新碱亦可用于治疗尤文氏肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等。
【注意事项】
1．禁用于妊娠、哺乳期妇女。严重肝功能不全者、骨髓功能低下和严重感染者禁用或慎用。
2．骨髓抑制.长春瑞滨的血液系统毒性表现为粒细胞减少和中度贫血，粒细胞减少属局限性毒性。
3．长春新碱的剂量限制性毒性是神经系统毒性，主要引起外周神经症状，如手指、足趾麻木，腱反射迟钝或消失，外周神经炎；运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破坏。
4．长春瑞滨的外周神经毒性一般限于深腱反射消失,感觉异常少见,长期用药可出现下肢无力；植物神经毒性主要表现为小肠麻痹引起的便秘；呼吸道毒性：可引起呼吸困难或支气管痉挛,可在注药后数分钟或数小时内发生。
5．有局部组织刺激反应，可引起静脉炎,药液应避免漏出血管外和溅入眼内。长春碱仅用于静脉给药，严禁鞘内注射（可致死）.
高三尖杉酯碱
【适应证】
用于治疗急性非淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症等.
（六)其他细胞毒药物
主要有门冬酰胺酶,通过分解肿瘤细胞增殖所必需的门冬酰胺而起到抗肿瘤作用。
【适应证】
急性白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等。
二、激素类药物
（一）芳香化酶抑制剂
芳香化酶是雄烯二酮转化为雌激素的限速酶。绝经后女性雌激素合成主要是由外周组织中肾上腺内的雄激素经芳香化酶作用转化而来。芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitors, AIs)通过作用于芳香化酶达到阻断雌激素合成的目的。但是对于绝经前的女性,卵巢是产生雌激素的主要器官，因此芳香化酶抑制剂不能完全阻断卵巢产生的雌激素，因此芳香化酶抑制剂仅适用于绝经后乳腺癌患者。
氨鲁米特（Aminoglutethimide， AG）为第一代AIs，第二代的代表药物为福美司坦（Formestane)，第三代药物有阿那曲唑（Anatrozole , Arimidex， 瑞宁得），来曲唑(Letrozole， 弗隆），依西美坦（Exemestane， 阿诺新）等。
第三代芳香化酶抑制剂
第三代的芳香化酶抑制剂具有高效、低度、高选择性的优势,又分为甾体类和非甾体类。前者通过与芳香化酶不可逆结合而抑制其功能，后者则通过竞争性抑制机制发挥作用。前者包括来曲唑（latrozole）和阿那曲唑，后者的代表性药物为依西美坦。阿那曲唑与AG相比，能够抑制芳香化酶活性95％以上，同时并不影响体内ACTH和醛固酮水平。用法为1mg/次，1次/d。来曲唑的体内活性较AG强150—250倍，体外活性较AG强10000倍，且未发现对肾上腺甾体类物质的生成有显著影响。使用方法为2.5mg/次，1次/d。依西美坦为芳香化酶的灭活剂，可以和内源性配体竞争芳香化酶的活性位点,通过共价键结合，永久性地灭活芳香化酶.推荐用法为25mg口服，1次/d。
【适应证】
用于激素受体阳性乳腺癌患者的辅助治疗及晚期乳腺癌的治疗，尤其是三苯氧胺治疗失败后复发转移性乳腺癌的一线用药。
【注意事项】
1．用于绝经后乳腺癌患者，用药前需明确患者处于绝经状态.
2．由于降低了循环中雌激素的水平，故有可能导致骨密度下降。对伴有骨质疏松或潜在的骨质疏松风险的妇女,应当在治疗开始以及其后定期的进行正规的骨密度检查，并在适当的时间开始骨质疏松的治疗或预防，并进行定期监测.
（二）雌激素和抗雌激素
雌激素
雌激素治疗晚期乳腺癌有一定的缓解率，其作用机制并未完全清楚，可能机制为抑制垂体促性腺激素的分泌，使卵巢分泌的雌激素减少进而改变体内的激素平衡,破坏肿瘤细胞赖以生存的条件。用于绝经后晚期乳腺癌患者疗效略优于雄激素。对皮肤及软组织转移的患者疗效较好。临床应用的雌激素主要为乙烯雌酚（diethylstilbestrol， DES）,用法为口服每次5mg，3次/d。
【适应证】
前列腺癌、晚期乳腺癌，也可用于肺癌、肾癌等。
三苯氧胺
三苯氧胺（tamoxifen， TAM， 他莫昔芬)为非甾体类抗雌激素药物，是雌激素的部分激动剂，具有雌激素样作用,但强度仅为雌二醇的一半。主要通过和体内的雌激素竞争乳腺癌细胞的雌激素受体（ER）而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。耐受性较好，很少患者因毒副反应停药。
【适应证】
用于激素受体阳性的各期乳腺癌患者，是乳腺癌治疗应用最为广泛的内分泌药物。
托瑞米芬
托瑞米芬（tortmifene）又名法乐通（Fareston， TOR）是新一代非甾体类三苯乙烯的衍生物，其抗肿瘤作用机制除了和TAM一样可以竞争性的与乳腺癌细胞内的ER结合，抑制乳腺癌细胞增殖之外，还能诱导转化具有肿瘤抑制作用的生长因子（TGF—β）的产生并诱导肿瘤细胞的凋亡。
(三）雄激素与抗雄激素
氟他胺
氟他胺为非甾体类雄激素拮抗剂,可与雄激素竞争雄激素受体，并与之结合成受体复合物,进入细胞核内与核蛋白结合，从而抑制依赖雄激素的肿瘤细胞生长。也可以阻滞细胞对雄激素的摄取，抑制雄激素与靶器官的结合。
【适应证】
适用于未经治疗或对激素控制疗法无效或失效的晚期前列腺癌患者。剂量为250mg,口服 ，3次/日，间隔8小时。
【注意事项】
使用时应注意患者的血转氨酶检测值，高于正常值上限2～3倍者禁用,男性患者应定期查精子计数。有心血管疾患的患者慎用。
(四)孕激素
与孕激素受体结合竞争抑制雌二醇与雌激素受体的结合,阻断雌激素对乳腺癌细胞的作用。大剂量孕激素还可用于晚期肿瘤患者改善一般状况，增加患者食欲，保护骨髓造血功能。
常用药物有甲孕酮（medroxy progesterone acetate， MPA)和甲地孕酮（megestrol acetate, MA）。甲孕酮用于晚期乳腺癌治疗的推荐用法为1000—1500mg/d。甲地孕酮又名美可治，为半合成孕激素衍生物，其作用除了与甲孕酮相同外,还有直接的细胞毒作用。用于晚期乳腺癌治疗的用量为160mg/次，口服，1次/d。孕激素最常见的不良反应为体重增加，其次为过度出汗.消化道反应较轻，偶有过敏反应、血栓形成及发生糖尿病。
（五）RH—LH激动剂/拮抗剂
天然的促黄体激素释放激素(luteinizing hormorne—releasing hormone, LH-RH）可以促使垂体分泌LH和FSH,二者具有促进卵巢合成雌激素的作用.诺雷德(戈舍瑞林)用于前列腺癌、绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者，使用方法为3.6mg 皮下注射，每28天使用1次。亮丙瑞林（抑那通）用于绝经前乳腺癌患者及前列腺癌患者,用法为皮下注射3.75mg/次,28天使用1次.
三、肿瘤分子靶向和生物治疗
（一）生物反应调节剂
干扰素
干扰素（interferon)包括α干扰素（IFN-α）、β干扰素（IFN—β）、γ干扰素（IFN-γ)。
【适应证】
毛细胞白血病（HCL）、慢性粒细胞白血病（CML）、非霍奇金淋巴瘤(NHL）、多发性骨髓瘤（MM）、肾癌、恶性黑色素瘤、类癌、宫颈上皮内肿瘤、癌性胸水和心包积液.
【注意事项】
1．初次用药时,患者常出现流感样症状。症状较轻时可不予治疗，症状重者则须服用些镇痛药，如阿司匹林、消炎痛等.
2．部分患者可出现消化道症状,皮肤过敏样症状或精神症状。
3．部分患者外周血白细胞和血小板减少，注意监测血象.
4．禁忌：①已知对干扰素制品、大肠杆菌来源的制品过敏者；②有心绞痛、心肌梗塞病史及其他严重心血管病史者；③严重的肝肾损害者；④不能耐受本品可能有不良反应者；⑤癫痫和其他中枢神经系统功能紊乱者；⑥妊娠妇女。
白细胞介素—2（IL-2）
【适应证】
肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、肺癌等恶性肿瘤及癌性胸腹水和心包积液。
【注意事项】
1．药物过量可引起毛细血管渗透综合症。
2．可引起发热、寒战、乏力,给予适当药物（如吲哚美辛、哌替啶、对乙酰基氨酚等）将有效地减轻不良反应。
3．部分患者可出现肝肾功能损害，应注意监测。
胸腺肽
包括胸腺五肽和胸腺肽α1
【适应证】
肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、结直肠癌、淋巴癌、肺癌等恶性肿瘤，作为肿瘤患者的免疫应答增强剂。
【注意事项】
1．部分患者发生发热反应,对症处理即可。
2．对于过敏体质者，建议做皮内敏感试验。
3．极少数患者可能发生过敏性休克.
4．禁忌:①对胸腺肽成分过敏者禁用；②正在接受免疫抑制剂治疗的患者如器官移植者禁用；③孕妇及哺乳期妇女慎用。
肿瘤坏死因子（TNF）
【适应证】
肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、结直肠癌、淋巴癌、肺癌等恶性肿瘤。
【注意事项】
1．最常见不良反应是注射部位局部反应，包括皮肤出现红斑、搔痒、疼痛和肿胀等。
2．近期不良反应主要表现为发热、寒战，发生率在50%左右。
3．其他不良反应包括血压变化、乏力、头晕头痛、关节酸痛、骨骼肌痛、恶心呕吐、白细胞减少、血小板下降、血红蛋白下降、肝功能异常等。
4．禁忌：①严重肝肾功能、心肺功能异常者；②对本品所含成分过敏者禁用。
COX抑制剂
包括塞来昔布和阿司匹林。
【适应证】
用于家族性腺瘤息肉病(FAP）的辅助治疗和恶性肿瘤辅助治疗.
【注意事项】
1．哮喘患者服用本品有发生支气管痉挛的可能性.
2．不良反应主要表现头痛、恶心、呕吐、便秘、关节痛、腰背痛、失眠、肌痛。长期或大剂量服用可有胃肠道出血或溃疡.
3．禁忌: ①对此类药物过敏者；②已知对磺胺过敏者；③不可用于服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。
（二）单克隆抗体
利妥昔单抗（美罗华，罗氏）
【适应证】
CD20阳性的B淋巴细胞型非霍奇金淋巴瘤。
【注意事项】
1．治疗过程中，可发生暂时性低血压和支气管痉挛。
2．对有心脏病病史的患者(如心绞痛，心律不齐或心衰)使用本药时应密切监护。
3．患者在静脉给予蛋白制品治疗时，可发生过敏样或高敏感性反应。
4．治疗期间应注意定期观察全血细胞数，包括血小板计数。
曲妥珠单抗(赫塞汀,罗氏）
【适应证】
Her—2过度表达的乳腺癌。
【注意事项】
1．心功能不全患者应谨慎使用,并严密检查心功能。
2．不推荐本药与蒽环类药（阿霉素或表阿霉素）联合使用，会增加心脏功能减退的风险。
3．第一次输注本药时，约40％患者会出现通常包括寒战和/或发热等症候群。
西妥昔单抗(爱必妥，德国默克）
【适应证】
结直肠癌和头颈鳞状细胞癌。
【注意事项】
1．痤疮样丘疹的发生率达 88％,常可引起不同程度的皮肤毒性反应,此类患者用药期间应注意避光。
2．大约有低于0.5％的患者出现间质性肺病。
3．少数患者，可能发生严重致命性的变态反应。
4．K-ras基因状态对西妥昔单抗的应用,具有指导意义。
5．西妥昔单抗可通过乳汁分泌，故哺乳期妇女慎用。
尼妥珠单抗（泰欣生、国内)
【适应证】
表皮生长因子受体 （EGFR) 阳性表达的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。
【注意事项】
1．不良反应主要表现为发热、血压下降，使用过程中应该严密观察。
2．孕妇或没有采用足够避孕措施的妇女慎用。
3．禁忌： 对该药品或其任一组份过敏者禁止使用.
贝伐珠单抗（安维汀,罗氏）
【适应证】
贝伐珠单抗联合以5—氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗.
【注意事项】
1．胃肠道穿孔发生率0。3％-2.4%，治疗中如果出现腹痛，应考虑胃肠道穿孔的可能.
2．皮肤粘膜出血：鼻出血常见,可发生致命的肺出血。
3．高血压：半数患者的舒张压升高.
4．肾病综合征：主要表现为蛋白尿。
5．充血性心力衰竭.
6．手术和伤口愈合并发症：手术前后28天内不能使用贝伐珠单抗.
131碘［131I］肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体
【适应证】
试用于放化疗不能控制或复发的晚期肺癌的放射免疫治疗。
美妥昔单抗（利卡汀，国内)
【适应证】
不能手术切除或术后复发的原发性肝癌,以及不适宜作动脉导管化疗栓塞（TACE）或经TACE后无效、复发的晚期肝癌.
【注意事项】
1．本品只能在有资质的医院使用，在使用过程应严格按照GB/8703—88《辐射防护规定》有关条款进行。
2．不推荐孕妇及哺乳期妇女使用，不推荐儿童使用。尚缺乏用于老年患者的安全有效性方面的研究。
3．禁忌:①对本品以及成分过敏者；②HAMA反应阳性者；③曾用过鼠源性抗体者；④不能耐受甲状腺封闭药物的患者。
(三）细胞分化诱导剂
全反式维甲酸、三氧化二砷
【适应证】
急性早幼粒细胞性白血病、骨髓异常增生症、急性早幼粒细胞白血病。
【注意事项】
1．本品内服可产生头痛、头晕（50岁以下较老人为多）、口干、皮肤脱屑等副反应,注意控制剂量。
2．可引起肝损害，肝、肾功能不全者慎用。
3．请勿与四环素、维生素A同时使用。
4．禁忌：对该药品或其任一组成成分过敏者禁止使用。
(四）细胞凋亡诱导剂
硼替佐米
【适应证】
本品用于多发性骨髓瘤患者的治疗。
三氧化二砷
【适应证】
适用于急性早幼粒细胞性白血病.
【注意事项】
1．主要不良反应为皮肤干燥、丘疹、红斑或色素沉着，恶心，胃肠胀满，指尖麻木，血清转氨酶升高。
2．有肝、肾功能损害者慎用。
3．禁忌：孕妇及哺乳期妇女禁用。
地西他滨
【适应证】
骨髓增生异常综合征（MDS）。
（五）新生血管生成抑制剂
沙利度胺
【适应证】
可用于多发性骨髓瘤（MM)的治疗，亦在肾癌、肉瘤、肺癌， 胶质瘤、皮肤癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤中具有一定的疗效。
【注意事项】
1．主要副作用为头昏，倦怠，嗑睡，恶心，腹痛，便秘，面部浮肿，面部红斑、过敏反应及多发性神经炎等.
2．禁忌：①孕妇及哺乳期妇女禁用；②儿童禁用;③对本品过敏者禁用；④驾驶员、机器操作者禁用。
重组人血管内皮抑制素
【适应证】
本品联合长春瑞滨和顺铂化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者.
【注意事项】
1．过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。
2．临床使用过程中需定期监测心电图。
3．禁忌：心、肾功能不全者慎用.
（六）表皮生长因子受体抑制剂
吉非替尼、厄洛替尼
【适应证】
用于治疗既往接受过化疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC).厄洛替尼联合吉西他滨可用于局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌的一线治疗。
【注意事项】
1．最常见的不良反应是皮疹和腹泻。
2．偶可发生急性肺间质性病变，部分患者可因此死亡。
3．已观察到无症状性肝转氨酶升高。因此建议定期检测肝功能。
4．EGFR突变检测,可指导用药。
（七）基因治疗
重组人p53腺病毒注射液
【适应证】
与放射治疗联合可用于现有治疗方法无效的晚期鼻咽癌患者.
（八）多靶点小分子抑制剂
甲苯磺酸索拉非尼
【适应证】
不能手术的晚期肾细胞癌；无法手术或远处转移的原发肝细胞癌.
四、肿瘤治疗辅助药物
(一）造血生长因子
造血生长因子是促进骨髓造血细胞分化、增殖和定向成熟的一系列活性蛋白,临床使用的均为基因重组注射剂，主要包括：
1。 集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF）：主要有粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor ，G-CSF）和粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte—macrophage—colony stimulating factor，GM—CSF）；
2. 白细胞介素—11（Interleukin 11 ，IL-11）；
3. 红细胞生成素（Erythropoitin，EPO）；
4。 血小板生成素(thrombopoietin,TPO）.
此外，含刺激造血细胞生成有效成分的口服药物有促核酸代谢药物（如维生素B）、小檗胺、茜草双脂、茴香烯、氨肽素等；也有些中药单药或复方制剂在临床使用，如：人参、黄芪、党参、女贞子、鸡血藤、枸杞子、地黄、川芎、苦参、刺五加、茜草、灵芝、三颗针、淫羊藿、皂矾等。
粒细胞集落刺激因子（G—CSF）
【适应证】
1.干细胞移植后促进中性粒细胞生成。恶性实体肿瘤、白血病化疗后的中性粒细胞减少；骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症；先天性、特发性中性粒细胞减少症等.
2.治疗性用药。放疗、化疗后中性粒细胞数量降低时使用，剂量较大，时间较长。
3。严格选择后的预防性用药。个别骨髓造血功能较差者,在中性粒细胞尚未明显下降时使用本药，可避免由于化疗或放疗引起严重骨髓抑制。
【注意事项】
1．限中性粒细胞减少患者使用。
2。 骨髓幼稚细胞未充分降低或外周血存在未成熟细胞的髓性白血病患者慎用。
3．对本类药物或其它基因重组制品有过敏反应者禁用；肝、肾、心、肺功能重度障碍者慎用。
4．避免与化疗或大面积放疗同步使用：化疗结束后24～48小时使用；停药至少48小时后，方可进行下一疗程放、化疗。
5．首选皮下或肌肉注射，除非紧急情况下，不主张静脉注射.
6．儿童应用剂量目前尚无明确规定，一般与成人相同。
7．常见不良反应：发热、头痛、肌肉疼痛、皮疹、骨痛等，多可耐受.少见不良反应有低血压、恶心、腹泻、水肿、过敏、毛细血管渗漏综合征、呼吸困难等；偶见休克、间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征.罕见并发症有脾肿大甚至脾破裂出血,均应即刻停药及时处理。少数患者周围血中出现幼稚粒细胞，应停药观察.
8．用药期间定期检查血象（一般隔日一次）,当中性粒细胞升至5。0×109 /L（白细胞总数升至10.0×109 /L）以上时应及时停药。
粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)
【适应证】
为骨髓基质细胞产生的多效应细胞因子，作用于巨核细胞分化的早期阶段。主要用于干细胞移植后、化疗放疗后骨髓严重抑制和中性粒细胞减少的患者。基本用药方法与G—CSF相同.
【注意事项】
1．常见不良反应是发热、皮疹。少见低血压、恶心、水肿、胸痛、骨痛和腹泻。罕见变态反应、支气管痉挛、心力衰竭、室上性心律失常、脑血管疾病、精神错乱、惊厥、呼吸困难、肺水肿和晕厥等.可伴发多浆膜炎综合征，如胸膜炎、胸膜渗液、心包炎和体重增加，可用非甾体抗炎药控制，常与超剂量用药有关。
2．有过敏史者慎用，自身免疫性血小板减少性紫癜患者禁用.
3．避免与放、化疗同步使用（参见G-CSF）.
4．偶可引起血浆白蛋白降低，如同时使用血浆白蛋白结合率较高的药物，应注意调整药物剂量.注射丙种球蛋白者，应间隔1个月以上再使用本类药物.
5. 对某些肿瘤细胞尤其是髓性白血病细胞有刺激作用，用药过程中若肿瘤进展或周围血中原始细胞增多应停用。
6．老年患者用药应注意剂量和间隔，慎重给药；儿童、孕妇、高血压患者及有癫痫病史者慎用.
7．治疗反应和耐受性个体差异较大,用药期间定期检查血象。
白细胞介素—11（IL—11）
【适应证】
适合多种原因导致的血小板减少症。在肿瘤化疗中可做预防或治疗用药。基本用药原则与CSF相同，二者可同时使用。
【注意事项】
1．IL-11的大部分不良反应为轻至中度，停药后能迅速消退。约10％患者有不良事件出现，主要为水肿、发热、结膜充血、呼吸困难及心律失常等,使用期间应注意毛细血管渗漏综合征的监测，如体重增加、浮肿、胸腹腔积液等.
2．对IL—11过敏者禁用，对血液制品及大肠杆菌表达的其他生物制剂有过敏史者慎用。
3．器质性心脏病，尤其充血性心力衰竭和有房颤、房扑病史者以及血液高凝状态疾病、近期发生血栓病者慎用。
4．避免与放、化疗同步使用(参见G-CSF）。
5．使用期间应定期检查血象，血小板升至100×109/L时应及时停药.
红细胞生成素（EPO)
【适应证】
肾性疾患引起的贫血是EPO的首选适应证；也可在一定程度上纠正由恶性肿瘤及化疗引起的贫血；还可减少手术中的输血量.对失血性贫血、红细胞减少症及铅中毒所致贫血无效。
肿瘤患者应用EPO须符合如下条件：
红细胞压积（HCT）＜30% 或血红蛋白浓度(Hb)＜90 g/L，再加上以下5项中任何一项：①正在接受化疗或放疗；②肿瘤侵及骨髓；③骨髓异常增生综合征；④转铁蛋白饱和率＜20%;⑤血清铁＞100 ng/ml.
【注意事项】
1．血清EPO＞200 mg/L者不推荐使用；难以控制的高血压患者、孕妇、有感染者及对本品过敏者禁用.
2．不良反应为血压升高、心悸、头痛等，可随剂量增加而加重.偶可诱发脑血管意外或癫痫发作、过敏反应、转氨酶升高、高血钾等，有可能促进血栓形成。
3．治疗中应每周检查血象，如2周内HCT增加4％，则剂量减少50％;如4—6周后HCT增加少于50％，应提高剂量50%；最大剂量不超过300 U/kg.若HCT＞30％ 或Hb≥120 g/L，可考虑停药。
4．若血清铁＜100 ng/ml，给予EPO时应补铁，使转铁蛋白饱和度维持在20%以上。
5．用药后2—4周起效，如果连续用药12周仍无效，可以停用.
血小板生成素（TPO）
系我国享有自主知识产权首先研发的肝脏合成的促血小板生成因子,可全程调控巨核细胞分化、成熟、释放血小板.
【适应证】
1．用于治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症,血小板低于50×109/L，且医生认为有必要进行升高血小板治疗的患者.
2．恶性实体瘤化疗预计可能引起血小板减少及诱发出血时，可于化疗结束后6—24小时使用.
3．化疗中伴发白细胞严重减少或贫血时，可分别与CSF或EPO合并使用。
【注意事项】
1．偶有发热、肌肉酸痛、头晕等“类感冒症状”，对症处理后，多可自行恢复.
2．过敏、严重心脑血管疾病、血液高凝状态、近期发生血栓者禁用；合并严重感染者,应控制感染后再使用；对孕妇及哺乳妇女的用药安全性尚未确定，原则上不宜应用。
3。 个别特异体质者常规应用即可造成血小板过度升高，须有经验的临床医师指导。
4．隔日一次检查血象,血小板计数达到所需指标时及时停药。
（二）止吐药
止吐药的作用机制各异,可大致分为：
1。P物质/神经激肽—1（NK1）受体拮抗剂,如:阿瑞吡坦(Aprepitant)。
2.5—羟色胺（5—HT3） 受体拮抗剂:包括昂丹司琼（Ondansetron)、格拉司琼（Granisetron）、托烷司琼(Tropisetron）、多拉司琼（Dolasetron）、帕洛诺司琼(Palonosetron）等.
3。多巴胺受体阻断药：多潘立酮