国家基本药物异地GMP改造及药物生产线建设项目可行性研究报告.doc

国家基本药物异地GMP改造及药物生产线建设项目可行性研究报告 技 目 录目录11.总论41.1.概述41.1.1.项目名称、建设单位及负责人41.1.2.项目提出的背景、投资的必要性41.2.编制依据和原则71.2.1.编制依据71.2.2.编制原则81.3.可行性研究的工作范围与分工81.3.1.可行性研究的工作范围81.3.2.可行性研究的工作分工81.4.主要技术经济指标92.需求预测122.1.产品现状123.1.产品名称、规格36本项目生产产品及规格如下：363.2.生产规模38本项目各产品的生产规模如下：384.工艺技术方案394.1.工艺技术方案的选择394.2.生产工艺流程394.3.自控水平434.4.主要原材料消耗指标435.原材料及公用系统的供应515.1.主要原材料消耗量及来源515.2.公用工程消耗量515.3.公用工程来源516.建厂条件和厂址方案546.1.建厂条件546.1.1.厂区地理位置546.1.2.厂址气象和地质条件546.1.3.交通运输条件556.1.4.公用工程566.1.5.当地施工和协作条件566.2.厂址方案567.工程设计方案577.1.项目范围577.2.工艺577.2.1.产品方案和规模577.2.2.产品技术规格577.2.3.采用的主要工艺技术与流程587.2.4.主要设备选择587.2.5.原材料和公用工程消耗587.2.6.车间布置587.3.总图运输597.3.1.厂区概况597.3.2.总图597.3.3.运输607.4.贮运设施607.5.厂区管网607.6.给排水617.6.1.概述617.6.2.给水617.6.3.排水627.6.4.消防627.6.5.污水处理627.7.供电627.7.1.厂区供电情况627.7.2.负荷等级627.7.3.供配电方案637.7.4.照明637.8.供汽637.9.中央化验室647.10.自动控制和仪表647.11.土建657.11.1.厂址地区基本情况657.11.2.土建工程方案667.12.采暖通风687.12.1.采暖687.12.2.通风687.12.3.空调687.13.行政管理及生活设施707.14.电讯708.环境保护718.1.基本情况718.1.1.建厂地点环境现状718.1.2.设计采用的环境保护标准728.2.污染物情况728.3.治理措施729.职业安全卫生759.1.基本情况759.2.设计采用的技术规范、标准759.3.设计中采取的安全防范措施769.3.1.总图布置769.3.2.电力769.3.3.消防769.4.设计中对职业卫生的考虑779.5.预期效果及评价7710.消防7810.1.基本情况7810.2.易燃易爆物料情况7810.3.消防设施7911.节能8111.1.能耗指标8111.2.节能措施8112.工厂组织和劳动定员8312.1.工厂体制及管理机构8312.2.生产班制及定员8312.3.人员的来源8313.项目实施规划8413.1.项目建设周期规划编制依据和原则8413.2.项目实施规划进度表8414.投资估算及资金筹措8514.1.投资估算8514.2.资金筹措8615.经济分析与财务评价8715.1.编制依据8715.2.投资计划与资金筹措8715.2.1.投资计划8715.2.2.资金筹措8715.3.总成本费用估算8815.3.1.成本计算8815.3.2.成本计算依据8815.4.经济效益8915.4.1.销售收入、销售税金及附加8915.4.2.利润计算8915.4.3.企业资产负债分析8915.4.4.现金流量分析8915.5.不确定性分析9015.5.1.盈亏平衡分析9015.5.2.财务评价单因素敏感分析9015.6.评价与结论90附件1：厂区总平面布置图附件2：经济分析辅助报表1.总论1.1.概述1.1.1.项目名称、建设单位及负责人项目名称：国家基本药物异地GMP改造及#药物生产线建设项目建设单位：#有限公司注册地址：#省# 法人代表：#联系人：#邮政编码：123000电话：（#）#，#1.1.2.项目提出的背景、投资的必要性#省#药业有限公司是2003年11月在#有限责任公司的基础上经招商引资改制组建的股份制企业，位于#93号，交通方便，环境优美。厂区现总占地面积#，各类建筑物的建筑面积*平方米。厂区现建有#提取车间和#车间、#车间、#车间及中心化验室等。#提取车间300平方米，#车间740平方米，#车间700平方米，#车间700平方米，中心化验室500平方米，车间及化验室建设全部按照国家GMP标准建设。企业自2004年3月开始对企业进行整体GMP改造，总投资万元，当年全部改造完成，2004年12月顺利通过国家药品监督管理局的GMP认证，现固定资产为*万元，无形资产*万元，资产负债率*%，银行信用等级AA。公司现有员工*人，其中大专以上学历*人，中级以上工程技术人员*人。公司现共有中西药品的批准文号*个，分为#、胶囊、#三个剂型，品种分类为：以#为代表的抗癌系列药物；以#片为代表的治疗心脑血管系列药物；以乙酰螺旋霉素为代表的抗炎系列药物；以#为代表的#系列贴膏，产品的生产能力为#6亿片、胶囊2亿粒、#1亿贴。2011年初，国家食品药品监督管理局正式颁布了酝酿五年之久的新版GMP（药品生产质量管理规范），按规范要求，所有药品生产企业必须在五年之内全部达到新标准要求，其中无菌制剂等剂型要求三年内达到标准，到期未能达标将被取消从事药品生产经营的资格。新规范完全参照了欧盟和美国FDA标准，是一个与国际标准接轨的规范，按新规范要求药品生产企业均要按新标准进行改造或新建。公司现有*个国家基本药物生产品种，这些药品在保障国家基本医疗及民生健康方面发挥着积极作用，保证它们的市场供应非常重要，公司原有基本药物生产线因存在各种隐患需要改造调整以符合新版GMP的要求。给药系统技术是医药保健行业中发展最快的领域之一。自20世纪70年代以来，已有35种以上给药系统类型上市，包括口服缓释小丸，口服渗透泵片，透皮贴片和储库型植入剂等。由于给药系统制备技术的显著突破及不断发展，其市场迅速扩大，在整个药品市场中的份额亦不断扩大，预测至2010年全球给药系统市场销售额可望达到1000亿美元。透皮给药产品当前在国际市场上还处于发展阶段，我国开发的相应品种也比较少。国内相继开发成功的产品有治疗运动病的东莨菪碱贴片、治疗心血管病的硝酸甘油、可乐定、尼群地平以及女性停经后使用的雌二醇贴片等。国内企业和研究院所在透皮给药系统研发领域投入了很大力量。据不完全统计，目前已进入临床期的透皮贴片有10多种，如可乐定透皮贴剂、硝酸异山梨酯透皮贴剂、雌二醇周效贴片、复方雌二醇贴片、酮洛芬贴膜、酮洛芬贴片、盐酸克伦特罗贴片、盐酸妥洛特罗贴片等。#有限公司一直以来密切关注医药行业的发展动态，根据#有限公司的企业发展规划以及广泛的市场研究工作，提出进行透皮给药系统项目的建设，增加企业效益，满足市场需求。近年来，我国的医药产业无论在生产技术还是经济规模上都取得了突飞猛进的发展，特别是在质量管理方面正日益与国际先进水准接轨，从而使产品的质量得到保证。目前，新版药品生产质量管理规范（GMP）经过反复的修订颁布实施，将对医药行业今后的发展起到深远的影响，是我国医药产业与国际最高标准看齐的重大举措，医药企业面对此局面，对现有生产装置和生产技术的改造也迫在眉睫。同时，以*工业为主资源枯竭的*地区近年来一直投入大的精力和财力进行整个地区的产业结构调整，本项目对地区的经济发展，下岗人员就业，都将起到积极的作用，将产生良好的经济效益和社会效益。因此，本项目的建设是十分重要和必要的。结合新版GMP的实施要求和地区产业经济的发展要求，#有限公司采用国内最先进的生产设备，完全按照新版GMP的标准进行异地技术改造工程的建设，以期在扩大主导产品的生产和销售的同时，使企业的生产质量标准和生产技术水平得到比较大的提高，为企业的今后发展奠定坚实的基础。1.2.编制依据和原则1.2.1.编制依据（1）国家的有关法律、法规和规范。（2）产品符合新版药品生产质量管理规范（GMP）的要求。（3）#有限公司对项目的要求与设想。（4）#有限公司提供的生产工艺等有关技术资料。（5）项目的环境影响评价报告。（6）#有限公司与#有限公司签订的咨询服务合同。1.2.2.编制原则（1）努力提高生产的先进程度，并兼顾节约用地、降低投资、减少能源消耗。（2）产品质量符合国家相关标准的要求。（3）节约能源，做到水、电、汽的合理利用。（4）认真贯彻国家有关规范、规定和标准，遵循现行的防火、安全与职业卫生、劳动保护及环保等有关规范和标准。1.3.可行性研究的工作范围与分工1.3.1.可行性研究的工作范围（1）市场需求预测；（2）生产规模和产品方案；（3）工艺技术方案；（4）项目建设条件和厂址方案；（5）废水处理方案；（6）工程投资估算；（7）项目经济效益及财务评价；1.3.2.可行性研究的工作分工可行性研究报告由#有限公司组织编写，由#有限公司提供有关技术资料并协助编写。1.4.主要技术经济指标主要技术指标表：序号指标名称单位指标备注1产品项目见3.2节2年工作日d/y2503主要原材料见4.4节4公用工程耗量见5.2节5总定员人1806总建筑面积m2181317总占地面积亩50主要经济指标表：单位：万元序号指标名称数量备注1项目总投资1.1建设投资1.1.1固定资产投资1.1.2投资方向调节税1.1.3建设期利息1.2流动资金2资金总额2.1建设资金2.1.1自有资金2.1.2长期借款2.1.3其他短期借款2.1.4其他2.2流动资金2.2.1自有流动资金2.2.2流动资金借款3年平均销售收入4年平均总成本费用5年平均销售税金及附加6年平均利润总额7年平均所得税8年平均税后利润序号指标名称单位数量备注1投资利润率%2投资利税率%3资本金利润率%4借款偿还期4.1银行贷款年5资产负债率最高值%6偿债覆盖率%7全部投资税前指标7.1全部投资回收期年7.2财务内部收益率%7.3财务净现值(15%)万元8全部投资税后指标8.1全部投资回收期年8.2财务内部收益率%8.3财务净现值(15%)万元9自有资金效益指标9.1财务内部收益率%9.2财务净现值(15%)万元10盈亏平衡点10.1生产能力利用率%10.2销售价格%2.需求预测2.1.产品现状公司现有*个国家基本药物品种：#*。甲片用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，如呼吸道，消化道，腹腔及盆脓感染，皮肤软组织，骨和骨关节等部位的感染以及脆弱拟杆菌引起的心内膜炎，败血症及脑膜炎等，此外还广泛应用于预防和治疗口腔厌氧菌感染。乙酰螺旋霉素片适用于敏感葡萄球菌、链球菌属和肺炎链球菌所致的轻、中度感染，如咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、牙周炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染，亦可用于隐孢子虫病、或作为治疗妊娠期妇女弓形体病的选用药物。维生素B6片适用于1)用于维生素B6缺乏（维生素B6缺乏可引起黄嘌呤酸尿、铁粒幼细胞贫血、神经系统病变、脂溢性皮炎及唇干裂）的预防和治疗，防治异烟肼中毒；也可用于妊娠放射病及抗癌药所致的呕吐、脂溢性皮炎等。2)全胃肠道外营养及因摄入不足所致营养不良、进行性体重下降时维生素B6的补充。3)治疗婴儿惊厥或给孕妇服用以防婴儿惊厥。4)白细胞减少症。复方丁片为中西药复方制剂，国内首创的新型长效抗高血压首选药，把降压与预防心血管并发症结合起来，使其具有有利的血流动力学和代谢的药物；把降压与控制平稳血压结合起来，使其成为毒副反应少，耐受性好的药物；把起效快与药效持久结合起来，使其成为新型长效抗高血压药物。本品补钾利尿,保心护脑，把快速降压与控制平稳血压结合起来，有效阻止和逆转并发症，降低心脑血管事件发生率。安乃近片主要用于退热，亦用于治疗急性关节炎、头痛、风湿性痛、牙痛及肌肉痛等。布洛芬片为非甾体抗炎药。适用于缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状，无病因治疗及控制病程的作用等。对乙酰氨基酚具有退热镇痛作用，通过升高痛阈而达到止痛目的；通过对下丘脑体温调节中枢产生作用而达到退热目的，能有效地缓解疼痛和发热。用于头痛、关节疼痛、肌肉疼痛、牙痛、痛经、产后和手术后疼痛或感冒引起的发热及其他不适症状。复方磺胺甲噁唑片主要用于大肠埃希杆菌、肺炎链球菌等。去痛片具有解热、镇痛及抗风湿作用，适用于发热、头痛、神经痛、牙痛、月经痛、肌肉痛以及风湿痛、类风湿关节炎等。马来酸氯苯那敏片适用于皮肤过敏症：荨麻疹、湿疹、皮炎、药疹、皮肤瘙痒症、神经性皮炎、虫咬症、日光性皮炎。也可用于过敏性鼻炎、药物及食物过敏。吡拉西坦胶囊为脑功能改善药，促思维记忆药。具有抗大脑皮质缺氧，活化大脑细胞，增进磷质吸收与脑蛋白的合成作用。加速脑半球间径由胼胝的信息传递速度。可用于脑震荡、脑外伤、脑动脉硬化、脑血管硬化后遗症，亦可用于老年精神衰退，儿童智力下降。适用于急、慢性脑血管疾病、脑外伤、各种中毒性脑疾病等多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍。也用于儿童智能发育迟缓。自1981年美国Alza公司的东莨菪碱菪贴剂上市以来，透皮吸收制剂以其独特的优点，成为近年来国内外医药工作者的研究热点。透皮给药系统是无创伤性给药的新途径，是国际上最新兴起的一种药物剂型，其优点表现为：药物吸收不受消化道内PH、食物和药物在肠道移动时间等复杂因素影响，避免药物在肝脏的首过效应，可以降低口服给药时发生的副作用，可持续控制给药速度，用药部位在体表，中断给药方便等。目前，世界透皮制剂市场主要由贴剂和凝胶剂组成，大多用于激素替代治疗（治疗绝经期综合症、骨质疏松和性腺机能减退）、心血管疾病（高血压和心绞痛）和中枢神经系统疾病（戒烟、晕动症、疼痛和炎症）。专家称，在世界药品市场，1996年，世界透皮给药系统总销售额约为25亿美元，至2000年，透皮制剂市场达到53亿美元左右，2003年达到91亿美元左右，2010年超过150亿美元，其增长率居给药系统的榜首。透皮给药系统药物市场增长前景非常乐观。据了解，在美国，目前已超过35个透皮给药药物上市，大约16个活性化合物已经获准在全球使用。目前，东莨菪碱、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、芬太尼、可乐定、雌二醇、睾丸酮、尼古丁、妥洛特罗、利多卡因、丁等经皮给药系统上市。近年上市的透皮制剂新品种有周效雌二醇贴剂、复方左炔诺孕酮（雌二醇）透皮控释贴剂等。美国是全球制药工业最发达的国家，目前美国研发的透皮给药系统药物占有全球该类药物份额的56%，欧洲占32%，日本占7%。目前销售额最高的透皮给药药物为止痛药芬太尼，该药可谓透皮给药系统中的重磅炸弹。2002年，芬太尼透皮贴片销售额为15.9亿美元，比上一年增长24%，显示了透皮系统药物的年度复合增长率仍将保持两位数，远远超过医药工业的平均增长率。由于近期国际上将有更多透皮给药系统药物完成临床后期研发上市，因此该类药物市场将因药品数量和治疗领域的扩增而加速成长。治疗领域也将涉及注意力缺乏、多动症、帕金森氏病、女性性功能障碍、疼痛、骨质疏松症、激素替代治疗等。人们已认识到透皮给药系统在未来制剂行业中地位和发展潜力，世界各国竞相研究和开发。今后，透皮制剂将进一步普及和应用，批批“高、精、尖”的新产品正在或即将替代那些效益低劣的“老”产品，成为企业赖以生存、发展和腾飞的基础。我国已经上市的贴剂品种有：硝酸甘油贴剂、东莨菪碱贴剂、雌二醇贴剂、尼群地平贴剂、可乐定贴剂等。在充分肯定成绩的同时，必须清醒地看到，与世界先进国家相比，我国经皮给药系统的研究工作存在的主要差距为：一是新药研究主要靠仿制，创新药研究经费严重不足，创新意识薄弱，新药设计、筛选方法、筛选技术及安全性评价测试等研究手段落后，与国际规范要求相距较远；二是产品的结构还不适应医药行业发展和临床需要，特别是缺少工程化研究，产业化缓慢。随着我国社会主义市场经济的新体制逐步建立，知识产权监管力度加强，以及“新药管理法和新药审批办法”、医疗保健制度的实施，改革开放的不断深化，我国医药经济将进一步和国际市场全面接轨和融合，医药行业面临前所未有的严峻挑战和千载难逢的发展机遇。深刻认清形势，高度重视和切实加强技术创新，把“科技兴国”战略真正落到实处，抓住机遇，迎接挑战，瞄准国际尖端技术，精心谋划好医药行业新世纪科技发展蓝图，加速实行两个根本性转变，尽快赶超世界先进水平，确保医药经济持续、快速、健康发展，全面实现现代化建设既定战略目标。多年来，我国在透皮制剂开方面展了较为深入的研究，在处方设计、工艺技术、药用辅料和制剂装备等方面，取得一些研究成果。“十五”期间选择一批具有市场前景的透皮吸收新剂型和重要品种，开展后续工程化研究，推进产业化进程，建立透皮吸收制剂示范性生产线。针对透皮吸收制剂产品批间差异较大，生产过程难以控制等诸多问题，要加强工程化研究，优化和确定有关工艺参数，制定中间体的质量控制项目和检测方法，拟定科学、定量化工艺规程。根据我国目前经皮给药系统开发和生产现状，研究符合透皮制剂用的基础材料，其中包括膜聚合物、压敏胶、性能优良的多种促进剂和背衬材料，以促进经皮给药系统的开发和生产。利用透皮吸收研究的技术和理论带动软膏剂、霜剂、硬膏剂技术的开发。使用透皮给药系统的药品需要满足多种条件，如药物分子大小、稳定性、毒性、使用剂量等因素，此外与皮肤本身的属性差异也有关系。目前，世界透皮给药系统销售额小于给药系统总销售额的10%，但现今正以25%的年增长率发展。由于此市场原基数较低，年增长率超过口服给药市场和吸入剂市场。预测至2010年，透皮制剂销售额可望超过150亿美元。其余略。2.2.产品的销售预测我国从2009年启动国家基本药物制度建设，实施意见指出，制定和发布国家基本药物目录按照防治必须、安全有效、使用方便、中西药并重、基本保障、临床首选的原则，结合中国用药特点和基层医疗卫生机构配备的要求，参照国际经验，合理确定中国基本药物品种剂型和数量，在保持数量相对稳定的基础上，国家基本药物目录实行动态调整管理，原则上每3年调整一次。基本药物目录的遴选除了价格低廉之外，疗效、安全、临床首选等原则都严格保障了基本药物的品质。近年来随着国家对基层医疗建设的投入，基药市场逐渐成为厂家角逐的重要市场。自透皮吸收贴片出现以来，已经有20余年的历程。经对世界专利数据库以及荷兰医学文摘数据库收录的相关透皮给药系统技术研究发现，在20世纪80年代初，世界范围内此类专利申请还非常少。到了90年代初期，研发技术跃上了一个新台阶，2001年后又有比较大的增长。透皮给药产品在国际市场上还处于发展阶段，我国开发的相应品种也比较少。国内相继开发成功的产品有治疗运动病的东莨菪碱贴片、治疗心血管病的硝酸甘油、可乐定、尼群地平以及女性停经后使用的雌二醇贴片等。#经过市场调研，决定开发具有自主知识产权的治疗高血压、癌症疼痛、关节炎的透皮吸收制剂。有关资料表明，近年来国外开发一个新药的周期一般需要八至九年时间，资金投入十多亿美元，开发风险越来越大。面对这种情况，业内人士认为对已经上市的药品进行剂型改革，将其开发成服用方便、附加值较高的控缓释制剂，不失为新药开发的一种补充和有效手段。目前在世界范围内新药开发难度不断增大的情况下，对老药进行剂型创新，延长了药品本身的生命周期，同时又为企业创造了可观的经济效益。因为把老药改变成控缓释剂型，其附加值至少要增加几倍。（1）地平贴剂随着我国人口增加，老龄人口的增多，据统计，到2005年我国老年人口已达到1.6亿，老年心血管发病率迅速上升，预测今后510年内，患高血脂症、高血压、冠心病人数将会急剧上升。以高血压和冠心病为代表的心脑血管疾病，严重危害人类健康，被称为人类健康的“头号刽子手”，1997年，根据世界卫生组织（WHO）对全球各种疾病死亡统计，心脑血管疾病死亡人数占总人数的28.8%，到2002年已上升到36.0%。随着人们生活条件的改善，高血压、冠心病、高血脂、中风，食欲不振等因“富贵病”的发病率近年来日趋增高，已接近国外发达国家的发病率，严重影响着人们的身体健康。我国心脑血管病患者人数呈逐年上升趋势，年龄呈年轻化趋势。据统计，我国每年因心脑血管疾病造成死亡的人数约260万，平均每小时死亡300人。1990年全世界心血管疾病死亡率占总病死率的29%，列疾病死亡率的第二位，预计2020年将上升到36%，跃居首位。根据卫生部统计资料分析，我国心脑血管病患者中老年患者占绝对比重，城市患者多于农村，脑力劳动者多于体力劳动者。我国60岁以上的老年人心脑血管患病率高达70%以上，预计到2010年中国60岁以上人口将超过3个亿，由于老年人是脑血管病的主要发病群体，庞大的消费群体将为我国心脑血管药物市场提供快速发展基础。调查数据显示，我国心脑血管疾病药物市场1998年、1999年、2000年销售分别为84.9亿元、106亿元、141亿元，2001年185亿元，19992001年市场销售年均增长速度达29.6%，呈现出快速增长的势头。但我国心脑血管疾病药物的总销售额在整个医药市场仅列第3位，销售额仅次于抗感染类用药和胃肠道类用药（世界药品销售额中心脑血管用药居第1位，第2位和第3位分别是抗感染类用药和胃肠道类用药）。高血压是最常见的心血管病，也是全球范围内的重大公共卫生问题，流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10%，欧美一些发达国家的患病率为20%。根据中国医师学会提供的数据，我国1991年普查高血压患病率为11.26%，与1980年相比，10年间发病率增加了25%。2002年的普查显示，我国高血压的患病率已经增加到了18.8%，患者人数超过了1.6亿，与1991年相比，患者人数增加到了31%。目前我国高血压存在“三高”和“三低”，三高是指高发病率、高死亡率和高致残率；三低是指低知晓率、低治疗率和低控制率。高血压病发病机制尚不明确，但高血压在心脑血管疾病的发病机制上占有十分重要的地位。高血压易导致脑卒中、冠心病和肾功能衰竭等并发症。每年我国因高血压导致脑卒中人数已经超过150万，居世界第一位，庞大的患者群体和高增长率，使得抗高血压药物市场增长势头非常明显。全世界抗高血压药物市场规模基本保持在7%左右。而中国抗高血压药物市场增长更为明显，2001年，中国抗高血压药物市场总量为39亿元人民币，2002年为42亿元人民币，增长了8.3%；2003年市场容量达到了53亿元，较2002年增长了26.3%，市场增长之所以突然加速，是因为有大量外国品牌涌入中国市场。高血压是慢性病，需要长期甚至终生服用，目前占市场主导地位的合资或外资产品价格大都较贵，中国的患者应该根据个人经济的能力，考虑选用不同种类、不同品牌的药物。但是，从总体来说，为了减轻医药费用和患者的负担，国内制药企业只有介入一些抗高血压药物的研发与生产，才能从根本上降低中国高血压患者和国家对于高血压治疗的负担。高血压初期发展是无症状性、无不适的、“悄悄地”进行着的长期过程。往往患者被忽视而不进行降压治疗或治疗后不严格依从医生规定服药或“打打停停”，总之，谈不上长期稳定的血压控制。只有当长期的高血压导致心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、脑血栓、脑溢血和尿毒症等时，人们才清楚地意识到高血压失控的严重危害，这时悔之晚矣。专家认为：高血压管理中最大的障碍就是患者对治疗方案的依从性太差。据统计，30%50%的高血压患者在服药一年后自行停止服药，其余的33%因为用药剂量不足或其他原因，致使血压控制不满意。而且由于患者对治疗方案的依从性太差，导致因高血压而入院的比率升高，住院时间延长，以至医疗费用大大提高。高血压长期失控或血压处于经常大幅度波动状态，均将导致高血压并发症的发病率与死亡率的居高不下，高血压患者对长期的治疗方案的依从性太差的实际情况已引起国内外医务界的广泛关注。专家认为，依从性至少与给药频率与方式、药物的副作用、治疗费用及文化程度等因素有关。据统计，每日口服三次抗高血压片其依从性仅为50%，每日一次为84%，而采用1984年上市的国际上第一个长效可乐定透皮贴片治疗高血压，每周使用一贴就能将高血压持续稳定地控制在正常范围内。如此长效新剂型在高血压治疗史上是空前的。采用贴片后由于皮肤的贮库效应，其在人体内的血药浓度消失缓慢而反跳现象不易出现。由于透皮吸收制剂的出现，实现了药物的长效性，明显降低口服时的副作用，从而大大提高了依从性，因而受到国际高血压界的关注。透皮可乐定贴剂解决了高血压管理中至今尚未解决的两大难题，治疗依从性太低和长期口服时错误发生率高。相当部份的疗效好的新型抗血压药物及其制剂需进口或中外合资企业产品，价格相当高，而抗高血压药物有必须长期甚至终生使用。所以其高昂的医疗费用使不少患者难以长期负担，当然就谈不上依从性。一般医疗保险只能配以廉价制剂，不少连正常血压范围都控制不了。可乐定透皮贴片即可保证7天使用，国外长期经验证明由于患者依从性好，长期疗效好，减少就诊次数及检查费用以及住院必要性，从而节省医疗费用。然而可乐贴片，由于皮肤过敏反应患者的10%不得不停止药物的使用。钙拮抗剂在心血管疾病中的治疗作用早已被国内外临床研究所确立，钙拮剂通过减少钙内流而扩张血管，达到降压目的，是传统高血压药物的重头产品。传统的二氢吡啶类药物舒张血管平滑肌作用显著，长期使用有效，但不良反应较多，新的第二代、第三代钙拮抗剂有高度的血管选择性，扩张冠状动脉，并改善侧肢循环，维持时间长。目前国内此类产品市场基本是外资产的天下。其中辉瑞公司的络活喜（地平）占有最大的市场份额，约占有钙拮抗剂市场的30%。地平是80年代中期问世的第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，其化学结构与硝苯地平相似，但具有独特的药理学特性，对血管、组织更具有选择性，地平为二氢吡啶类衍生物，具有较好的水溶性。在分子结构上与硝苯地平有两点不同，即一个氮离子取代了硝基，并在二氢吡啶铡链上具有一碱性氨基，使地平在生理PH值时90%以上呈离子化形式。该药口服吸收缓慢而完全，612h达血药浓度峰值，生物利用度为60%65%。口服剂量、血药浓度峰值（Cmax）浓度一时间曲线下面积（AUC）呈线型关系。地平分布容积大（21L/Kg），血浆蛋白结合率为92%98%，连续服用7个单剂后达到稳定血浓度。地平主要由肝脏代谢灭活，代谢过程主要是二氢吡啶环的氧化，75%以上的代谢产物由肾脏排出，5%以原形从尿中排出，所有代谢产物均无明显的钙拮抗剂作用。肝功能不全的病人半衰期（T1/2）延长至60小时，故应减少药物剂量。在肾功能不全病人，其药物动力学无明显改变。地平降压疗效可靠，每1次即可控制24h血压，无体位性低血压发生。地平降压的有效剂量为2.510mg/d，且降压疗效与剂量呈正相关，且不改变正常的昼夜变化规律。药物降压谷峰比（T/P）是衡量降压效果重要指标，其比率高，在24h内降压作用越稳定，比率在50%以上者可每日一次给药。有人对30例高血压病人随机口服地平5mg或7.5mg，每日一次，两周后24h动态血压结果显示，T/P比率5mg/d组为51%，7.5mg/d组为75%，表明，地平每日一次服药即可达到24h稳定的降压作用。本品在10mg/日的剂量范围内有良好的耐受性，大多数不良反应是轻中度的。本品因不良反应而停药的仅为1.5%，与安慰剂没有明显差别。最常见的不良反应是头痛和水肿，发生率大于1%的剂量相关性不良反应如下：水肿、头晕、潮红和心悸。因为地平疗效好，剂量小，溶解性好，副作用少，开发成长效透皮吸收制剂的可能性很大，初步研究表明：地平透皮性能良好。当前，抗高血压药物的研究正朝着长效化发展，通过剂型改变，制成缓释或控制剂，使患者获得最佳的治疗效果。我国高血压界应结合我国高血压患者依从性差以及文化程度与要求降低医疗费用的实际情况，吸取国际上20多年来大规模临床使用透皮可乐定改进依从性，实施有效长期高血压管理的丰富经验。预计比可乐定贴片更有效且副作用发生率低的地平贴片，必将为改变我国广大高血压患者长期治疗依从性差的实际局面提供可能。总之，由于地平贴片的巨大市场潜力与经济收益，将有广阔的发展前景。（2）丁贴剂癌症是当今严重威胁人类健康和生命的疾病之一。目前我国每年癌症发病人数约180万，死于癌症的人数已达140万。现有癌症患者约200万。疼痛是癌症患者最常见最恐惧的症状之一。50%的癌症患者有不同程度的疼痛。晚期癌症病人8090%以疼痛为其主要症状。据专家估计，在中国每天有100万左右的癌症患者正在忍受着疼痛的折磨。癌痛限制病人的活动，降低食欲，影响睡眠，使已经衰弱的病人更加衰弱，同时在心理上随着疼痛的出现，病人丧失希望，焦虑、恐惧、抑郁，考虑甚至采取自杀。此外疼痛不仅使患者本人无法正常生活、工作、娱乐，也严重影患者的家庭，增加家属的精神负担。总之，癌症疼痛会从心理、生理、精神和社会多个方面破坏患者的生活质量。但大量国际调查资料表明，癌症得不到充分治疗是个普遍现象，是极其严重的全球性公共健康问题。癌痛问题的严重性引起了WHO的重视，并将癌痛控制列为WHO癌症防治综合规划的重点之一。1982年WHO组织有关学科国际知名专家在意大利米兰召开会议，讨论制定了“WHO三阶梯癌症治疗方案”。只要遵照方案的指导原则，便可使90%以上的癌痛获得满意控制。三阶梯方案已得到普遍认同，承认药物治疗是癌痛治疗的主要依靠。我国于80年代末，90年代初将三阶梯方案引入中国。为推行方案，解除癌症病人的痛苦，卫生部给予了大力的支持，做了大量的工作，修改、制定相关文件，编写治疗手册，开办疼痛治疗培训讲座，改变麻药管理过严的状况，增大给病人的处方量，改规定供应制为按计划供应制等等。自1994年以来，全国各地越来越多的医护人员接收了癌痛控制的培训，越来越多的医院按照WHO三阶梯方案治疗癌痛，阿片类药物的用量也有逐年上升的趋势。但是与发达国家相比，我国控制癌痛的药物仍处于用量小，品种少的状况。癌症疼痛常使用口服阿片类药物（如硫酸码啡），这类药物不同程度的存在着下述缺点，如首过效应，口服吸收差，胃肠道不良反应严重，有时会出现较高的便秘副反应，严重恶心呕吐，吞咽困难者不能使用。而注射及药泵给药法，因其创伤性，用药不便及费用昂贵等原因，又不宜患者长期用药。广大临床医师在治疗疼痛时经常感到缺乏选择性。由于传统给药途经存在的缺陷，激发人们寻求新的治疗方法。透皮技术用于心血管药物、激素治疗等已为众人所知，它具有作用时间长，药效稳定，避免口服给药的峰谷浓度差，副作用相对较轻，使用方便等适合于慢性疾病长期给药的优势。但透皮制剂对药物本身的要求非常苛刻，必须具备低分子量，脂溶性强，高效，无皮肤刺激等特点，目前在强阿片类家族中唯有芬太尼可入选制成透皮贴剂。透皮技术使芬太尼如虎添翼，作用时间显著延长，一贴贴剂可持续止痛72小时。经过大量严谨的实验和临床验证，多瑞吉（芬太尼透皮贴剂）于1991年率先在美国上市，获FDA批准，成为治疗慢性疼痛的镇痛药物。目前，多瑞吉已在全球将近50个国家和地区（包括香港、台湾）上市，有超过五千万患者治疗后的使用经验，成为治疗慢性癌痛简单便利的新选择，1999年7月15日多瑞吉在中国上市，但销售价格昂贵（每帖140元）。芬剂的癌症病人不良反应发生率明显低于以前使用的其它镇痛药。便秘发生率仅14%（以往吗啡发生率为43%），恶心9%（以往33%），呕吐6%（以往17%），眩晕6%（以往17%）。常见不良反应的发生率仅为吗啡的1/3。因此提高了病人的满意度。但是，芬剂起效一般需要612小时，在此期间，必须采取其他即释镇痛药物治疗。总之，口服阿片类药物副作用大，芬剂起效慢，价格昂贵，不能完全满足临床需要。因此，开发有效率高、副作用少、起效快、价格低廉的的透皮吸收制剂是非常必要的。丁是由美国的一位药物学家在20世纪60年代合成的一种新型镇痛药。丁可以镇痛，也可以用来替代海洛因，用于戒毒。丁的制剂有注射剂和舌下含片。注射剂吸收很好。#如果口服，由于肝脏首先将其代谢，人体的生物利用度很低，影响疗效，故采用舌下含化方式用药，避开了肝脏首次代谢途径，提高了生物利用度。丁以激动和受体为主，对受体才有拮抗作用，依赖潜力比吗啡小是其优点，对胃肠道平滑肌的兴奋作用不明显，久用可致成瘾。丁的镇痛作用强，作用时间长。镇痛活性为吗啡的25倍，即0.4毫克丁相当于50毫克吗啡的镇痛强度。它的镇痛时间长，针剂可持续68小时，舌下含片可维持812小时，约为吗啡镇痛持续时间的1.53倍。1982年我国开始合成此药，1985年完成临床前药理学镇痛实验，1988年卫生部批准用于镇痛临床试验研究。1991年国产针剂上市（0.15mg/支）。1995年卫生部批准舌下含片镇痛临床试验，1998年国产舌下含片0.2mg、0.1mg上市，注射剂新增0.3mg/支。1998年卫生部批准舌下含片用于阿片类依赖脱毒临近试验研究，2001年完成舌下含片用于阿片类依赖脱毒治疗临床试验。丁诺啡作为镇痛药在许多国家登记注册用于临床镇痛，可用于各类手术后引起的急性和各种慢性疼痛，包括癌症痛，其镇痛强度中等以上。注射剂0.1