抗血小板药物临床应用.ppt

抗血小板药物抗血小板药物在在PCIPCI中应用进展中应用进展心脑血管发病趋势心脑血管发病趋势世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO）曾宣布：世界上每年有）曾宣布：世界上每年有17001700万人死于心血管病，万人死于心血管病，占人类死亡人数的占人类死亡人数的1/31/3。WHOWHO称心血管病为称心血管病为“世界公众健康的头号敌人世界公众健康的头号敌人”，并将每年，并将每年9 9月的最后月的最后一个星期日定为世界心脏日。一个星期日定为世界心脏日。据流行病学统计据流行病学统计,中国因冠心病死亡人数居中国因冠心病死亡人数居世界第二世界第二,并以并以每每1010年年30%30%速度增长速度增长.近近2020年年,随着新型药物和新技术的出现随着新型药物和新技术的出现,冠心病死亡率已经冠心病死亡率已经明显下降明显下降,但但ACSACS 5 5年死亡率年死亡率目前仍高达目前仍高达20%20%冠心病具有冠心病具有“发病率高，死亡率高发病率高，死亡率高”的特点，直接威胁着人类的身体的特点，直接威胁着人类的身体健康。健康。2目目 录录1 抗血小板药物新指南抗血小板药物新指南 新抗血小板药物地位的评价新抗血小板药物地位的评价PCI与血小板与血小板 CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性基因多态性和氯吡格雷反应性氯吡格雷与氯吡格雷与PPI23453l l 冠心病介入治疗（冠心病介入治疗（冠心病介入治疗（冠心病介入治疗（PCIPCIPCIPCI）可有效缓解心绞痛，改善心功能及生活质量，）可有效缓解心绞痛，改善心功能及生活质量，）可有效缓解心绞痛，改善心功能及生活质量，）可有效缓解心绞痛，改善心功能及生活质量，延长寿命，这已被延长寿命，这已被延长寿命，这已被延长寿命，这已被20202020多年来相关临床试验和大量临床实践所证实。多年来相关临床试验和大量临床实践所证实。多年来相关临床试验和大量临床实践所证实。多年来相关临床试验和大量临床实践所证实。l l 但是，接受但是，接受但是，接受但是，接受PCIPCIPCIPCI治疗的冠心病病人无论是在围手术期还是术后长期，治疗的冠心病病人无论是在围手术期还是术后长期，治疗的冠心病病人无论是在围手术期还是术后长期，治疗的冠心病病人无论是在围手术期还是术后长期，发生血栓的危险性均明显增高。据报道，术后发生血栓的危险性均明显增高。据报道，术后发生血栓的危险性均明显增高。据报道，术后发生血栓的危险性均明显增高。据报道，术后24h24h24h24h内急性血栓形成的发生内急性血栓形成的发生内急性血栓形成的发生内急性血栓形成的发生率为率为率为率为0.6%0.6%0.6%0.6%，4 4 4 4周内亚急性血栓发生率为周内亚急性血栓发生率为周内亚急性血栓发生率为周内亚急性血栓发生率为0.5%0.5%0.5%0.5%18%18%18%18%，术后，术后，术后，术后1 1 1 1年因血栓性疾病年因血栓性疾病年因血栓性疾病年因血栓性疾病导致心肌梗死或死亡的发病率为导致心肌梗死或死亡的发病率为导致心肌梗死或死亡的发病率为导致心肌梗死或死亡的发病率为15.8%15.8%15.8%15.8%。4冠脉血栓的形成冠脉血栓的形成血管内皮破损血管内皮破损血管内皮破损血管内皮破损血管内皮脱落血管内皮脱落血管内皮脱落血管内皮脱落血管内支架血管内支架血管内支架血管内支架51 1 1 1、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血栓、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血栓、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血栓、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血栓形成的高危因素，经常处于血小板活化和纤溶活性下降状形成的高危因素，经常处于血小板活化和纤溶活性下降状形成的高危因素，经常处于血小板活化和纤溶活性下降状形成的高危因素，经常处于血小板活化和纤溶活性下降状态。态。态。态。2 2 2 2、PCIPCIPCIPCI的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂，内皮的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂，内皮的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂，内皮的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂，内皮完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程，导致局完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程，导致局完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程，导致局完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程，导致局部血栓形成。部血栓形成。部血栓形成。部血栓形成。PCI术后血栓高风险的主要原因63 3 3 3、支架金属表面生物、支架金属表面生物、支架金属表面生物、支架金属表面生物血液相容性降低，易诱发支架内血液相容性降低，易诱发支架内血液相容性降低，易诱发支架内血液相容性降低，易诱发支架内血栓形成。接受新的血栓形成。接受新的血栓形成。接受新的血栓形成。接受新的PCIPCIPCIPCI技术，如血管内放射治疗、带膜支技术，如血管内放射治疗、带膜支技术，如血管内放射治疗、带膜支技术，如血管内放射治疗、带膜支架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植入术后的内架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植入术后的内架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植入术后的内架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植入术后的内皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。4 4 4 4、接受、接受、接受、接受PCIPCIPCIPCI的病人往往合并心脏以外其他部位的动脉，的病人往往合并心脏以外其他部位的动脉，的病人往往合并心脏以外其他部位的动脉，的病人往往合并心脏以外其他部位的动脉，以及冠状动脉以及冠状动脉以及冠状动脉以及冠状动脉PCIPCIPCIPCI靶病变以外的粥样硬化斑块。靶病变以外的粥样硬化斑块。靶病变以外的粥样硬化斑块。靶病变以外的粥样硬化斑块。7动脉粥样硬化形成机制动脉粥样硬化形成机制“血小板聚集学说血小板聚集学说”在在 PCIPCI中占有重要位置中占有重要位置血小板激活炎症内皮受损动脉粥样硬化ASA：静息血小板和单核细胞间无相互作用B：激活的血小板释放促炎细胞因子，促进单核细胞募集及黏附至内皮细胞C：血小板释放的促炎因子渗透至血管壁，引起血管细胞增殖、迁移及炎症Trends Cardiovasc Med 2004;14:18228近期发表的指南近期发表的指南:血小板激活并聚集在血小板激活并聚集在ACSACS中起主要作用中起主要作用,因此抗血小板在因此抗血小板在ACSACS治疗中是主要的治疗靶标治疗中是主要的治疗靶标,尤其是接受尤其是接受PCIPCI治疗的患者治疗的患者AHA/ACC:UA/NSTEMIAHA/ACC:UA/NSTEMI指南指南(2011)(2011)AHA/ACC:PCI AHA/ACC:PCI 指南指南(2011)(2011)AHA/ACC:CABG AHA/ACC:CABG 指南指南(2011)(2011)ESC:NSTE-ACS ESC:NSTE-ACS 指南指南(2011)(2011)中国中国PCIPCI指南指南(2012)(2012)以上指南均对冠心病抗血小板治疗的方案进行了更新以上指南均对冠心病抗血小板治疗的方案进行了更新 近近2020年年,经过不懈的努力经过不懈的努力,ACS,ACS抗血小板治疗领域已取得可抗血小板治疗领域已取得可喜进展喜进展,但仍然有许多问题没有解决但仍然有许多问题没有解决9目目 录录1 抗血小板药物新指南抗血小板药物新指南 新抗血小板药物地位的评价新抗血小板药物地位的评价PCI与血小板与血小板 CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性基因多态性和氯吡格雷反应性氯吡格雷与氯吡格雷与PPI234510抗血栓药物抗血栓药物抗凝药抗凝药抗血小板药抗血小板药溶栓药溶栓药阿司匹林阿司匹林替罗非班替罗非班噻氯匹啶噻氯匹啶氯吡格雷氯吡格雷西洛他唑西洛他唑11血小板激活系统血小板激活系统胶原胶原5-羟色氨羟色氨ADP凝血酶凝血酶TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素cAMPCa+释放反应释放反应GPIIbGPIIIaCa+GPIIIaGPIIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集12抗血小板药的类型抗血小板药的类型口服抗血小板药口服抗血小板药阿斯匹林阿斯匹林抵克力得抵克力得波立维波立维西洛他唑西洛他唑安步乐克安步乐克静脉抗血小板药静脉抗血小板药阿昔单抗阿昔单抗替罗非班替罗非班(欣维宁欣维宁)等等13抗血小板药作用机制抗血小板药作用机制环氧化酶抑制剂：阿司匹林环氧化酶抑制剂：阿司匹林ADP ADP 受体抑制剂：波立维受体抑制剂：波立维(氯吡格雷氯吡格雷)磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）5 5 羟色胺受体抑制剂：安步乐克羟色胺受体抑制剂：安步乐克血小板血小板 GPb/a GPb/a 拮抗剂：欣维宁拮抗剂：欣维宁14【阿司匹林阿司匹林】作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：抑制前列腺素合成酶，减少抑制前列腺素合成酶，减少抑制前列腺素合成酶，减少抑制前列腺素合成酶，减少PGH2PGH2PGH2PGH2和和和和TXA2TXA2TXA2TXA2的合成的合成的合成的合成 抗炎作用抗炎作用抗炎作用抗炎作用临床评价：临床评价：临床评价：临床评价：A A A A 最经济，应用最广泛的抗血小板制剂最经济，应用最广泛的抗血小板制剂最经济，应用最广泛的抗血小板制剂最经济，应用最广泛的抗血小板制剂 B B B B 抗血小板作用相对较弱抗血小板作用相对较弱抗血小板作用相对较弱抗血小板作用相对较弱,胃肠道副作用胃肠道副作用胃肠道副作用胃肠道副作用 15阿司匹林的抗血小板作用阿司匹林的抗血小板作用X胶原胶原5-羟色氨羟色氨ADP凝血酶凝血酶TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素cAMPCa+释放反应释放反应GPIIbGPIIIaCa+GPIIIaGPIIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集Aspirin16既往对于既往对于PCIPCI术后病人术后病人,通常给予高剂量阿司匹林通常给予高剂量阿司匹林(200mg/d).2009(200mg/d).2009年中国年中国PCIPCI指南推荐指南推荐PCIPCI术后术后,对对于无高出血风险和阿司匹林过敏者于无高出血风险和阿司匹林过敏者,阿司匹林应阿司匹林应100-300mg/d100-300mg/d最近最近PCI-CUREPCI-CURE研究发现研究发现100mg/d100mg/d100mg/d预防预防缺血无差异缺血无差异,且小剂量出血率较低且小剂量出血率较低因此因此,2011,2011年年 ACCF/AHA/SCAI PCIACCF/AHA/SCAI PCI指南中将指南中将PCIPCI术术后阿司匹林剂量标准定为后阿司匹林剂量标准定为81mg/d 81mg/d 17【氯吡格雷/噻氯匹定】作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：选择性地与血小板表面选择性地与血小板表面选择性地与血小板表面选择性地与血小板表面ADPADPADPADP受体结合，而不可逆地受体结合，而不可逆地受体结合，而不可逆地受体结合，而不可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集临床评价：临床评价：临床评价：临床评价：A A A A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林抗血小板作用等于或略大于阿司匹林抗血小板作用等于或略大于阿司匹林抗血小板作用等于或略大于阿司匹林 B B B B 起效慢起效慢起效慢起效慢,偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜少性紫癜少性紫癜少性紫癜(TIP)(TIP)(TIP)(TIP)等严重不良反应等严重不良反应等严重不良反应等严重不良反应.且价格高且价格高且价格高且价格高18氯吡格雷作用机制氯吡格雷作用机制 胶原胶原5-羟色氨羟色氨ADP凝血酶凝血酶TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素cAMPCa+释放反应释放反应GPIIbGPIIIaCa+GPIIIaGPIIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集X19近期氯吡格雷研究近期氯吡格雷研究关于氯吡格雷负荷剂量问题关于氯吡格雷负荷剂量问题20112011年一项年一项MATAMATA分析分析结果发现结果发现,PCI,PCI 术前或术中给予术前或术中给予600mg600mg比比300mg300mg更能更能减少主要减少主要MACEMACE事件发生率事件发生率,且不增加出血风险且不增加出血风险20102010年发表的年发表的CURRENTOASIS-7CURRENTOASIS-7研究显示，研究显示，ACSACS患者患者应用高负荷量（应用高负荷量（600mg600mg）和高维持量（）和高维持量（150mg/d150mg/d）能降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和减少支架能降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和减少支架内血栓的发生，而大出血无明显增加内血栓的发生，而大出血无明显增加,这一问题基本已有定论。这一问题基本已有定论。2020112011指南推荐指南推荐因此因此2011 AHA/ACCF/SCAI 2011 AHA/ACCF/SCAI PCIPCI指南指南推荐推荐PCIPCI术前或术前或术中应给予术中应给予600mg600mg负荷剂量氯吡格雷负荷剂量氯吡格雷PCIPCI术后给予术后给予150mg/d,6150mg/d,6天后改为天后改为75mg/d75mg/d植入植入DESDES者者,如无高出血风险如无高出血风险,应坚持服用氯吡格雷应坚持服用氯吡格雷75mg/d75mg/d至少至少1212个月个月;对于植入对于植入BMSBMS者者,应坚持服用氯应坚持服用氯吡格雷吡格雷75mg/d,75mg/d,至少至少1 1个月个月,最好至最好至1212个月个月2120112011指南推荐指南推荐2011ESC 2011ESC NSTE-ACSNSTE-ACS指南指南推荐：推荐：ACSACS拟行拟行PCIPCI者予者予600mg600mg氯吡格雷负荷量（或初始氯吡格雷负荷量（或初始300mg+PCI300mg+PCI时时300mg300mg）,接受接受PCIPCI者如非出血高危予者如非出血高危予150mg150mg维持量维持量治疗治疗7 7天天2011ACC/AHA 2011ACC/AHA UA/NSTEMIUA/NSTEMI指南指南推荐：拟行早期介入推荐：拟行早期介入治疗者予治疗者予600mg600mg氯吡格雷负荷量，非出血高危者可氯吡格雷负荷量，非出血高危者可继以继以150mg150mg维持量治疗维持量治疗6 6天，证据级别为天，证据级别为bBbB。22【血小板血小板IIb/IIIaIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂】作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：阻断或妨碍血小板阻断或妨碍血小板阻断或妨碍血小板阻断或妨碍血小板IIb/IIIaIIb/IIIaIIb/IIIaIIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特受体与纤维蛋白原等配体的特受体与纤维蛋白原等配体的特受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。临床评价：临床评价：临床评价：临床评价：直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。最昂贵的抗血小板制剂。最昂贵的抗血小板制剂。最昂贵的抗血小板制剂。23【血小板血小板IIb/IIIaIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂】单克隆抗体：单克隆抗体：单克隆抗体：单克隆抗体：ReoPro ReoPro ReoPro ReoPro（abciximab abciximab abciximab abciximab 阿昔单抗）阿昔单抗）阿昔单抗）阿昔单抗）肽类：肽类：肽类：肽类：KGDKGDKGDKGD环肽环肽环肽环肽 IntegrelinIntegrelinIntegrelinIntegrelin（eptifibatideeptifibatideeptifibatideeptifibatide，依替非巴肽），依替非巴肽），依替非巴肽），依替非巴肽）非肽类衍生物：非肽类衍生物：非肽类衍生物：非肽类衍生物：TirofibanTirofibanTirofibanTirofiban（替罗非班）（替罗非班）（替罗非班）（替罗非班）目前北美已经批准使用以上目前北美已经批准使用以上GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂，而国内只有受体拮抗剂，而国内只有替罗非班（欣维宁）替罗非班（欣维宁）被批准应用于临床被批准应用于临床分分 类类24GPIIb/GPIIb/aa受体拮抗受体拮抗剂剂的共的共识识.能能使使术术后急性缺血事件的后急性缺血事件的发发生率下降生率下降，急性事件包括急性心梗，死亡，急性事件包括急性心梗，死亡，紧紧急血管重建急血管重建术术等等2.2.三种三种b/b/a a受体拮抗受体拮抗剂剂在中的作用均已得在中的作用均已得到全面到全面评评价。其中阿昔价。其中阿昔单单抗能使抗能使术术后天内主后天内主要心血管事件下降，而依替巴要心血管事件下降，而依替巴肽肽和替和替罗罗非班可使之下降非班可使之下降.虽虽然所有患者然所有患者应应用用b/b/a a受体拮抗受体拮抗剂剂都能都能获获益，但益，但获获益最大的是肌益最大的是肌钙钙蛋白阳性或是合并糖尿病的高蛋白阳性或是合并糖尿病的高危患者危患者25GPIIb/GPIIb/aa受体拮抗受体拮抗剂剂的共的共识识.b/b/a a受体拮抗受体拮抗剂对剂对各种操作都是有益的各种操作都是有益的.b/b/a a受体拮抗受体拮抗剂带剂带来的来的临临床益床益处处的大小与其抑制的大小与其抑制血小板聚集的程度相关，血小板聚集的程度相关，剂剂量是决定其量是决定其临临床效果的重要床效果的重要因素因素.b/b/a a受体拮抗受体拮抗剂剂和和过过量的普通肝素合用可能会增量的普通肝素合用可能会增加患者出血的危加患者出血的危险险性性2620112011年年 ACCF/AHA/SCAI ACCF/AHA/SCAI PCIPCI指南指南推荐推荐GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa抑制剂只应用于抑制剂只应用于UA/NSTEMIUA/NSTEMI中高危中高危(如如心肌酶学标志物阳性心肌酶学标志物阳性)病人病人和和STEMISTEMI中有大面积前壁心肌梗死或大量血栓负荷中有大面积前壁心肌梗死或大量血栓负荷病人病人不推荐常规用于行不推荐常规用于行PCIPCI的的STEMISTEMI病人病人27目目 录录1 抗血小板药物新指南抗血小板药物新指南 新抗血小板药物地位的评价新抗血小板药物地位的评价PCI与血小板与血小板 CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性基因多态性和氯吡格雷反应性氯吡格雷与氯吡格雷与PPI234528理想的抗血小板药理想的抗血小板药快速起效快速起效口服口服可予期的反应可予期的反应稳定的作用稳定的作用作用可逆作用可逆抗栓效果和出血可控抗栓效果和出血可控29现有抗血小板药的局限性现有抗血小板药的局限性起效慢起效慢抑制作用不强抑制作用不强反应变异大反应变异大不可逆性和出血危险不可逆性和出血危险30新新 抗抗 血血 小小 板板 药药根据对血小板激活的生物学的了解，有助于根据对血小板激活的生物学的了解，有助于开发更多新型抗血小板药开发更多新型抗血小板药目前进行的研究将确定是否这些新药应用于目前进行的研究将确定是否这些新药应用于标准的治疗方案标准的治疗方案新进展新进展新型新型P2Y12拮抗剂拮抗剂31氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛分类分类噻吩并吡啶噻吩并吡啶噻吩并吡啶噻吩并吡啶P2Y12受体抑受体抑制剂制剂可逆性可逆性不可逆不可逆不可逆不可逆可逆激活激活药物前体，药物前体，受代谢限制前体，不受代前体，不受代谢限制谢限制活性药物活性药物起效时间起效时间2-4h30min30min持续时间持续时间3-10天天5-10天天3-4天天大手术前停大手术前停药药5天天7天天5天天P2Y12受体抑制剂之比较2011欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠脉综合征处理指南更新解读.中国医学前沿杂志.2011，第3卷第5期:97-9932 对有脑血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷显著增加出血（HR=1.54,p=0.04),列为禁忌症.对年龄75岁、体重75岁、体重75 75岁岁岁岁 计划行计划行计划行计划行CABGCABG（手术前停药手术前停药手术前停药手术前停药7 7天）天）天）天）体重体重体重体重6060kgkg 出血倾向出血倾向出血倾向出血倾向Serebruany et al.Prasugrel claims and achievements,2009 Schattauer GmbH,Stuttgart34替格瑞洛替格瑞洛:一个一个口服口服、可逆性可逆性 P2YP2Y12 抑制剂抑制剂替格瑞洛是一种环-戊基-三唑嘧啶(CPTP)Expert Opin.Investig.Drugs(2007),16(2):225-229直接发挥作用直接发挥作用不是前药，无需体内代谢快速达到峰值（1.5-3h）个体差异小与氯吡格雷相比，更强效抑制血小板聚集可逆性结合可逆性结合半衰期7-8h，最后一次给药后48h，抗血小板效果衰减循环中的所有血小板均可恢复功能35替格瑞洛通过替格瑞洛通过变构变构结合部位发挥效应结合部位发挥效应Cardiovascular Therapeutics,27(2009),25927436PLATO研究简介及目的研究简介及目的目的：评价在更广泛的目的：评价在更广泛的ACS患者人群，替格瑞洛相比患者人群，替格瑞洛相比氯吡格雷，是否能降低血栓事件及安全性如何氯吡格雷，是否能降低血栓事件及安全性如何全球多中心，随机对照双盲试验，全球多中心，随机对照双盲试验，18624名患者名患者ACS患者，伴或不伴患者，伴或不伴ST段抬高段抬高试验组：试验组：Ticagrelor剂量：剂量：180mg负荷负荷+90mg bid维持维持 对照组：对照组：Clopidogrel剂量：剂量：300-600mg负荷负荷+75mg qd维持维持.N Engl J Med 2009;361:1045-5737PLATO研究结果研究结果替格瑞洛相比氯吡格雷替格瑞洛相比氯吡格雷显著降低复合终点显著降低复合终点16%替格瑞洛显著替格瑞洛显著降低心肌梗死及心血管死亡风险降低心肌梗死及心血管死亡风险替格瑞洛显著替格瑞洛显著降低降低支架内血栓支架内血栓风险风险替格瑞洛与氯吡格雷替格瑞洛与氯吡格雷出血风险相当出血风险相当38392011ESC指南指南-NSTEMI-ACS抗血小板推荐抗血小板推荐40目目 录录1 抗血小板药物新指南抗血小板药物新指南 新抗血小板药物地位的评价新抗血小板药物地位的评价PCI与血小板与血小板 CYP2C19基因多态性和氯吡格雷反应性基因多态性和氯吡格雷反应性氯吡格雷与氯吡格雷与PPI234541氯吡格雷氯吡格雷抵抗抵抗l l早在早在早在早在2003200320032003年，德国年，德国年，德国年，德国M M M M llerllerllerller在在在在105105105105例例例例PCIPCIPCIPCI病例中，发现约病例中，发现约病例中，发现约病例中，发现约5%5%5%5%的的的的病人对氯吡格雷无反应。病人对氯吡格雷无反应。病人对氯吡格雷无反应。病人对氯吡格雷无反应。l l大量文献显示：氯吡格雷抵抗的发生率约在大量文献显示：氯吡格雷抵抗的发生率约在大量文献显示：氯吡格雷抵抗的发生率约在大量文献显示：氯吡格雷抵抗的发生率约在5%-35%5%-35%5%-35%5%-35%之间。之间。之间。之间。l l氯吡格雷抵抗病人中，氯吡格雷抵抗病人中，氯吡格雷抵抗病人中，氯吡格雷抵抗病人中，MACEMACEMACEMACE*发生率为发生率为发生率为发生率为40%40%40%40%，而氯吡格雷敏感者仅而氯吡格雷敏感者仅而氯吡格雷敏感者仅而氯吡格雷敏感者仅6.7%6.7%6.7%6.7%。l l由于氯吡格雷抵抗的发生率不低，且对于由于氯吡格雷抵抗的发生率不低，且对于由于氯吡格雷抵抗的发生率不低，且对于由于氯吡格雷抵抗的发生率不低，且对于PCIPCIPCIPCI术后病人的术后病人的术后病人的术后病人的预后影响较大，因此临床应充分加以重视。预后影响较大，因此临床应充分加以重视。预后影响较大，因此临床应充分加以重视。预后影响较大，因此临床应充分加以重视。*MACE：主要心血管不良反应：主要心血管不良反应42氯吡格雷氯吡格雷抵抗的定义抵抗的定义l临床方面定义：临床方面定义：临床方面定义：临床方面定义：治疗失败治疗失败治疗失败治疗失败（按照指南服用标准剂量的氯吡格雷，患（按照指南服用标准剂量的氯吡格雷，患（按照指南服用标准剂量的氯吡格雷，患（按照指南服用标准剂量的氯吡格雷，患者顺应性良好，仍发生心脑血管事件）者顺应性良好，仍发生心脑血管事件）者顺应性良好，仍发生心脑血管事件）者顺应性良好，仍发生心脑血管事件）l实验室抵抗定义：实验室抵抗定义：实验室抵抗定义：实验室抵抗定义：Muller：氯吡格雷600mg负荷剂量4h后ADP诱导的血小板聚集的抑制率较基线值降低10%为无反应，降低为10%-29%为半反应。超过30%为正常；43氯吡格雷抵抗发生的机制氯吡格雷抵抗发生的机制氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗基因因素基因因素:CYP基因多态性基因多态性 ABCB1基因多态性基因多态性 P2Y受体基因多态性临床因素：临床因素：患者依从性患者依从性疾病类型疾病类型个体差异个体差异药物之间相互作用：药物之间相互作用：质子泵抑制剂质子泵抑制剂其他其他44CYP2C19基因多态性 目前至少已发现目前至少已发现2525个等位基因个等位基因 -CYP2C19-CYP2C19*1 1为野生型，功能正常。为野生型，功能正常。-其余均为突变型，除其余均为突变型，除*1717外，均为功能缺失型外，均为功能缺失型 CYP2C19CYP2C19*2 2和和CYP2C19CYP2C19*3 3最为常见，占亚洲突变人群的最为常见，占亚洲突变人群的99%99%以上以上 -CYP2C19-CYP2C19*2 2：第：第5 5外显子发生外显子发生G681AG681A点突变，点突变，73-83%73-83%-CYP2C19 -CYP2C19*3 3：第：第4 4外显子发生外显子发生G636AG636A点突变点突变45 CYP2C19 野生纯合子野生纯合子CYP2C19 1/1杂合子杂合子CYP2C19 1/2突变纯合子突变纯合子CYP2C19 2/2快代谢型快代谢型(RM)Rapid Metabolizer慢代谢型慢代谢型(PM)Poor metabolizer中间代谢型中间代谢型(IM)Internediate Metabolizer基因型基因型代谢表型代谢表型46CYP2C19CYP2C19基因多态性与氯吡格雷疗效基因多态性与氯吡格雷疗效关系的关系的临床研究临床研究4748突变突变者者未突未突变者变者心血管死亡心血管死亡/心梗心梗/卒中的风险卒中的风险突变突变者者未突未突变者变者支架内血栓形成的风险支架内血栓形成的风险CYP2C19CYP2C19基因多态性与氯吡格雷临床疗效的关系基因多态性与氯吡格雷临床疗效的关系 结论：使用相同剂量的氯吡格雷，突变型患者心结论：使用相同剂量的氯吡格雷，突变型患者心血管不良事件的发生率显著高于非突变型患者。血管不良事件的发生率显著高于非突变型患者。492010年3月，美国FDA要求波立维说明书中加入黑框警示波立维主要依赖于波立维主要依赖于CYP2C19CYP2C19代谢生成活性代谢产物，代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在常规剂量的波立维在CYP2C19CYP2C19慢代谢型患者，体内活慢代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降慢代谢型的慢代谢型的ACSACS或接受或接受PCIPCI治疗的患者，常规剂量波治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准调整治疗策略的参考标准对于对于CYP2C19CYP2C19慢代谢型患者，建议考虑调整治疗方法慢代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略或治疗策略50ACCF/AHAACCF/AHA专家共识专家共识（20102010年年6 6月月2828日）日）n有一些治疗策略供临床医生参考：-增大氯吡格雷用药剂量：增高负荷剂量（从增高负荷剂量（从300mg300mg增加增加到到600mg600mg），及增大维持剂量），及增大维持剂量（150mg150mg每天）每天）-考虑换用其它治疗方案，但需但需充分评估各自的风险与结局充分评估各自的风险与结局51PLATO遗传学亚组分析：8月29日下午ESC 2010大会揭晓德国，10285例CYP2C19功能缺失等位基因携带者在氯吡格雷治功能缺失等位基因携带者在氯吡格雷治疗早期（疗早期（30天）可观察到心血管事件发生的高风天）可观察到心血管事件发生的高风险。险。替卡格雷的远期疗效优于氯吡格雷，且不受替卡格雷的远期疗效优于氯吡格雷，且不受CYP2C19基因型的影响，但出血发生率增加。基因型的影响，但出血发生率增加。5220112011年年ESCESC、ACC ACC 更新应用指南更新应用指南2011版ESC指南，第20页2011版ACC指南，第11页20112011年年，欧欧洲洲心心脏脏病病学学会会（ESCESC）和和美美国国心心脏脏病病学学会会（ACCACC）均均更更新新了了临临床床应应用用指指南南。与与0707版版指指南南相相比比，在在抗抗血血小小板板治治疗疗方方面面，都都把把CYP2C19CYP2C19基基因因诊诊断断项项目目作作为为bb类类指指导导建建议议列列入入其其中中。可可以以看看出出，两两大大学学会会对对于于基基因因分分型型检检测测在在抗血小板治疗中起到的作用持肯定态度且都给予了重视。抗血小板治疗中起到的作用持肯定态度且都给予了重视。I 类：获益远远大于风险；II a/b类：获益远大于风险；III类：无获益或有害。我国汉族我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比基因型分组的构成比53实验室检测结果实验室检测结果RM:42%RM:42%IM:47%IM:47%PM:11%PM:11%5455Results With75mgdaily,CYP2C19*2heterozygoteshadsignificantlyhigheron-treatmentplateletreactivitythandidnoncarriers(VASPplateletreactivityindexPRI:mean,70.0%;95%CI,66.0%-74.0%,vs57.5%;95%CI,55.1%-59.9%,andVerifyNowP2Y12reactionunitsPRU:mean,225.6;95%CI,207.7-243.4,vs163.6;95%CI,154.4-173.9;P.001forbothcomparisons).AmongCYP2C19*2heterozygotes,dosesupto300mgdailysignificantlyreducedplateletreactivity,withVASPPRIdecreasingto48.9%(95%CI,44.6%-53.2%)andPRUto127.5(95%CI,109.9-145.2)(P.001fortrendacrossdosesforboth).Whereas52%ofCYP2C19*2heterozygoteswerenonresponders(230PRU)with75mgofclopidogrel,only10%werenonresponderswith225or300mg(P风险是临床治疗的风险是临床治疗的基本原则基本原则无无无无不不不不良良良良反反反反应应应应的的的的药药药药物物物物是是是是没没没没有有有有的的的的，获获获获益益益益远远远远大大大大于于于于风风风风险险险险 是是是是临临临临床床床床用用用用药药药药的的的的基基基基本本本本原原原原则则则则。59对于心血管高危患者，长期口服抗血小板药物可以有效降低缺血事件的危险性，但可能增加出血性并发症的风险。对于这些患者应认真评估其获益与风险的平衡情况，并在必要时采取相应的预防或治疗措施。ACCF/ACG/AHA专家共识建议采取有效方式专家共识建议采取有效方式预防和降低不良反应，取得最佳获益风险比预防和降低不良反应，取得最佳获益风险比60关于关于氯吡格雷氯吡格雷与与PPIPPI的恩恩怨怨的恩恩怨怨20082008年美国心脏病学会基金会年美国心脏病学会基金会 (ACCF)/(ACCF)/美国胃肠病学会美国胃肠病学会(ACG)/(ACG)/美国心脏病学会美国心脏病学会(AHA)(AHA)指南建议对接受双联抗血小指南建议对接受双联抗血小板治疗的患者可给予板治疗的患者可给予PPI,PPI,以预防消化道事件的发生以预防消化道事件的发生同年法国同年法国GilarGilar首先报道首先报道PPIPPI与氯吡格雷相互作用与氯吡格雷相互作用,发现奥发现奥美拉唑能够显著降低氯吡格雷抗血小板效力美拉唑能够显著降低氯吡格雷抗血小板效力20092009年加拿大及美国两项大规模回顾性研究显示年加拿大及美国两项大规模回顾性研究显示ACSACS患者患者氯吡格雷与氯吡格雷与PPIPPI联用增加心血管事件风险联用增加心血管事件风险美国美国FDAFDA提出警示提出警示:高危患者必须用氯吡格雷高危患者必须用氯吡格雷;谨慎用谨慎用PPIPPI同年同年SCAISCAI发表声明发表声明:PCI:PCI后必须坚持服用抗后必须坚持服用抗PcPc药物药物,根据患根据患者个体情况酌情使用者个体情况酌情使用PPIPPI20092009年年4 4月发表于月发表于 一项研究显示泮托拉唑一项研究显示泮托拉唑与奥美拉唑得出相反的结果与奥美拉唑得出相反的结果61关于关于氯吡格雷氯吡格雷与与PPIPPI的恩恩怨怨的恩恩怨怨20092009年年ESCESC大会公布最新研究结果显示在接受氯吡大会公布最新研究结果显示在接受氯吡格雷治疗时可以联用格雷治疗时可以联用PPIPPI20092009年年COGENTCOGENT研究显示研究显示:联合用药组患者胃肠出血联合用药组患者胃肠出血显著降低显著降低,心脏事件无显著差异心脏事件无显著差异20102010年美国三大权威学会年美国三大权威学会ACCFACGAHAACCFACGAHA联合更新专联合更新专家公识认为目前缺乏大规模的对不同家公识认为目前缺乏大规模的对不同PPIPPI药代动力药代动力学特征对照研究学特征对照研究 20102010年美国年美国FDAFDA新警示：避免合用氯吡格雷与奥美新警示：避免合用氯吡格雷与奥美拉唑，泮托拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案拉唑，泮托拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案同年同年EMAEMA也对之前的警告作出更新也对之前的警告作出更新 62PPIPPI影响氯吡格雷疗效的机制影响氯吡格雷疗效的机制氯氯吡吡格格雷雷是是前前体体药药，需需要要经经过过细细胞胞色色素素P450P450酶酶氧氧化化为为活活性物，其中性物，其中CYP2C19CYP2C19起重要作用起重要作用PPI PPI 因因抑抑制制细细胞