ACEI和ARB与高血压及相关疾病的合理治疗.ppt

ACEI及及ARB与高血压与高血压及相关疾病治疗及相关疾病治疗北京大学人民医院心内科北京大学人民医院心内科 李帮清李帮清.内容提要内容提要一、一、RAS系统全貌与激肽释放酶激肽系统系统全貌与激肽释放酶激肽系统二、二、ACEI 在高血压及相关疾病中的应用在高血压及相关疾病中的应用三ARB 在高血压及相关疾病中的应用传统认识的传统认识的RAS系统及阻断途径系统及阻断途径 ACEI ACEI抑制抑制ARB阻阻断断血管紧张素原血管紧张素原ACE肾素肾素Ang IAng II旁路旁路AT1受体受体AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖醛固酮分泌醛固酮分泌氧化应激氧化应激血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.传统理论与无法解释临床证据传统理论与无法解释临床证据即使连续使用长达数年，即使连续使用长达数年，ACEI依然持续、平稳依然持续、平稳降低血压降低血压ACEI拥有拥有ARB无可逾越的循证医学证据，使用无可逾越的循证医学证据，使用时间愈长，降低心、脑、肾不良事件愈显著时间愈长，降低心、脑、肾不良事件愈显著？肽链内切酶肽链内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang(1-5)Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体RAS系统全貌系统全貌ACEACE血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素Ang IAng IIAT1 受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血管完整性PAI-1AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.Ang-(1-7)血管紧张素家族的重要成员血管紧张素家族的重要成员RAS系统中重要的七肽生物活性组分系统中重要的七肽生物活性组分通过特异受体介导其作用通过特异受体介导其作用作用不被作用不被AT1和和AT2受体拮抗剂抑制受体拮抗剂抑制特异性受体拮抗剂：特异性受体拮抗剂：D-AlaAng-(1-7)特异性受体：特异性受体：AT（1-7）受体受体Joseph L,et al.Hypertension Primer.3rd ed.Lippincott Williams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体ACEACEI升高升高Ang-(1-7)的两条途径的两条途径 ACEI ACEI 抑抑制制ACE血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素Ang IAng IIAT1受体受体AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？抑抑制制Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用对组织、器官的保护作用 增加一氧化氮的释放增加一氧化氮的释放 增加前列腺素增加前列腺素 PGE2 和和PGI2的释放的释放 通过抑制通过抑制ACE，升高缓激肽水平升高缓激肽水平Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.Freeman EJ,et al.Hypertension.1996;28:104-108.*与对照组（与对照组（FBS）相比）相比 P0.05FBS=牛胎血清牛胎血清L-158,809 =AT1 受体拮抗剂受体拮抗剂PD123177=AT2 受体拮抗剂受体拮抗剂 FBS Ang-(1-7）Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-7)Ang-(1-7)+L-158,809 +PD123177 +Sarthran +DAlaA7 *0204060801001203H-胸腺嘧啶的摄取胸腺嘧啶的摄取(CPM 103)*Ang-(1-7)通过激活通过激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受体（非敏感受体（非AT1,非非AT2）抑制）抑制VSMC 的生长的生长Ang-(1-7)通过通过AT(1-7)受体发挥保护作用受体发挥保护作用VSMC：血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cell)Ang-(1-7)的生理作用的生理作用降血压作用降血压作用血管保护作用血管保护作用血管扩张血管扩张抑制血管平滑肌细胞增殖抑制血管平滑肌细胞增殖调节水、钠平衡作用调节水、钠平衡作用Joseph L,et al.Hypertension Primer.3rd ed.Lippincott Williams&Wilkins.Dallas,2003.11-12.Ferraio CM,et al.Am J Hypertens.1998;11:137-146.高血压患者高血压患者Ang-(1-7)的水平显著降低的水平显著降低0510152025P0.01高血压患者高血压患者(N=18)血压正常者血压正常者(N=31)Ang-(1-7)排泄排泄（pmol/mmol肌酐）肌酐）*与相应对照组比与相应对照组比 P0.01Yamada K,et al.Hypertension.1998;32:496-502.对照组对照组 ARB组组 ACEI组组 ACEI+ARB组组050100150200 SD大鼠大鼠SHRTG+大鼠大鼠(无肾素无肾素)血浆血浆Ang-(1-7)浓度浓度(pmol/mL)ACEI、ARB单用与合用单用与合用对对Ang-(1-7)的影响的影响 Iyer S,et al.Hypertension.2000;36:417-422.阻断阻断Ang-(1-7)受体受体使盐耗竭高血压大鼠的血压升高使盐耗竭高血压大鼠的血压升高*与盐摄入正常动物相比 P0.05 00.0010.010.11.010-5051015202530SHR平均动脉压的变化（平均动脉压的变化（mmHg)AT(1-7)受体阻断剂受体阻断剂(D-Ala)-Ang-(1-7)pmol低盐组低盐组正常盐组正常盐组Freeman EJ,et al.Hypertension.1996;28:104-108.Ang-(1-7)和和Ang II 对血管平滑肌细胞生长的不同作用对血管平滑肌细胞生长的不同作用Ang-(1-7)抑制生长抑制生长（血清刺激活性血清刺激活性）Ang II刺激生长刺激生长（基础活性）基础活性）025507510012550100150200250300350-10-9-8-7-6肽的浓度（肽的浓度（log M）Ang-(1-7)Ang IILyer SN,et al.Hypertension.1998;31:699-705.Ang-(1-7)加强加强ACEI和和ARB的降压疗效的降压疗效-30-20-10001020304050-105-5101520253035Ang-(1-7)抗体抗体Sar1-Thr.8-Ang II MAP的变化的变化（mmHg)分钟分钟Ang-(1-7)：拮抗拮抗Ang II的不良作用的不良作用Ang-(1-7)血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激Ang II血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.Ang-(1-7)小结小结是血管紧张素家族重要成员之一是血管紧张素家族重要成员之一来源于来源于Ang I,被被ACE降解失活，反过来又可降解失活，反过来又可抑制抑制ACE活性活性ACEI通过两条途径使通过两条途径使Ang-(1-7)升高升高有降压、血管保护、调节水钠平衡作用有降压、血管保护、调节水钠平衡作用与缓激肽（与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用在血管保护方面有协同作用激肽释放酶激肽系统激肽释放酶激肽系统 ACEI ACEI 抑抑制制ACE激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF无活性肽无活性肽Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.缓激肽对组织、器官的保护作用缓激肽对组织、器官的保护作用 EDHF=内皮衍生超极化因子内皮衍生超极化因子 tPA 一氧化氮一氧化氮 前列环素前列环素 EDHFPepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.(endothelium-derived hyperpolarizing factor)缓激肽（缓激肽（BK）的主要功能的主要功能体内最强的扩血管物质之一体内最强的扩血管物质之一舒张冠状动脉，心脏血流量增加舒张冠状动脉，心脏血流量增加，射血功能增强，射血功能增强调节血管及非血管平滑肌功能调节血管及非血管平滑肌功能具有利尿利钠效应，参与水盐平衡调节具有利尿利钠效应，参与水盐平衡调节抑制抑制ADH在集合管的水、钠重吸收效应在集合管的水、钠重吸收效应ADH：抗利尿激素抗利尿激素Joseph L,et al.Hypertension Primer.3rd ed.Lippincott Williams&Wilkins.Dallas,2003.39-41.缓激肽（缓激肽（BK）与高血压与高血压原发性、肾性高血压患者原发性、肾性高血压患者内源性缓激肽不足内源性缓激肽不足除原发性醛固酮增多症是因盐皮质激素除原发性醛固酮增多症是因盐皮质激素增加导致增加导致高血压外，其它高血压都高血压外，其它高血压都可能存在肾脏缓激肽释可能存在肾脏缓激肽释放不足放不足ACEI的降压作用与体内缓激肽水平的降压作用与体内缓激肽水平升高升高有关有关Joseph L,et al.Hypertension Primer.3rd ed.Lippincott Williams&Wilkins.Dallas,2003.39-41.使用使用ACEI后，通过缓激肽机制后，通过缓激肽机制增加血流介导的血管扩张增加血流介导的血管扩张P 0.01P 0.001P 0.001P 0.001051015202530桡动脉直径的变化桡动脉直径的变化对照组对照组1 Icatibant 对照组对照组2 ACEI Icatibant+ACEIIcatibant=缓激肽缓激肽B2 受体阻断剂受体阻断剂Hornig B,et al.Circulation.1997;95:1115-1118.Linz W,et al.Br J Pharmacol 1992;105:771-772.缓激肽：缓激肽：ACEI逆转左室肥厚的重要因子逆转左室肥厚的重要因子缓激肽缓激肽B2 受体阻断剂逆转受体阻断剂逆转ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）的抗心室肥大作用（大鼠模型）左心室质量（左心室质量（mg/100g体重）体重）150200250300 模拟手术模拟手术大动脉大动脉结扎结扎（对照）（对照）ACEI(1mg/kg)ACEI(10g/kg)ACEIACEIIcatibant 与对照组相比与对照组相比P0.05 与模拟组相比与模拟组相比 P6个月个月)结果：雷米普利组总死亡危险降低结果：雷米普利组总死亡危险降低27%；猝死危险降低猝死危险降低30%；由于心衰的死亡降低；由于心衰的死亡降低18%TRACE安慰剂对照安慰剂对照 Trandolapril 1749人人 随访随访24-50个月个月结果：结果：Trandolapril 降低心血管死亡、猝死和心衰进展的降低心血管死亡、猝死和心衰进展的危险，相对危险度分别为危险，相对危险度分别为0.75，0.76和和 0.71。ACEI与心室重构心脏、血管重构心脏、血管重构生长因子生长因子生长因子生长因子 诱导诱导诱导诱导c-myc,c-fos,PDGFc-myc,c-fos,PDGF及及及及TGFTGF等等等等mRNAmRNA基因的表达基因的表达基因的表达基因的表达ACEIACEI后：心室肥厚消退后：心室肥厚消退后：心室肥厚消退后：心室肥厚消退 血管壁重构血管壁重构血管壁重构血管壁重构(中层中层中层中层/内腔内腔内腔内腔)胶原增生胶原增生胶原增生胶原增生(成纤维细胞增生成纤维细胞增生成纤维细胞增生成纤维细胞增生)同比同比同比同比 ACEI与心肌缺血与心肌缺血HOPE随机随机 双盲双盲 安慰安慰剂对照照 平行平行 22 阶层分析分析 雷米普利和雷米普利和/或或维生素生素E心血管疾病心血管疾病9541人人 随随访平均平均4.5年年结果：与安慰果：与安慰剂相比，雷米普利降低心梗相比，雷米普利降低心梗(9.9%对12.3%)、脑卒中卒中(3.4%对4.9%)和心血管死亡和心血管死亡(6.1%对8.1%)的危的危险。EUROPEACEI与心肌梗塞与心肌梗塞GISSI-3随机随机 开放开放 对照照 阶层分析分析 Lisinopril 硝酸硝酸酯类或或Lisinopril+硝酸硝酸酯类18895人人 随随访6周或周或6个月个月结果：果：6周，周，Lisinopril 显著降低著降低总死亡率，死亡率，降低降低严重心重心脏功能不良及死亡的功能不良及死亡的联合合发生率；生率；6个月，个月，Lisinopril 组死亡及死亡及严重心功能不良重心功能不良发生率生率18.1%，非，非Lisinopril 组19.3%。(p=0.015)CONSENSUS-2随机随机 双盲双盲 安慰安慰剂对照照 依那普利依那普利6090人人 随随访6个月个月结果：果：6个月个月时，雷米普利雷米普利组死亡死亡11%，而安慰，而安慰剂组9.9%。心肌梗死后心肌梗死后梗塞后心室重构梗塞后心室重构心力衰竭心力衰竭(预防及减轻预防及减轻)总死亡率总死亡率(包括猝死包括猝死)ACEI 与心力衰竭与心力衰竭SOLVD随机随机 双盲双盲 安慰安慰剂对照照 依那普利依那普利LVEF35%伴或不伴心衰表伴或不伴心衰表现2568人人 随随访3年年结果：依那普利果：依那普利组总死亡危死亡危险降低降低16%ATLAS随机随机 双盲双盲 平行平行 Lisinopril 低低剂量量2.5-5mg；高；高剂量量 30-35mg充血性心力衰竭充血性心力衰竭(NYHA II-IV)；LVEF30%3164人人 随随访39-58个月个月结果：高果：高剂量量组总死亡危死亡危险降低降低8%；死亡及住院；死亡及住院联合危合危险降低降低12%；心血管原因住院危；心血管原因住院危险降低降低16%；心衰原因住院；心衰原因住院危危险降低降低24%动力学作用力学作用 体液内分泌的体液内分泌的过度激活度激活是心衰治是心衰治是心衰治是心衰治疗疗中极少数被中极少数被中极少数被中极少数被证证明既能改善症状又明既能改善症状又明既能改善症状又明既能改善症状又能延能延能延能延长长生存的治生存的治生存的治生存的治疗药疗药物之一物之一物之一物之一心力衰竭心力衰竭 抗动脉粥样硬化病变抗动脉粥样硬化病变降低胰岛素抵抗降低胰岛素抵抗粘附分子表达粘附分子表达，LDL氧化氧化，单核细胞移动及，单核细胞移动及密度密度(J Cardiovascular Phar 1994)改善内皮功能，改善内皮功能，PAI，tpa等作用等作用可能降低癌症的发生可能降低癌症的发生(Lancet 352:170,1998)Incident cancer 28%Fatal cancer 35%其其 他他内容提要内容提要一、一、RAS系统全貌与激肽释放酶激肽系统系统全貌与激肽释放酶激肽系统二、二、ACEI 在高血压及相关疾病中的应用在高血压及相关疾病中的应用三ARB 在高血压及相关疾病中的应用 迄今迄今迄今迄今 有关有关有关有关ARBARB与与与与ACEIACEI的的的的对对照照照照试验试验 ELLITE 2 OPTIMAL VALIANT ELLITE 2 OPTIMAL VALIANT 等等等等试验试验未未未未能能能能证实证实ARBARB在高危高血在高危高血在高危高血在高危高血压压患者患者患者患者(MI(MI史史史史)或合并或合并或合并或合并心力衰竭的心力衰竭的心力衰竭的心力衰竭的临临床床床床试验试验中中中中 降低降低降低降低终终点事件方面点事件方面点事件方面点事件方面优优于于于于ACEI VALUEACEI VALUE未未未未证实证实ARBARB优优于于于于CCBCCB 目前在高血目前在高血目前在高血目前在高血压压合并合并合并合并MIMI病史方面病史方面病史方面病史方面ARBARB缺乏与缺乏与缺乏与缺乏与安慰安慰安慰安慰剂剂的的的的RCTRCT资资料料料料ARB与高血压及相关病与高血压及相关病 在高血压合并心力衰竭或有MI病史的患者,不耐受ACEI者 ARB可作为替代治疗病例病例1男性男性男性男性,56,56岁岁岁岁,主因主因主因主因:阵发夜间呼吸困难阵发夜间呼吸困难阵发夜间呼吸困难阵发夜间呼吸困难2 2个月加重个月加重个月加重个月加重5 5天入院天入院天入院天入院,高高高高血压病史血压病史血压病史血压病史2020年年年年,DM6,DM6年年年年.入院血压入院血压入院血压入院血压:180/110mmHg:180/110mmHg 双肺底湿双肺底湿双肺底湿双肺底湿性罗音性罗音性罗音性罗音,心脏左下增大心脏左下增大心脏左下增大心脏左下增大,HR 96,HR 96次次次次/分分分分,律齐律齐律齐律齐.心电图心电图心电图心电图;左心室高左心室高左心室高左心室高电压电压电压电压,ST-T,ST-T改变改变改变改变,UCG:LVEF 38%LVDED 65.4mm,UCG:LVEF 38%LVDED 65.4mm LVSED 52.3mm LA 43mm LVSED 52.3mm LA 43mm 病例病例1问题问题:1诊断诊断?2如何选用如何选用 口服降血压药物口服降血压药物病例病例2(门诊病例门诊病例)男性男性 62岁岁,有有MI3年年,高血压高血压20年年,服用多种服用多种ACEI剧剧烈咳嗽烈咳嗽,门诊血压门诊血压:160/100mmHg 心界左大心界左大,UCG:LVEF 52%LVDED 59.5mm LVSED 43.2 mm LA 39mm 左室前壁阶段性运动异常左室前壁阶段性运动异常 病例病例1问题问题:如何选用如何选用 口服降血压药物口服降血压药物?谢谢谢谢