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生物化学讨论题1. 一男性婴儿，其母亲有厌肉症，出生时体重正常，出生后3天发生痉挛，呕吐，嗜睡。实验室检查：血氨240uM（正常25-40uM）血浆PH=7.5血浆AA检测：Gln：2400uM（360-656），Ala：750uM（8-50），Arg=5uM（30-125）瓜氨酸：阴性，尿中乳清酸=285mg/24h（成人正常值约为14mg/24h）治疗：口服必须氨基酸、精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸钠。7天后，病程缓解，血氨回复正常水平。讨论：试从你学过的生化知识分析该患者体内代谢情况，出了什么问题？为何乳清酸会高于正常值？其疗法有何依据？ 根据题中信息，婴儿血氨含量、血浆ph值、谷氨酰胺浓度、丙氨酸浓度以及尿液中乳清酸含量偏高，而精氨酸与瓜氨酸均低于正常水平。联系尿素循环，可以看出婴儿的尿素循环应该在氨基甲酰磷酸与鸟氨酸合成瓜氨酸步骤受阻，缺失氨基甲酰转移酶。另外，鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的基因在X染色体上，女性杂合子中表达程度低，故可表现为嗜睡、厌食蛋白等轻症状，但在男性婴儿中体内是唯一的一条X染色体而再活化，其基因缺陷完全表现出来，综上，诊断为鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症。代谢情况分析如下：正常情况下，血氨的来源去路保持动态平衡，在肝脏中合成尿素并通过肾脏排出体外是氨的主要去路。所以当尿素不能正常合成时，血氨的浓度升高，从而致使血浆的PH值上升。 由于鸟氨酸氨甲酰基转移酶遗传信息无法表达，致使鸟氨酸循环在形成鸟氨酸后中断，无法合成瓜氨酸和鸟氨酸，所以精氨酸和鸟氨酸浓度降低。 此外，为了使转运氨的正常进行，一方面通过联合脱氨基作用，谷氨酰胺和丙氨酸大量合成，脑中的游离氨也与酮戊二酸大量结合形成谷氨酰胺；另一方面，由于联合脱氨基的过程都是可逆的，高血氨又进一步抑制了氧化脱氨基过程，因而丙氨酸和谷氨酰胺的浓度增加。 由于谷氨酰胺是嘧啶核苷酸的合成原料，其堆积将会刺激嘧啶从头合成途径，导致乳清酸的产生增加，并进一步生成尿嘧啶核苷酸和胞嘧啶核苷酸，后两者分解产生大量尿嘧啶。乳清酸和尿嘧啶可通过尿液排泄，因此常被作为诊断标志。由于肾脏对氨的清除能力低下，因此有必要使氨形成一种易于被肾清除的化合物，苯甲酸钠能与内源性甘氨酸结合形成马尿酸，后者的肾脏清除率甚高，苯乙酸钠与谷氨酸结合形成苯乙酸谷氨酸而易从尿中排除。精氨酸既可促进氨的排除,同时又补充体内必需的氨基酸。新生儿无法正常摄入蛋白质（吐奶），所以补充必须氨基酸。2. 某位志愿者进行断食试验,断食前后抽血的生化指标如表:断食时间观察指标第一天9/6第三天12/6第六天15/6第九天18/6第十二天21/6第十五天参考范围肝功十项ALT(u/L)2021375144450-40AST(u/L)2224414040495-34TBL(umol/L)14.430.138.632.329.530.52-20DBL(umol/L)5.610.412.911.612.515.60-6BIL(umol/L)8.819.725.720.71714.90-14TP(g/L)总蛋白80807875698060-80ALB(g/L)50494945464935-55GLB球蛋白30312930233120-30GOT/GPT1.11.11.10.80.91.1G/A0.60.60.60.670.50.630.4-0.85肾功三项尿素氮3.76.84.94.34.03.42.5-6.3肌酐112115122111927060-120尿酸216711446441757468202-416血 糖(mmol/l)5.82.05.144.63.712.13.89-6.1血脂总胆固醇4.084.884.934.23.653.88-6.7甘油三脂0.721.281.221.122.570.7-1.7血清电解质K+(mmol/l)3.972.783.222.292.142.133.5-5.5Na+(mmol/l)140143118.4137.8138.3136135-148Cl_(mmol/l)10110592.2106.7100.6105.896-108Ca+(mmol/l)1.981.961.961.981.711.702.20-2.70P+(mmol/l)0.920.890.850.860.880.930.8-1.6Mg+(mmol/l)0.980.70.30.760.70.70.7-1.2二氧化碳结合力2513.114.313.913.922-31请对该位检测者进行全面分析：肝功能分析，肾功能分析，胆色素、电解质代谢分析，酸碱平衡分析。糖代谢分析，脂代谢分析，蛋白质代谢分析，核酸代谢分析肝功能分析（1）ALT, GPT（谷丙转氨酶）与AST, GOT（谷草转氨酶），及GOT/GPT（谷草转氨酶与谷丙转氨酶的比值）ALT与AST主要分布在肝脏的肝细胞内。 ALT主要分布在肝细胞浆，AST主要分布在肝细胞浆和肝细胞的线粒体中。肝细胞坏死时ALT和AST就会升高。其升高的程度与肝细胞受损的程度相一致。当肝细胞膜的通透性改变，谷丙转氨酶就从细胞内溢出到循环血液中去，这样抽血检查结果就偏高，因此可以反映肝细胞损害程度。有多种原因能造成肝细胞膜通透性的改变。肝细胞损伤后，如果肝细胞的线粒体(AST)仍保持完整，释放入血的只有存在于肝细胞浆内的ALT，肝功能主要表现为ALT的升高，则AST/ALT的比值1。当肝细胞的线粒体也遭到了严重的破坏时，AST从线粒体和胞浆内释出，因而表现出AST/ALT1。那么按照题中的数据， ALT在第9天以后就开始超出正常的范围；ASL在第6天以后就开始超出正常的范围；在第1,3,6天及第15天，GOT/GPT（AST/ALT）1，试验者的肝细胞的伤害程度比较轻。第9到12天，GOT/GPT（AST/ALT）1，肝细胞的线粒体也遭到了严重的破坏。也就是说断食试验，对患者的肝功能是有伤害的。但尚未出现血清胆红素则显著升高，、胆-酶分离的现象，也就是说试验者的肝功能有紊乱，但不是很严重。（2）TBL(总胆红素)， DBL（结合胆红素）与BIL（游离胆红素）TBL(总胆红素)数据的开始的持续升高，表现出在肝脏摄取，转化，排泄的某个环节中发生了障碍，导致胆红素代谢紊乱，血浆胆红素浓度升高。随着TBL值的升高，第6天前BIL值也在大幅度得升高，意味着BIL合成增多，肝的摄取功能的障碍，转化受阻，所以相对来说DBL就增长得不是很快。过了第六天后，TBL趋于稳定。BIL开始下降，DBL缓慢升高，然后TBL维持在一个较高水平，表现出是肝功能在一定程度上的恢复，使得肝脏对游离胆红素的摄取功能加强，结合能力也加强，有逐渐稳定的趋势。推测为机体调节平衡所致。（3）TP(总蛋白)，ALB(清蛋白)与GLB(球蛋白)，G/A（球蛋白/清蛋白）90%以上的血清总蛋白和全部的血清清蛋白是由肝脏合成的，因此血清总蛋白和清蛋白是反映肝脏功能的重要指标。由于清蛋白半衰期较长，因此肝脏异常往往达到一定程度和一定时间后才能出现血清总蛋白和清蛋白量的改变。数据上虽然有一些波动，但改变不大，也没超过正常范围。综合上述的各项指标：肝脏在开始功能轻微损伤，胆红素几个指标都增高。第六天，肝功能受损情况有所加重，到了第十三天，肝肾功能：胆红素下降，转氨酶继续升高，直到第15天，肝功能还是处在持续的受损，但不是特别严重。肾功能分析肌酐血浆肌酐浓度反映肾脏损害、肾小球滤过率、尿路通畅性等肾功能，是一项比尿素、尿酸更特异的肾功能指标。因为肌酐浓度受饮食、运动、激素、蛋白质分解代谢等因素的影响较少。肾脏代偿与储备能力强，只有肾功能明显受损才使肌酐浓度升高。通常血浆肌酐浓度与疾病严重性平行。肾前性及肾性早期的损害一般不会使血肌酐浓度升高根据以上分析，所以肾功能没有障碍。主要是实验者断食物多天，造成肌营养不良，所以导致肌酐数值下降。2尿素氮尿素氮是人体蛋白质代谢的主要终末产物。氨基酸脱氨基产生NH3，和C02，两者在肝脏中合成尿素。各种肾脏疾病，肾小球病变，肾小管、肾间质或肾血管的损害都可引起血浆尿素浓度的升高。但血浆尿素并不是肾功能的特异指标，它受肾脏以外因素的影响数据中尿素氮在第3天升高后又降低了，说明除了肾自身有滤出问题，和肝功能的异常有关系，因为NH3是在肝脏合成尿素的，肝功能的异常对其必定会产生影响。血肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）两者分别为含氮的有机物和蛋白质代谢的终末产物，在肾功能正常的情况下，这些小分子物质从肾小球滤出，故可用作肾小球滤过功能的诊断和过筛指标。当肾小球滤过功能减低时，血肌酐和尿素氮 因潴留而增高。3尿酸 在人体内，嘌呤核苷酸代谢生成尿酸，尿酸随尿液排出体。当嘌呤核苷酸大量分解或排泄发生障碍时会造成血浆中尿酸积累。尿酸为体内核酸中嘌呤代谢的终产物，血液中尿酸除小部分被肝脏破坏外，大部分被肾小球过滤。其中98%被肾小管重吸收，其余部分经肾排出。因肾外因素的影响较多，较少作为肾功能的指标。嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝脏和小肠中进行：AMP次黄嘌呤黄嘌呤尿酸 GMP鸟嘌呤黄嘌呤尿酸因此在13天，血液中尿酸浓度升高，是由于机体缺能核酸被大量分解。49天，尿酸浓度下降，是由于核酸量已不足以大量消耗。总的来说，肾功能3项的变化跟肾功能没有太大关系，虽然数据有波动，但也大都在正常范围内。数据的改变应该主要是因为绝食的原因，与肝功能异常的影响。糖脂代谢分析1.糖类代谢分析在断食后的第三天，血糖浓度下降到2.0，明显地低于正常水平。这个主要是因为少了食物来源，又加上断食约12个小时后糖原的提供就已经不足，转为主要是只有糖异生功能，由于肝功能受损，糖异生过程受抑制，合成不足，所以血糖浓度逐渐下降。2.脂类代谢分析脂类代谢主要受肝功能的影响而改变。甘油三酯一开始的升高是因为食物摄入的不足，大量糖异生甘油三酯产生。之后，大量是糖需求使其减少。最后又一次的回升，猜测与肝功能异常有关系。总的来说，糖脂代谢也是主要受肝的影响，一直波动于比较正常的范围离子分析人体体液中的电解质主要是K，Mg，Na，Cl，P等离子。从表格数据来看，各电解质都出现了下降的现象，除了Na离子和Cl离子。钾离子的不吃也排的特点，致使禁食之后如有排尿会导致体内缺钾，出现低血钾。所以实验者血清中的钾离子浓度持续下降。肾脏的排Na特点是“多吃多排，少吃少排，不吃几乎不排”排Na常伴有Cl的排泄，所以断食后Na和出来几乎含量是不变的，只是轻微的减少。Ca排泄特点是多吃多排，少吃少排，不吃也排，所以断食后会缺乏ca。P伴有机体抽搐，神经肌肉应激性增强。 Mg每天需要量是250mg，其中三分之二来自食物，断食后会缺乏mg，血清镁浓度降低。在第六天，血清中K离子有所上升，而在第九天后，血清中的Na，Cl，P，Mg，Ga 离子也有所上升，个人推测是因为实验者在断食后，对能量需要较大，进行糖异生的反应，因此部分含有上述离子的蛋白质被分解，而上述离子外流至血浆中，造成血清中的再次浓度升高。但由于分解蛋白质的身体脏器与各种组织，还有分解的蛋白质的种类不一样，所以各种离子浓度在血浆中的上升幅度和时间都有一点差距。 但是当实验者的蛋白质消耗一段时间后，机体的代谢又受到能量缺乏限制，蛋白质代谢减慢，所以各种离子浓度都慢慢下降。酸碱平衡体内酸性物质和碱性物质除了来源于食物、药物之外，还来源于代谢产生的挥发性酸、固体酸以及少量碱性物质。机体通过血液的缓冲系统、肺和肾脏调节体内酸性物质和碱性物质的含量及比例，维持体液稳定的pH值。如果体内酸性物质过多、过少，或肺肾功能发生障碍而降低了它们的调节能力，就会导致酸碱平衡失调。血液的缓冲系统有NaHCO3H2CO3、NaHPO4NaH2PO4和血浆蛋白质钠盐(NaPr) 血浆蛋白(HPr)，以NaHCO3H2CO3缓冲系统最重要。血浆NaHCO3的含量在一定程度上代表了机体缓冲酸的能力，可用血浆二氧化碳的结合力(CO2-CP)来表示血浆二氧化碳的结合力正常值是2231mmolL。CO2-CP在代谢性酸中毒时降低，在代谢性碱中毒时升高，呼吸性酸中毒时升高，呼吸性碱中毒时降低。仅凭借CO2-CP的高低判断酸中毒或碱中毒是不够的，还要根据临床症状综合判断患者属于何种酸碱平衡失调。从表格可以知道该试验者的二氧化碳结合力是呈递减的趋势的，当第三天后其二氧化碳的结合力均低于正常值 也就是说该患者可能是代谢性酸中毒或者是呼吸性碱中毒。1、 代谢性酸中毒体内增加的固定酸首先由血浆NaHCO3缓冲生成H2CO3，所以NaHCO3浓度降低而H2CO3浓度升高，导致血液氢离子浓度升高，刺激呼吸中枢，使呼吸加深加快，CO2排出增多，使血浆H2CO3浓度降低。另一方面，肾小管氢离子、铵根离子的分泌增多，排除固定酸，重吸收较多的NaHCO3。经上述代偿后，虽然血浆NaHCO3和H2CO3的实际浓度都降低，但如果二者的比值接近20:1，血浆的pH值仍维持在正常范围内，则属于代偿性代谢性酸中毒，如果NaHCO3 H2CO3 的比值减小，使血浆pH7.45，则成为失代偿性呼吸性碱中毒。在饥饿过程中，由于生化代谢的激烈变化，人体必然产生体脂消耗和肌肉分解而引起消瘦、乏力，生理上必需的热能主要来自脂肪(占80以上)和蛋白质分解,血中酮体上升,可能发生酮症及酸中毒。因为此试验者的血浆pH值、二氧化碳分压等指标不知道，仅仅根据二氧化碳结合力不能说明其具体症状。3. 题目忘了血尿酸过高，主要是由于尿酸合成过多及排泄障碍。合成途径如下由上图结合嘌呤碱的合成元素来源可知应该标记甘氨酸。判断尿酸是否排泄障碍，检测尿中的N15标记的尿酸与同样做了标记的正常人尿中的N15标记的尿酸，若排泄障碍，则患者的N15标记的尿酸较正常人高。判断是够为核苷酸合成过多或者代谢过多导致，血尿酸N15 / 血尿酸N14=A（正常均值）血尿酸 /血尿酸A，尿中尿酸高，（以尿中尿酸为主），则为嘌呤核苷酸合成过多；血尿酸 /血尿酸A，尿中尿酸高，（以尿中尿酸为主），则为嘌呤核苷酸分解过多；尿中尿酸（尿中尿酸、尿中尿酸）均不高则为尿酸排泄障碍。降尿酸，需要抑制嘌呤核苷酸的合成与分解以及促进尿酸排泄。抑制合成与分解关键是抑制关键酶与减少反应物。所以措施如下： 从头合成过程 1.抑制PRPP合成酶 2.抑制酰胺转移酶 3.抑制一碳单位了四氢叶酸二氢叶酸还原酶 补救合成过程 抑制HGPRT（次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶） 嘌呤核苷酸分解 抑制黄嘌呤氧化酶促进尿酸的排泄有如下途径： 1.肾小管尿酸转运体蛋白（促进尿酸分泌到尿液中） 2.果糖转运子（促进尿酸分泌到细胞外） 3.三磷酸腺苷结合盒转运蛋白（分泌和排泄尿酸） 4.多药耐药蛋白尿酸从肝细胞转运入血液的过程（可作为肝细胞基底外膜上调节尿酸排泄的次转运体）以及抑制尿酸重吸收：尿酸盐阴离子转运体（苯溴马隆和丙磺舒）