环状核糖核酸与肾小球疾病.pdf

综 述环 状 核 糖 核 酸 与 肾 小 球 疾 病雷静刘颖何平刘 大 军【摘 要】环 状 核 糖 核 酸（）是 一 类 无末 端 多尾 和末 端 帽 子 结 构，通 过 共 价 闭 合 形 成 环 状 结 构 的 内 源 性 非 编码 ，具 有 稳 定 性、特 异 性 和 保 守 性 等 特 点，近 年 来 广 受 关 注。环 状 参 与 了 许 多 癌 症 和 非 癌 症 相 关 疾 病 的 发 生、发 展，如 肾 癌、胃 癌、心 血 管 疾 病、糖 尿 病 等，但 关 于 其 在 肾 脏 疾 病 中 的 作 用 研 究 较 少。本 文 系 统 回 顾 和 讨 论 了 环 状 在 肾 病、特 发 性 膜 性 肾 病、局 灶 节 段 性 肾 小 球 硬 化、狼 疮 性 肾 炎、糖 尿 病 肾 病 这种 常 见 的 肾 小 球 疾 病 中 的 作 用 机 制，以 及 这 些 疾 病 潜 在 的 诊 断 标 志 物 及 治 疗 靶 点。【关 键 词】环 状 非 编 码 ；肾 小 球 疾 病；诊 断 标 志 物；治 疗 靶 点【基 金 项 目】年 辽 宁 省“揭 榜 挂 帅”科 技 攻 关 计 划 项 目（），辽 宁 省 重 点 研 发 计 划 指 导 计 划 项 目（），中 国 医 科 大 学 附 属 盛 京 医 院 人 才 项 目（）【引 用 本 文】雷 静，刘 颖，何 平，等环 状 核 糖 核 酸 与 肾 小 球 疾 病上 海 医 学，（）：中 图 分 类 号：作 者 单 位：辽 宁 沈 阳，中 国 医 科 大 学 附 属 盛 京 医 院 肾内 科通 信 作 者：何 平，电 子 邮 箱 为 环 状 核 糖 核 酸（）是 一 种 内 源 性 非 编码 ，其和端 共 价 闭 合 组 成 连 续 的 环 状结 构。通 过 外 显 子、内 含 子 及 转 运 （，）等 从 头 到 尾 剪 接 形成，广 泛 存 在 于 真 核 细 胞 中，其 具 有 许 多 微 （，）结 合 位 点，可 作 为 分 子“海绵”吸 附 以 发 挥 作 用。例 如，小 脑 变 性 相关 蛋 白反 义 转 录 物（，）含有 超 过 个 的 结 合 位 点，通 过 与 结 合，可 以 显 著 降 低 的 活性。除 了 作 为 的“海 绵”以 外，还 可 通 过 应 答 元 件（，）与 结 合，影 响 介导 的 靶 基 因 在 转 录 后 水 平 沉 默，调 节 的 表达 进 而 调 控 功 能 蛋 白 质 的 翻 译，因 此 也 被 称 为 竞争 性 内 源 性 （，）。参 与 许 多 肾 脏 疾 病 的 发 生、发展，如 急 性 肾 损 伤、狼 疮 性 肾 炎（，）等。此 外，也 可 作 为 聚 合 酶（，）转 录 的 正 调 控 因子，促 进 基 因 的 表 达。因 此，作 为 转 录 及转 录 后 调 节 因 子，在 细 胞 中 可 刺 激 或 抑 制 内 源 性 的 表 达。另 外，作 为 单 链 ，还 可 以 与 目 标 的非 翻 译 区（，）结 合 以 调 节 其 表达，以 及 参 与 较 大 的 或 蛋 白 复 合 物 的 组装 。一 些 还 可 作 为 信 使 （）指 导 蛋 白 质 的 翻 译。因 此，对 相 关 性 疾 病 具 有 调 控 作 用。目 前，临 床 上 对 于 肾 小 球 疾 病 的 诊 断 主 要 依靠 肾 穿 刺 活 组 织 检 查（活 检），然 而 肾 活 检 为 侵 入性 检 查，风 险 大，易 出 血，而 且 难 以 多 次 重 复 检 查。随 着 二 代 测 序 等 技 术 的 发 展，越 来 越 多 的 研 究 报道，参 与 肾 病（，）、特 发 性 膜 性 肾 病（，）、局 灶 节 段 性 肾 小 球 硬 化（，）、和 糖 尿 病 肾 病（，）等 肾 小球 疾 病 的 发 生、发 展，或 可 提 供 潜 在 的 诊 断 标 志 物及 治 疗 靶 点。因 此，从 的 角 度 研 究 肾 小球 疾 病 的 发 病 机 制 及 治 疗 方 案 具 有 重 要 意 义。犮犻狉 犮 犚 犖 犃与 原 发 性 肾 小 球 疾 病 与 是 一 种 常 见 的 免疫 复 合 物 介 导 的 肾 小 球 肾 炎，约 占 肾 小 球 疾 病 中的 。的 病 理 机 制 主 要 为 去 糖 基 化 （，）的 异 常合 成，可 单 独 或 形 成 免 疫 复 合 物 沉 积 在 ，肾 脏 系 膜 区，造 成 系 膜 细 胞 的 增 生 和 间 质 沉 积，导致 肾 脏 纤 维 化。有 研 究筛 选 出 患 者 与健 康 对 照 者 血 清 中 差 异 表 达 的 、和 ，并 构 建 了 的 网 络，经 生 物 信 息 学 分 析 发 现，相 关 基 因通 过 参 与 含 氮 化 合 物 代 谢 过 程、反 应 元 件蛋 白 结 合 过 程，以 及 乙 型 肝 炎、朊 病 毒 和 人细 胞白 血 病 病 毒感 染 等 过 程 参 与 的 疾 病 进 展，其 中 表 达 下 调，涉 及 样 受 体信 号 通 路；表 达 上 调，涉 及 矿 物 质吸 收 途 径；表 达 下 调，涉 及 免 疫反 应 中 的 中 性 粒 细 胞 激 活；表 达 上调，涉 及 细 胞 对 铜 离 子 的 反 应。这 为 研 究 的 潜 在 发 病 机 制 提 供 了 一 种 新 的 观 点。此 外，有研 究 者 对 的 其 他 体 液 中 差 异 表 达 的 进 行 了 研 究。外 泌 体 是 由 许 多 不 同 类 型的 细 胞 产 生 的 囊 泡，参 与 细 胞 间 的 信 号 转 导。外泌 体 携 带 多 种 不 同 的 物 质，如 细 胞 因 子 和 等，被 认 为 是 疾 病 的 生 物 标 志 物 和 预 测 预 后 的 生物 因 子。等 在 患 者 尿 液 外 泌 体 中发 现 了 个 差 异 表 达 的 ，其 中 有 个上 调，如 ：、：、：等。：和 ：参 与 的 表 达 调 控，而 过 表 达 能 够 使 ，半 乳 糖 转 移 酶（，）的 内 源 性 表 达 显 著降 低，使 糖 基 化 发 生 异 常；：可 能 同 时 作 为 和 的 “海 绵”抑 制 的 表 达，可 通 过 抑 制型 胶 原 蛋白 抑 制 纤 维 化，因 此，上 述 过 表 达 的 会 加 重 肾 小 管 间 质 纤 维 化 程 度。这 些 结 果 均 提 示 参 与 的 发 生 与 发 展，因 此 有 希 望通 过 抗 药 物 来 靶 向 抑 制 酶 的 水 平 以 治 疗 。与 的 病 理 特 征 是 大 量的 免 疫 复 合 物 沉 积 在 上 皮 细 胞 下，以 及 沿 着 肾 小球 毛 细 血 管 环 周 边 的 免 疫 球 蛋 白（）和 补 体 颗粒 沉 积。其 发 病 机 制 主 要 是 由 于 补 体 激 活 及 足 细胞 膜 上 特 异 性 抗 体 抗 磷 脂 酶 受 体、型 血 小 板域 蛋 白 等 形 成 免 疫 复 合 物。近 些 年 来，关 于 的 病 理 生 理 机 制 研 究 已 深 入 至 基 因 和 分 子 水平。有 研 究 发 现，与 正 常 人 相 比，患 者 外周 血 中 表 达 显 著 上 调，与 和 有 许 多 结 合 位 点，可 调 控 家 族 的 表 达，而 和 的 过 表 达 会 激 活 信 号 通 路，并 诱 导 小 鼠 肾 足 细 胞 中联 蛋 白（）的 核 转 位。同 时，和 的 异 位 表 达 还 可 导 致 足 细 胞 骨 架 错乱 和 足 细 胞 损 伤。因 此，通 过 调 控 家 族 参 与 中 足 细 胞 的 损 伤 过程。采 用 曲 线 及 临 床 指 标 进 行 分 析，结 果 提示，可 作 为 的 特 异 性 诊 断 标 志；转 录 的 基 因 区 域 包 含犕 犃 犚 犓、犖 犉 犃 犜等 基 因 版，其 也 是 环 孢 素 和 他 克 莫 司 的 治疗 靶 点，故 也 有 望 成 为 的 治 疗靶 点。等 研 究 发 现，在 血 管 紧 张 素导致 的 足 细 胞 凋 亡 与 膜 性 肾 病 肾 组 织 内，水 平 均 显 著 升 高。进 一 步 深 入 研 究 发 现，能 够 通 过 抑 制 水 平上 调 的 表 达，进 而 促 进 足 细 胞 凋 亡。以上 均 参 与 足 细 胞 的 损 伤，有 可 能 是 潜 在 的 生 物 标 志 物。此 外，等 在 患 者 血 清 和 尿 液 外 泌体 中 分 别 发 现 了 个 和 个 差 异 表 达 的 ，这 些 大 部 分 来 源 于 内 含 子，相关 的 基 因 包 括 一 些 核 仁 小 （，）基 因，如 、等。是 的 前 体，因 此，推 测 在 基因 水 平 上，这 些 内 含 子 源 性 的 通 过 编 码 的 表 达 实 现 在 转 录 和 转 录 前 修 饰 ，调 节 基 因 表 达，参 与 调 控 的 病 理 过程。其 中，血 清 外 泌 体 中 差 异 表 达 的 ：促 使 靶 基因 （）显 著 上 调，从 而 参 与 中 免 疫 复 合 物 的 形 成。血 浆、尿 液 及 肾 组 织 中的 特 异 性 可 能 对 该 病 的 诊 断 和 治疗 具 有 潜 在 价 值。与 在 中 国 终 末 期 肾病 患 者 中 约 占 ，在 美 国 终 末 期 肾病 患 者 中 约 占 ，且 其 患 病 率 在 全 球 范 围 内呈 上 升 趋 势。其 病 理 特 征 主 要 为 部 分 肾 小 球 及部 分 毛 细 血 管 襻 硬 化，导 致 肾 小 球 毛 细 血 管 襻 闭上 海 医 学 年 第 卷 第期塞 和 细 胞 外 基 质 增 多，病 变 可 逐 步 扩 展，最 终 导 致终 末 期 肾 病。目 前 的 治 疗 方 法 往 往 无 法 阻 止 疾 病的 长 期 进 展，因 此 深 入 了 解 其 发 病 机 制、发 现 新 的治 疗 靶 点 成 为 改 善 预 后 的 可 能 途 径。等 在 阿 霉 素 肾 病 大 鼠 模 型 中 鉴 定 出 个 差 异表 达 的 ，其 中 表 达 下 调，而 、和 等 表达 上 调，经 生 物 信 息 学 分 析，其 靶 点 有 、和 ，这 些 具 有 调 节 细 胞 凋 亡、增 殖 和 迁 移，以 及 肾 脏 纤 维 化等 作 用，涉 及 的 细 胞 通 路 有 信 号 通 路、信 号 通 路、信 号 通 路、信 号 通路 等，这 些 通 路 与 肾 脏 疾 病 的 进 展 密 切 相 关。等 研 究 结 果 显 示，在 小 鼠 模 型、体 外 研 究及 患 者 肾 组 织 中，表 达 水 平 均显 著 升 高，与 蛋 白 尿、血 清 胆 固 醇、尿 素 氮 水 平，以及 足 细 胞 损 伤 和 肾 脏 纤 维 化 均 呈 正 相 关，而 与 上 述 变 量 的 关 系 与 正 好 相 反；与 表 达 呈负 相 关，且 这 两 个 基 因 共 同 定 位 于 肾 小 球 和 肾 小管，因 此 推 测 可 能 通 过“海 绵 化”增 加 胶 原（）和 的产 生，加 重 肾 纤 维 化 与 足 细 胞 损 伤。上 述 差 异 表达 的 均 在 肾 组 织 中 被 发 现，故 应 在 患 者 血 清 中 或 尿 液 中 行 进 一 步 研 究 以 证 实这 些 是 否 可 作 为 一 种 无 创 性、易 获 取 的生 物 学 标 志 物。犮犻狉 犮 犚 犖 犃与 继 发 性 肾 小 球 疾 病 与 系 统 性 红 斑 狼 疮（，）是 一 种 好 发 于 女 性 的自 身 免 疫 性 疾 病，由 于 体 内 存 在 多 种 针 对 自 身 抗原 的 抗 体，这 些 抗 体 与 抗 原 结 合 形 成 免 疫 复 合 物，沉 积 在 器 官 和 组 织 的 血 管 壁 上，激 活 补 体 系 统，损伤 机 体 多 个 器 官 及 组 织，而 肾 脏 是 最 常 受 累 的 器官，大 多 数 患 者 在 确 诊 后年 内 出 现，约 的 患 者 在 最 初 诊 断 为 的 年内 发 展 为 终 末 期 肾 病。的 病 因 尚 不 完 全清 楚，而 且 非 常 复 杂。越 来 越 多 的 研 究 发 现，在 的 发 生、发 展 中 具 有 重 要 作 用。等 研 究 发 现，在 中 低 表达，且 与 疾 病 活 动 性 指 数 得 分、抗 滴度 呈 负 相 关，与 补 体 水 平 呈 正 相 关，可 作 为 诊断、判 断 疾 病 活 动 及 治 疗 有 效 性 的 特 殊 标 志 物；进一 步 研 究 发 现，有个 的结 合 位 点，可 诱 导 去 甲 基 化 并通 过 抑 制 激 活 信 号 通 路 参 与 的进 展，而 高 水 平 的 可 逆 转 的去 甲 基 化 和 信 号 通 路 的 激 活，由 此 推 测，是 治 疗 的 潜 在 靶 点。等 研 究 发 现，与 患 者 相 比，患 者 中 有 个 差 异 表 达 的 ，其 中 在 患 者 中 表 达 显 著 上 调，且 与 尿 蛋 白 定量 水 平 及 肾 脏 疾 病 活 动 性 指 数 得 分 呈 正 相关，但 与 补 体、水 平 等 无 明 显 关 系，推 测 参 与 的 疾 病 进 展，且 与 的 严 重 性 密 切 相 关，有 望 作 为 诊 断 及 病 情 评估 的 特 异 性 标 志 物。的 表达 水 平 也 与 的 严 重 程 度 相 关，在 重 度 中 表达 明 显 升 高，因 此 推 测 其 与 系 膜 细 胞 增 生 及 基 质沉 积 密 切 相 关；进 一 步 研 究 发 现，其 可 能 是 作 为 “海 绵”抑 制 、的 表 达 和 功 能，从而 促 进 的 发 生、发 展，但 具 体 机 制 有 待 于 进 一步 研 究。、和 等 在型 患 者 肾 组 织 中 表 达 水 平 升高，且 均 与 患 者 的 某 些 临 床 指 标 相 关，其 中 升 高 最 为 显 著，与 患 者 尿 蛋 白 程 度、新月 体 占 比、疾 病 活 动 性 指 数 得 分 等 呈 正 相 关；进 一步 分 析 与 的 关 系，发 现 两者 的 结 合 位 点 非 常 匹 配。因 此，推 测 上 调 的 可 能 在型 新 发 病 时 作 为 的“海 绵”参 与 的 发 生、发 展，包 括参 与 肾 小 球 新 月 体 的 形 成 和 蛋 白 的 排 泄。这 些研 究 加 深 了 人 们 对 发 病 机 制 的 理 解，为 以 后的 研 究 提 供 了 更 广 阔 的 思 路。与 是 糖 尿 病 患 者 最 主 要的 微 血 管 病 变 之 一。的 发 病 机 制 十 分 复 杂，涉及 多 个 因 素。有 研 究 结 果 表 明，在 小 鼠 的 肾 组 织 和 高 糖 刺 激 的 细胞 中 表 达 均 上 调，敲 除 会 通 过 通 路 抑 制 高 糖 导 致 的 纤 维化 水 平。也 参 与 系 膜 细 胞 的 病 变，表 达 在 小 鼠 和 高 糖 诱 导 的 小 鼠 ，系 膜 细 胞 中 均 显 著 上 调。而 的 下 调可 抑 制 系 膜 细 胞 中 波 形 蛋 白、纤 连 蛋 白、平 滑 肌肌 动 蛋 白，以 及、型 胶 原 的 升 高，可 逆 转 高糖 诱 导 的 系 膜 细 胞 中 上 皮 钙 黏 素（）的降 低。进 一 步 研 究 发 现，可“海 绵 化”，降 低 水 平，靶 向 调 控 受 体 参 与 系 膜 细 胞 的 细 胞 外 基质 相 关 蛋 白 质 的 合 成，提 示 可成 为 的 有 效 治 疗 靶 点。也 通 过“海绵 化”、上 调 高 迁 移 率 族 蛋 白 和 激 活 通 路 调 控 高 糖 诱 导 的 系 膜 细 胞 增殖、氧 化 应 激、细 胞 外 基 质 沉 积 和 炎 症 反 应。此外，作 为 的“海 绵”，可 正 向 调 控 蛋 白 的 表 达，促 进 细 胞 外 基 质相 关 蛋 白 质 的 合 成。这 些 均 提 示 的差 异 表 达 参 与 了 的 发 生、发 展，也 为 研 究 的 发 病 机 制 提 供 了 新 的 角 度，为 治 疗 的 手 段 提 供了 新 的 思 路。结 语近 年 来 的 许 多 研 究 已 经 揭 示 了 的 差 异表 达 与 肾 小 球 疾 病 密 切 相 关，可 作 为 “海 绵”、网 络 等 调 控 基 因 表 达，但 参 与 肾 小球 疾 病 的 具 体 机 制 仍 未 完 全 阐 明。随 着 二 代 测 序 技术 和 生 物 信 息 学 分 析 的 飞 速 发 展，越 来 越 多 的 及 其 作 用 将 被 一 一 揭 晓，相 信 将 成为 诊 断 与 治 疗 肾 小 球 疾 病 的 有 力 工 具。参考文献 ，：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：杜 红 秀，白 寿 军，朱 迎 春，等环 孢 素 联 合 泼 尼 松 治 疗 原 发性 局 灶 节 段 性 肾 小 球 硬 化 的 临 床 观 察浙 江 临 床 医 学，（）：，（）：，上 海 医 学 年 第 卷 第期 ，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：（收 稿 日 期：）（本 文 编 辑：潘 天籦）上 海 医 学杂 志 年 度 学 科 专 辑 报 道 计 划 为 吸 引 优 秀 稿 源，充 分 发 挥上 海 医 学的 学 术 引 领 作 用，体 现 医 学 类 综 合 期 刊 的 多 学 科 特 色，编 辑 部 于 年 月面 向 全 体 编 委 征 集上 海 医 学杂 志 年 度 学 科 专 辑。经 过 汇 总 分 析，与 相 关 专 辑 负 责 人 充 分 沟 通，编 辑 部 认 真 讨 论，报 总 编 辑 审 核，拟 将 以 下 学 科 专 辑 纳 入上 海 医 学杂 志 年 度 报 道 计 划。刊 期专 辑 名 称 与 主 题专 辑 负 责 人 出 版 日 期第期 麻 醉 学：人 工 智 能 麻 醉 系 统 的 开 发 与 应 用于 布 为月 日第期 儿 科：儿 童 感 染 免 疫 与 重 症 医 学黄敏月 日第期 普 外 科：腹 部 肿 瘤楼 文 晖月 日第期 肾 脏 科：血 液 净 化 技 术 在 危 重 病 救 治 中 的 作 用丁 小 强月 日第 期 泌 尿 外 科：前 列 腺 恶 性 肿 瘤 诊 疗 新 进 展薛蔚 月 日第 期妇 科：基 于 模 式 的 卵 巢 癌 精 准 诊 疗 策 略子 宫 内 膜 异 位 症 与 女 性 盆 腔 痛王育许泓 月 日 说 明：（一）学 科 专 辑 文 章 将 按“高 标 准、严 要 求”，经 快 速 通 道 流 程，通 过 外 审 及 专 辑 负 责 人 审 定 并 编 辑 合 格 后，按 计 划 刊 出。（二）欢 迎 广 大 医 务 工 作 者 积 极 投 稿，将 自 己 的 高 水 平 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