试剂盒临床考核分报告(上海).doc

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临床研究报告

产品名称: 日本血吸虫抗体检测试剂盒（磁微粒分离酶联免疫金标法）
临床研究开始日期：二○○八年六月八年11月
临床研究完成日期：二○○八年七月九年3月
主要研究者：
研究单位：湖北省血吸虫病专科医院防治研究所
统计学负责人：
产品注册申请人：北京倍爱康生物技术上海疾控 有限公司
原始资料保存地点：湖北省血吸虫病专科医院防治研究所
注册申请联系人: 杨丽丽
注册申请联系人联系方式: 01083681108
报告日期:二○○八 年七月 月

目 录

1. 基本内容…………………………………………………………………1
1.1 引言………………………………………………………………………1
1.2 研究目的…………………………………………………………………1
1.3 试验管理…………………………………………………………………2
1.4 试验设计…………………………………………………………………2
1.5 临床研究结果及分析……………………………………………………4
1.5.1 临床研究结果………………………………………………………….4
1.5.2 结果分析……………………………………………………………….5
1.6 讨论和结论………………………………………………………………6
1.6.1 讨论…………………………………………………………………….6
1.6.2 结论…………………………………………………………………….7
2. 有关临床研究中的特别情况的说明……………………………………7
3. 附件………………………………………………………………………7
3.1 临床研究中所采用的所有诊断试剂产品的使用说明书………………7
3.2 临床研究中的所有试验数据……………………………………………7
3.3 主要参考文献……………………………………………………………7

临床研究摘要

随着现代免疫理论和技术的进步，免疫学检测技术得到了不断发展和更新，可用于临床免疫诊断的方法越来越多。在血吸虫病诊断方面，为弥补传统的病原诊断方法检出率低的缺点，国内外许多学者对以往的免疫诊断技术进行了研究、完善和改进，现已建立了可用于血吸虫可用于血吸虫临床免疫诊断的方法近60种。北京倍爱康生物技术有限公司引进国际诊断试剂公司SERONO公司发明的磁微粒分离酶联免疫分析系统，研发了日本血吸虫抗体检测试剂盒（磁微粒分离酶联免疫法）。
为评价该试剂盒的临床应用性能、有效性及适用性，以判断该试剂盒在临床上的适用性，我们共收集血吸虫疫区急性、慢性以及疫区易感人群血清共375份血清，采用北京倍爱康生物技术有限公司提供的日本血吸虫抗体检测试剂盒（磁微粒分离酶联免疫法）与金标准进行同步盲法检测。
具体考核方法、考核结果及分析评价见正文。

试验研究人员

姓 名
单 位
职 位
职 责

缩略语

MAIA 日本血吸虫抗体检测试剂盒（磁微粒分离酶联免疫法）

日本血吸虫抗体检测试剂盒(磁微粒分离酶联免疫法)
临 床 研 究 报 告
1. 基本内容
1.1 引言
　 血吸虫病在我国已有两千多年的历史。20世纪70年代以前，血吸虫病诊断以病原检查为主。这在当时疫情较严重、感染率较高的情况下是适宜的。随着血防工作的不断深入，患者经过反复治疗，有的地区钉螺大面积被消灭，疫情大为减轻。粪检法因其工作量大、漏检率高以及诊断周期长等缺点而难以满足人们查病治病的需求。综合查病就此应运而生。在综合查病中,皮内试验等免疫诊断方法在过筛排除非患者方面发挥了重要作用。此后，随着科学进步和生物学技术的发展，血吸虫病的免疫诊断也形成了多种检测方法，鉴定出10余种有较好诊断价值的抗原，创立了循环抗体、循环抗原和循环免疫复合物这3个检测系统，探索了血、尿、唾液等取样途径。尽管如此，血防工作面临的早期诊断、区别病期和疗效考核等问题仍未得到彻底解决。
因而当前血吸虫病的早期诊断更具有重要意义。血吸虫血清学抗体检测因检测成本低，操作易掌握，方法较成熟，被广泛应用于日本血吸虫病的辅助诊断和疫情监测。现阶段，流行病学调查和临床对血吸虫病免疫学诊断要求越来越高，要求免疫学诊断具有敏感性高、特异性强、实用性好的特点，能够为血吸虫疫区流行病学普查提供可靠的筛查资料，免疫磁性微粒技术具备上述特点，成为学者较公认的发展方向[1]。
北京倍爱康生物技术有限公司在引进国际诊断试剂公司SERONO公司发明的磁微粒分离酶联免疫分析系统，采用间接免疫测定法与磁性微粒分离技术结合的方法检测，日本血吸虫抗体检测试剂盒（磁微粒分离酶联免疫法）即是其研发的品种之一。

1.2 研究目的
按《体外诊断试剂临床研究技术指导》要求，对北京倍爱康生物技术有限公司研制的日本血吸虫抗体检测试剂盒（磁微粒分离离酶联免疫法）进行临床验证试验，评价该试剂盒的临床应用性能、有效性及适用性。

1.3 试验管理
本研究过程中，将由申办者指派的临床监查员定期对研究医院进行现场监查访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守和填写研究资料的正确。参加研究人员必须经过统一培训，统一记录方式与判断标准。整个临床试验过程均应在严格操作下进行。研究者应按临床试验登记表填写要求，如实、详细、认真记录登记表中各项内容，以确保登记表内容完整真实、可靠。临床试验中所有观察结果和发现都应加以核实，以保证数据的可靠性，确保临床试验中各项结论来源于原始数据。在临床试验和数据处理阶段均有相应的数据管理措施。

1.4 试验设计
1.4.1 试验总体设计及方案的描述
本临床试验采用随机、盲法试验设计。将入选病例随机编码，用金标准方法进行同步盲法检测，试验结束后揭盲，将检测结果与金标准判定结果进行比较分析，用以评价临床研究用试剂盒的临床应用性能。
我们共收集份血清，采用北京倍爱康生物技术有限公司提供的MAIA与金标准检测方法进行盲法同步检测。

1.4.2 试验设计及研究方法选择
1.4.2.1 样本量及其确定依据
根据《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》临床研究样本量中第三类产品的样本最低总量要求，临床研究样本总量共2681例，其中湖北省血吸虫病专科医院检测375例。
1.4.2.2 样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准
（1）入选原则：共收集约300 例临床血清样本，其中病原学阳性样本的数量不少于50例。所有临床血清样本应提供该受检者病原学检查结果、相关流行病学资料。
（2）排除标准：严重高脂血症、严重溶血或严重黄疸标本应除外。
（3）剔除标准：样本编号与原始资料不符者剔除。
本次考核共收集样本375例。
1.4.2.3样本采集与保存
所有病人于安静状态静脉采血，收集血清。将收集后的样本保存於4℃ 冰箱中，当日测定，或先置-20℃冻存，分批检测。所有样本都分装一部分置-20℃保存，以备有问题时复测，标本应防止反复冻融。
1.4.2.4 金标准的确立
病原学检测阳性：即受检者粪便中查出日本血吸虫虫卵。
1.4.2.5 临床研究所用试剂
（1）考核试剂：北京倍爱康生物技术有限公司生产的日本血吸虫抗体检测试剂盒（磁微粒分离酶联免疫法） 批号：20080415
1）Sj-SEA试剂-FITC
批号： 20070709；规格：10ml/ 瓶；有效期：18个月
2）Sj-Ab专用磁分离试剂
批号： 20070514；规格：20ml/ 瓶；有效期：18个月
3）抗人IgG试剂-ALP
批号： 20080325；规格：20ml/ 瓶；有效期：12个月
4) 基质
批号： 20070509；规格：15ml/ 瓶；有效期：17个月
5) Sj Ab浓缩稀释液(10X)
批号： 20070703；规格：10ml/ 瓶；有效期：18个月
6) 清洗浓缩液
批号：20070521；规格：14.3ml/ 瓶；有效期：24个月
7) Sj-Ab阴/阳性质控品
批号： 20070712；规格：1ml/ 瓶；有效期：18个月
8) 终止液
批号：20070516；规格：100ml/ 瓶；有效期：24个月
（2）仪器设备
磁酶免测定仪，北京倍爱康生物技术有限公司。注册号：京药管械（准）字2003第2400289号。
1.4.2.6 质量控制方法
使用我公司生产的日本血吸虫抗体检测诊断试剂盒及磁酶免测定仪严格按标准操作程序进行检测。一次测定要求用同一批试剂、同一仪器。每次分析均带质控血清。
Sj-Ab阳性质控品和Sj-Ab阴性质控品必需与待测血清样品同时进行检测，Sj-Ab阳性质控品检测结果应为阳性，Sj-Ab阴性质控品检测结果应为阴性。
在磁酶免测定仪读数大于0.811者可判断为阳性血清。
1.4.2.7数据统计分析
以金标准结果作为阴阳性判定标准，进行独立判定，确定阴、阳性并进行统计分析。
具体分析内容包括以下几方面：
统计考核试剂的灵敏度、特异度、假阳性率、假阴性率、调整一致性、约登指数（Youden's指数）、kappa值等，判断考核试剂诊断的有效性。

1.5 临床研究结果及分析
1.5.1 临床研究结果

金标准

合 计
阳性
阴性

MAIA
阳性
52
22
74
阴性
0
301
301
合 计
52
323
375
1)样本总数：
阴性样本总数：321 假阴性数：0
阳性样本总数：52 假阳性数：22
2)符合性评价指标:
MAIA与金标准符合性评价指标：
灵敏度(真阳性率)：A/(A+C)＝52/(52+0)=100%
假阳性率：B/(B+D)＝22/(22+301)＝6.8%
特异度(真阴性率)：D/(B+D)＝321/(22+301)=93.2%
假阴性率：C/(A+C)＝0/(0+52)=0%
调整一致性：1/4{A/(A+B)+A/(A+C)+D/(C+D)+D/(B+D)×100%}
1/4(0.3889+0.9872+0.9985+0.8464)=90.82%
约登指数：A /(A+C)+D/(B+D) -1
52/(52+0)+ 321/(22+301)-1=1+0.932-1=0.932
3）一致性检验
MAIA与金标准统计结果见下表1：
Symmetric Measures

Value
Asymp. Std. Error(a)
Approx. T(b)
Approx. Sig.
Measure of greement
Kappa
.492
8.88*10-63
16.723
.000
N of Valid Cases
866

a Not assuming the null hypothesis.
b Using the asymptotic standard error assuming the null hypothesis.
注：上表为SPSS软件统计所得原始表格。
一致性检验的Kappa值为0.492，P = 8.88*10-63＜0.05，具有统计学意义，可见这两种方法所得结果的一致性很好。
1.5.2 结果分析
本次临床实验共收集375份血清，采用北京倍爱康生物技术有限公司提供的MAIA与金标准进行同步盲法检测；运用灵敏度、假阳性率、特异度、假阴性率、调整一致性、约登指数、Kappa值这几个指标对该诊断试剂进行评价。
检验结果见下表:
诊断试剂 灵敏度 假阴性率 特异度 假阳性率 调整一致性 约登指数 Kappa值
MAIA 100% 0% 93.2% 6.8% 0.9082 0.932 0.492
从上述表中可以看出，MAIA试剂盒灵敏度很高，与病原学阳性的血清检测结果一致，即日本血吸虫病阳性的病人都能检出，为100%，无漏诊率低，为0%，不容易造成漏诊；从特异度角度来看，为93.2%，误诊率为6.8%。
采用调整一致性、约登指数进行分析，由于假阳性较高，这些指标分别为0.9082、0.932，说明MAIA试剂盒检测结果与金标准检测结果之间具有较好的真实性，对判断阳性和阴性结果具有强的准确性。

1.6 讨论和结论
1.6.1 讨论
介绍湖北省血吸虫病防治所情况
此次临床检测结果中，MAIA试剂盒的灵敏度很高，即病原学诊断为阳性的病人用该试剂盒均能检测出来，无漏诊率。
MAIA试剂盒假阳性率为6.8%。血吸虫病主要是在血吸虫疫区流行，在疫区生活或工作的人群均有可能被感染血吸虫病，病原学检查虽然是能够确诊血吸虫病，但随着综合性的防治措施的实施，流行区人群的感染率和感染度均明显下降，因此采用粪检方法的检出率明显下降，尤其是对轻度感染者。有文献报道，在血吸虫病感染率低于25%的地区，Kato-Katz粪检的漏诊率达50%，这可能与病人每天排出的虫卵数仅为2%[2]，且虫卵的排出每天变化很大有关，导致很多实际为病原学阳性，但是被误诊为阴性的血吸虫病患者。因此，MAIA试剂盒假阳性率高，并不能说明该试剂盒对血吸虫病的准确率低，经对这些人群流行病学资料溯源性回顾显示，这些人群均有疫水接触史及血吸虫病治疗史，为在册血吸虫病人。因此此结果与流行病学资料是相符的。
调整一致性和约登指数可以用以说明两种检测方法用于对同一人群或同一批样品检测时，结果是否具有一致性，用于诊断试剂的评价是一个理想的指标。虽然存在较高假阳性，但MAIA方法的一致性较好，如排除上述所说的假阳性现象，该诊断试验相对于其它诊断试剂而言，能够准确鉴别具有患病人群和正常人群能力。

1.6.2 结论
北京倍爱康生物技术有限公司生产的日本血吸虫抗体检测试剂盒（磁微粒分离酶联免疫法）不存在放射性危害，具有灵敏度较高、特异性较强、试剂有效期长等特点，可以在临床检验及疫区血防所使用，为日本血吸虫病的诊断和治疗提供有效的依据。

2. 有关临床研究中的特别情况的说明
目前国内血吸虫病免疫诊断试剂开发和生产没有质量标准可以遵从, 销售市场混乱, 无一例批准上市免疫诊断试剂产品。故此次临床实验中，我们进行北京倍爱康生物技术有限公司生产的本血吸虫抗体检测试剂盒（磁微粒分离酶联免疫法）考核试剂的临床应用评价，其参比标准为金标准（病原学检查），从而考查该试剂盒的临床应用。

3. 附件
3.1 临床研究中所采用的所有诊断试剂产品的使用说明书
附后

3.2 临床研究中的所有试验数据
附后
3.3 主要参考文献
[1] 许静，冯平，郭家钢等. 我国几种日本血吸虫病免疫诊断试剂的综合测评[J]. 中国血吸虫病防治杂志, 2005, 17(2): 116-119；
[2] 何永康，吴昭武，喻鑫玲，等. 血吸虫病两种病原学检查方法对不同程度流行区的检测效果. 血吸虫病研究资料汇编( 1986-1990) . 上海:上海科学技术出版社, 1992, 321.

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