c-met在肺小细胞肺癌中应用.ppt

c-MET抑制剂在肺非小细胞肺癌中的应用总结大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用2大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用3结构与功能位于人类7号染色体长臂（7q31）；肝细胞生长因子(HGF)的受体；具有酪氨酸激酶活性；参与细胞信息传导、细胞骨架重排；细胞增殖、分化和运动相关；结构与功能，亚基组成的异二聚体胞外域，跨膜区，胞内区三个部位组成原发性扩增比例6EGFR-TKI获得性耐药EGFR 靶基因改变60%旁路激活20%机制不明15-20%Naturereview,ClinicalOncologyAugest,20147总结位于人类7号染色体长臂（7q31）；，亚基组成的异二聚体；肝细胞生长因子(HGF)的受体；参与细胞信息传导、细胞骨架重排；细胞增殖、分化和运动相关；8大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用9HGF/c-Met信号通路10精选课件HGF/c-Met信号通路基因重排，激活突变，扩增蛋白过表达蛋白的异常持续活化11HGF/c-Met信号通路12HGF/c-Met信号通路13Abstract：9021携带携带MET外显子外显子14改变的不同组织学类型的改变的不同组织学类型的298例肺癌基因组综合分析例肺癌基因组综合分析Sai-Hong Ignatius Ou.et al.ASCO 2016 Abstract 9021.多样的多样的METex14外显子改变在非小细胞肺癌患者中发生率约外显子改变在非小细胞肺癌患者中发生率约2.7%，且不论年龄包括老年患者及所有组织类型，且不论年龄包括老年患者及所有组织类型METex14改变最常见于腺鳞癌（改变最常见于腺鳞癌（8.2%）和肺肉瘤样癌）和肺肉瘤样癌（7.7%）METex14改变中约改变中约15%患者出现患者出现MET扩增扩增Sai-Hong Ignatius Ou.et al.ASCO 2014 Abstract 9021.总结基因重排，激活突变，扩增；蛋白过表达；蛋白的异常持续活化；在低分化腺癌中表达量升高；与EGFR-TKI获得性耐药相关；16大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用17抑制剂在临床中的应用单克隆抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂18抑制剂在临床中的应用19抑制剂在临床中的应用20capmatinib(INC280)Abstract 9020capmatinib(INC280)联合吉非替尼在EGFR敏感突变敏感突变/cMET+NSCLC患者中一项患者中一项单臂Ib/II期研究：II期临床研究结果报告21capmatinib(INC280)INC280是高选择性cMET抑制剂，其联合EGFR-TKIs在EGFR敏感突变/cMET+NSCLC患者中显示了临床前和初步临床活性。本研究是评估INC280联合吉非替尼在经吉非替尼/厄罗替尼/阿法替尼治疗进展后的EGFR敏感突变合并cMET+NSCLC患者中Ib/II期临床研究(NCT01610336)。此次报告II期剂量扩展阶段临床研究数据。22研究设计 Ib/II期、单臂、开放、多中心临床研究主要入组标准：主要入组标准：19/21 EGFR突变突变EGFR TKI 治疗后治疗后PDcMET特异性表达特异性表达-FISH：cMETGCN5；或IHC：50%肿瘤细胞2+/3+-50%肿瘤细胞IHC3+或(IHC2+并cMETGCN5),-50%肿瘤细胞IHC3+或cMETGCN4(ECOG PS)2主要排除标准：主要排除标准：EGFR T790M既往既往cMET抑制剂治抑制剂治疗或疗或HGF靶向治疗靶向治疗症状性的症状性的CNS，或需，或需要增加激素剂量控制要增加激素剂量控制症状症状Phase Ib（N=61）剂量递增剂量递增 7 cohorts capmatinib 100600 mg QD+gefitinib 250 mg QD or capmatinib 200600 mg BID+gefitinib 250 mg QD Phase II（N=100）剂量扩展剂量扩展 capmatinib 400 mg BID+gefitinib 250 mg QD MTDor RP2D of capmatinib 主要终点主要终点(II期期)：ORR次要终点次要终点(II期期):OS、DoR、PFS、AE、PK23精选课件capmatinib(INC280)EGFR+（exon19del/L858R，无T790M）曾接受过EGFRTKI治疗耐药后cMET+（免疫组化3+,或免疫组化2+且基因拷贝数GCN5）83名患者。期推荐剂量为INC280/400mg（BID）+吉非替尼/250mg（QD）。24研究结果总人群ORR31%；DCR81%；mPFS24周(95%CI16.624.1)GCN6亚组,ORR50%DCR84%；各亚组mPFS未成熟GCN 4 N=35 n(%)4 GCN 6 N=17 n(%)GCN 6 N=32 n(%)All Patients N=90*n(%)CR0000PR5(14)4(24)16(50)28(31)SD22(63)11(65)11(34)45(50)PD7(20)2(12)5(16)16(18)不明确不明确1(3)001(1)ORR,95%CI 5(14)4.830.3 4(24)6.849.9 16(50)31.968.1 28(31)21.841.7 DCR,95%CI 27(77)59.989.6 15(88)63.698.5 27(84)67.294.7 73(81)71.588.6 25精选课件研究结论capmatinib(INC280)联合吉非替尼显示初步临床疗效，尤其是在高水平cMET扩增肿瘤患者中capmatinib联合吉非替尼为EGFR突变合并cMET+NSCLC患者提供了新的治疗思路26 Crizotinib 多靶点药物；可用于c-MET扩增及c-MET突变；27 Crizotinib（c-MET扩增）2015年ASCO会议入组24例，11例PR(45.83%),3例SD(12.5%),5例PD(20.8%);28Antitumor Activity and Safety of Crizotinib in Patients with Advanced MET Exon 14-Altered Non-Small Cell Lung CancerClinical Science Symposium:Actionable Mutations Redefined;Mon,Jun 06 10:09 AM 10:21 AM;Abstract 10829精选课件 Crizotinib 30MET Exon 14-Altered Lung Cancers Incidence3-4%ofnonsquamousNSCLCs20-30%ofsarcomatoidlungcarcinomas ClinicopathologicFeaturesolderpatients proportionofneversmokerspatientsshouldbescreenedregardlessoftheseclinicalfeatures15-20%withconcurrentMETamplification31精选课件Crizotinib Response-Evaluable Population(n=18)Bestoverallresponsen(%)Completeresponse(CR)Partialresponse(PR)Stabledisease(SD)UnconfirmedCR/PRProgressionofDisease(PD)Indeterminate08(44%)9(50%)5(28%)01(6%)Overallresponserate(ORR)44%(95%CI:2269),n=8/18ofthe5patients:2awaitingconfirmation,3cannotbeconfirmedthispatientdiscontinuedtherapyincycle1,responseimagingcouldnotbeperformedbutresponse-evaluableperprotocol32 Crizotinib 本研究中93.8%（15/16）患者仅有MET14外显子突变，与MET扩增不重叠，提示MET14外显子突变与MET扩增在大部分病例中是两个相互独立、可分别使用药物治疗的生物标志物。33Cabozantinib XL184NCT00940225.34Cabozantinib XL18435总结目前有3种药物：克唑替尼，XL184，INC280；克唑替尼可用于突变的患者中；INC280可用于EGFR-TKI治疗后耐药的患者中；是唯一一个c-met单靶点药物；36