夯实生命科学和生物医药发展基础--回顾上海实验动物研究中心40年之路.pdf

DOI:10.12300/j.issn.1674-5817.2023.139实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineOct.2023,43(5)夯实生命科学和生物医药发展基础回顾上海实验动物研究中心40年之路范春实验动物是生命科学研究的基础条件之一，也是生物医药产业的核心技术支撑。从实验鼠到实验用斑马鱼，从小动物到大动物，从基础品系到模式生物，直属于上海科学院的上海实验动物研究中心（以下简称“实验动物中心”）经过40年发展，具备了每年繁育100万只实验鼠、数百万尾斑马鱼，服务超百家科学研究机构及药物研发组织的能力，目前已成为上海生命科学研究和生物医药产业发展版图上不可或缺的一块。40年披荆斩棘创新路、40年风雨兼程谋发展。实验动物中心始终坚持服务科技、服务产业、服务健康的正确方向，不断提升自身的科研能级，打通从保种、管理、检测、科研，到模式动物研究转化应用的实验动物全链条，致力于构建国产实验动物的创新体系，为上海乃至中国生命科学和生物医药筑牢发展的基础。铸根基，建立标准接轨国际无论是用来对抗天花的牛痘，还是功能强大的基因编辑技术，生命科学的发展离不开实验动物的巨大贡献。1982年，第一次全国实验动物科技工作会议召开，标志着中国实验动物科学的起步。作为中国生命科学研究的重镇，上海行动迅速，于1983年12月由市政府发文成立“上海实验动物研究中心”，并对实验动物中心给予了明确的任务：开发研究16个品系大鼠、小鼠的繁殖、饲养、保种技术，并向南方地区提供合格原种，向上海及邻近地区提供科研急需的无菌、无特殊病原体的实验鼠，向行业和区域中心提供人员培训和业务指导等。从任务可以清晰地看到，实验动物中心最初的重要使命就是将国内实验动物的培育规范化，并与国际标准进行接轨。因为规范养殖遗传背景清晰的大鼠、小鼠，如同一把标准的尺子，能够让国内外生物学家的实验动物数据实现同频共振。于是，从无到有，实验动物中心艰难上路，通过引进、消化、吸收、再创新，不断壮大实验鼠种质资源库。从20世纪90年代到21世纪初，实验动物中心经历了与原上海市计划生育科学研究所（现“上海市生物医药技术研究院”）的合并和拆分，其间围绕任务要求开展了一系列卓有成效的工作。1998年，依托实验动物中心组建的“上海市实验动物质量监督检验站”通过授权认可评审，成为当时国内唯一一个纳入质监局体系的实验动物质检机构。从此，实验动物中心开始协助政府部门，承担着对上海市实验动物许可证单位进行现场认证评审和质量抽查的重任。2010年，实验动物中心东迁浦东张江，在这个上海生物医药产业的高地，有了更多与产业紧密接触的机会。2012年，实验动物中心再进一步，运维“上海市实验动物资源共享服务平台”，当时，该平台拥有的实验动物资源主要涵盖了基础的28个大鼠、小鼠品种品系，其中大 寄语 Opening Message461实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineOct.2023,43(5)鼠11个品种品系、小鼠17个品种品系，提供的检测服务和技术服务包括临检、病理、影像，以及农药毒理安全评价、种群保存等。至此，实验动物中心初步构筑了实验小动物全链条服务体系，夯实了持续创新发展的根基。谋发展，踏上种源自主创新之路如今，在实验动物中心位于浦东张江的基地里，大鼠、小鼠们被精心安置在洁净度不同的屏障设施中，身穿白大褂或无菌服的工作人员24小时照顾着它们的生活起居。所有品种品系的大鼠、小鼠都有着明确的“家谱”，一代代的繁衍记录清楚地描绘出这些小家伙们的遗传背景，使得它们能够被科学家们方便又放心地拿来做实验。同时，成群结队的斑马鱼在基地的鱼缸里快活地游动着，它们分别隶属于3种野生型品系和14种荧光转基因品系。与斑马鱼相伴的，还有2种孔雀鱼、1种青鳉鱼品系。这些都是实验动物中心多年来精心培育的水生实验动物，而且参与起草的国家标准实验动物 实验鱼质量控制（GB/T 396492020）为这些水生生物成为实验动物筑起了保证质量的“高门槛”。无论是大鼠、小鼠还是斑马鱼，这些品种品系都是实验动物中心通过多年引进和研发并逐步积累起来的。这也从侧面反映出我国实验动物种源难以自主可控的短板。因此，构建自己的实验动物品种品系，成为实验动物中心在夯实根基后不断寻求突破的目标。虽然引进一个品种或品系与培育一个品种或品系的难度无疑是天差地别，但实验动物种源自主创新之路其实早已经迈出。早在2006年，“东方田鼠实验动物化和抗血吸虫病机制研究”项目获得当年的上海市科技进步三等奖，这是实验动物中心自主实验动物化培育的东方田鼠作为实验动物的开端。经过科研团队近20年的努力，实验动物中心已经将野生的东方田鼠成功培育为净化的封闭种群，建立了洞庭湖和青铜峡东方田鼠封闭种群，并制定了上海市地方标准实验东方田鼠 病原学等级及监测（DB31/T 12802021）和中国实验动物学会团体标准实验动物 东方田鼠遗传质量控制（T/CALAS 1012021）。2021年，实验动物中心的洞庭湖东方田鼠封闭种群获得了中国实验动物资源鉴定证书。我们深知，实验动物种源的自主创新之路绝非坦途。加强学术交流，提升全行业的科研能力，至关重要。从2012年到2023年，实验动物中心举办了79期实验动物从业人员培训，总的培训人次过万。从2018年开始，实验动物中心还连续主办了“上海实验动物科学论坛”，坚持国际视野，面向国家需求，推动高端学术交流，内容涵盖全球首例体细胞克隆猴、哥廷根小型猪、新发传染病、类精子干细胞介导的半克隆技术等前沿热点。以上这些培训与论坛，不断深化了实验动物中心的科研能力与探索视野，也让自主创新变得更有底气。2017年，实验动物中心递交了建设实验大动物试验平台的可行性研究报告。2019年，该报告获得上海科学院批准。2020年，实验动物中心金山分中心开工建设。该中心将与奉贤区庄行镇、金山区亭林镇的2个实验小型猪资源创新培育基地一起，开启实验动物中心在实验大动物上的新征程。与品种品系培育成熟的实验小动物相比，我国在实验大动物上还有“弯道超车”的机会，462实验动物与比较医学 Laboratory Animal and Comparative MedicineOct.2023,43(5)这也是实验动物中心坚定不移开拓实验大动物领域的原因所在。首选实验小型猪是因为除了非人灵长类之外，猪是最适合用于开展人类疾病研究、药物研发的实验动物。然而，与大鼠、小鼠相比，小型猪在遗传背景上要复杂得多，且繁殖周期长，因此想要培育出标准的实验大动物品种/品系，其难度呈指数级增加。但实验动物中心已经做好了充足的准备，誓要培育出具有自主知识产权、能被国际认可的国产实验小型猪。目前，藏香猪、五指山猪等多个品种正在上海金山基地开展引种、保种及科学研究。展宏图，坚持面向人民健康所需2018年，实验动物中心再次迎来一个新的发展契机。上海南方模式生物研究中心撤销建制，相关职能交给实验动物中心承担，这为实验动物中心在“十四五”期间构建实验动物种质资源库、实验大动物试验平台及模式生物研发平台即“一库两平台”的格局奠定了基础。其中，模式生物无疑是与人类健康关联最为紧密的实验动物。从2018年开始，实验动物中心着手开始进行模型研发和疾病机制研究工作，即利用基于基因编辑技术、显微外科手术、物理和化学诱导等方法建立模式动物疾病模型并进行研究，以此实现利用动物模型模拟人类临床疾病发生发展的演化过程，从而进行致病机制分析。经过近5年发展，实验动物中心已经建立了近150种不同的疾病动物模型，包括恶性肿瘤、神经退行性疾病、心脑血管疾病、免疫疾病等。其中，居于技术领先地位的是小鼠心脏移植模型，还有已建立的皮下荷瘤、原位癌和转移癌等近40种肿瘤模型。这些疾病模型已经在上海市及长三角地区的高校、医院、科研院所、生物医药企业中获得应用。2022年，实验动物中心的上海市水生实验动物专业技术服务平台建设立项，将实验动物研究从最广泛使用的大鼠、小鼠扩展到了斑马鱼。这种与人类基因组相似度超过87%的小鱼，有着产卵数量多、繁殖周期短的优势，将会大幅降低药物筛选的时间和成本。2023年，在上海科学院牵头下，依托实验动物中心成立了“上科院模式动物转化研究所”。该所将以动物模型为支撑载体，以完善创新链和产业链为目标，开展模式动物模型的创新研发及转化应用，推动药物筛选、新药研发等相关成果产出及其临床应用，成为集企业联合创新、公共研发服务、产业成果转化为一体的多功能转化服务平台。面向人民健康所需，实验动物中心还在探索建立“中医药动物模型标准评价体系”和“罕见病动物模型标准评价体系”。总之，市场不做的，我们做；有难度的，我们做；有特殊性的，我们做。实验动物中心将全力为上海乃至全国生物医药发展，提供关键技术服务和模型资源的保障支撑。不惑之年的实验动物中心，一如既往地散发着青春的蓬勃活力，必将不畏艰险，砥砺奋进！（注：作者系上海实验动物研究中心主任，撰于2023年9月）引用本文 范春.夯实上海生命科学和生物医药发展基础回顾上海实验动物研究中心40年之路J.实验动物与比较医学,2023,43(5):461-463.DOI:10.12300/j.issn.1674-5817.2023.139.463