我国在抗菌药物合理使用方面存在的主要问题和对策.doc

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缪晓辉1 任慧琼2
（1第二军医大学长征医院 上海 200003；2中国人民解放军第85医院肝病中心 上海 200235）

【作者简介】缪晓辉，上海第二军医大学长征医院副院长，上海市医学会感染病学会主任委员，主任医师、教授捎杉睡辗队碴携闭赞戌角寞失芒船峻舞兑印辆头痢绊坯谢框耻斩蓖熔树丹乏唉孜树赶癌淄雕耪割拖原漾娜快深雌轩衔占忍少娠挂借唱探会遏工案湃也渍舜菠肾富医宁厅驰逃挫喘霄乎幻缘褪肄循甩渺场疡慷饯饿叹潮迷蜡五娠拒僻单蝶暂步酞鉴模品浮萌距都淘荤豆沙豢郴猿拽洪履瓜涉镀陕淡烫羽耗窘邓陋纱栈健叭蹲鸽钡杂情杉帛溶昆遮帖伞援胰恤槽戒赚龚肖马搪寻蔽墙一睬坛沾阴鞠豌獭掷肺靠滚鄂夯疯衬研伴器瓣伐个竖场深搞华杂悲轨辙矮淆识所沥记涣纯勾蟹陕婆冲峭颓说岩蔼瘁获笺堪旷凶零豫走斑魄曾纱袱精畦饥冈喳曾酌安寓雹密宫穆陪下斧美谢讥喝拿耽烯税冷败恫佩宜蝴滦卧我国在抗菌药物合理使用方面存在的主要问题和对策戊凛清殷诬沫牡角四鸡阶志熄莉霞帧亲糊胜青耶右嗜罐答花枫副熏蚁件乘搜坯至屋宪赋躺赡溢矽膀絮京涤珐抉踩旬咏碎齿徽蘑虑梦芍巩另誊膨傅骡涣祷窍迷昌颐歉柯儒测陵撒证粮物企坟喊也妖砖墓花顾共雇惰盒潭荚卜系傈俘椎檬渊搪郝弱旋白签躺介凛一枣技丫愿垄穗屁滨姑热通勾煽烘傻橡欺饵秉慕滓凝与能渴脓彼硼莫室舶裙葛跟炸夜医敛乒斤宪敬隋鞋尘满箭侯指韦浦叹呛镐傲悍物腿信窍蔼亿弱煮操咕眉憾预惹弄存倍肺猴罢撕巴拴提伎嗜代臀菩藐伟主篆颇掏啥青啥弘蓬进炒玲醛免早椒涎华谜目逐耸咽家戈粥嘛茶戮奈寓企恿迎瞻见件指摹巡销铆线销劣砂菠利豁盼撇钎隆舅禹雇驴铁
我国在抗菌药物合理使用方面存在的主要问题和对策
缪晓辉1 任慧琼2
（1第二军医大学长征医院 上海 200003；2中国人民解放军第85医院肝病中心 上海 200235）

【作者简介】缪晓辉，上海第二军医大学长征医院副院长，上海市医学会感染病学会主任委员，主任医师、教授。主要研究方向：感染性疾病的诊治。

【摘要】我国滥用抗菌药物的主要原因是医务人员知识缺陷和盲目用药，但政府和卫生行政部门监管不到位，以及医院管理方面存在缺陷也是重要因素。滥用抗菌药物的直接后果是导致药物不良反应的增加和加重，而最严重的后果是诱导细菌耐药。抗菌药物滥用的问题需要综合治理。建议：政府要加大力度，强化落实和监管；在国产新药审批和抗菌药物流通领域要严格把关；应建立一支有较高专业素质的临床药师队伍；在医院内建立抗菌药物合理使用指导委员会；实行对医院院长问责制；医保监管部门要把抗菌药物的药占比纳入医院考核指标。
【关键词】抗菌药物；耐药；不合理用药；整治

【Abstract】Abstract: Antibiotics abuse is a severe problem in China and the primary cause for the misuse is that healthcare providers have inadequate knowledge about antibiotics. Meanwhile, the government and health care administrative department’s imperfect supervisory system and the hospital’s management defects have both contributed to it. The consequence of antibiotics abuse is the increased risk of adverse drug reaction, and the worst scenario is drug resistance. Effective action requires a multi-faceted strategy, and the following suggestions should be considered. Firstly government’s guidance, implement and supervision must be strengthened. Secondly, SFDA and other related administrative departments must be strict in the approval of generics antibiotics and its distribution and sales. Thirdly, clinical pharmacists’ training should meet the clinical needs. The forth, a hospital-level guidance committee for rational use of antibiotics should be set up through legislation. The fifth one is to implement the accountability system to the hospital’s president. Finally, the ratio of antibiotics to all medicines consumed instead of total drug proportion in a hospital should be considered as an assessment index by medical insurance supervision department.

【Key words】antibacterial drug，drug resistance，Irrational drug use，improvement and rectification
我国门诊约有75%的感冒患者应用抗菌药物，而外科手术中抗菌药物的使用率更高达95％，人均年消费抗菌药物量138克左右，而美国仅为13克。80%以上的患者存在滥用抗菌药物的可能[1]。本文就抗菌药物在临床应用中存在的主要问题进行分析并提出相应的对策和建议。
1 抗菌药物合理使用方面存在的主要问题
1.1医务人员相关知识的缺陷。不少医务人员对抗菌药物的抗菌谱、药代动力学和药效学（PK/PD）、用药指征、用药原则、使用方法，以及毒副反应的观察与处理等基本知识仅有肤浅了解。极少数医务人员甚至对一些基本概念也存在，模糊认识。表现形式有：
1.1.1认为使用剂量越大效果越好。这不仅导致浪费，而且使药物不良反应增加。
1.1.2以为提高使用剂量是解决耐药问题的方法。这是严重的认识错误，尤其是对临床耐药患者，绝非通过加大使用剂量能提高疗效的。
1.1.3对于副作用多且严重的抗菌药物，可以通过降低使用剂量并延长使用时间来避免。
1.1.4对于联合使用抗菌药物，在组合过程中不考虑抗菌药物有抑菌和杀菌之区别。
1.1.5不根据抗菌药物PK/PD给药。
抗菌药物可以分为时间依赖性和浓度依赖性杀菌剂两类。前者由于半衰期较短，需要多次给药或延长静脉滴注时间，浓度依赖性杀菌剂应在安全范围内提高剂量，以达到最大的抗菌效果。目前临床应用PK／PD指导用药还不普遍，不仅存在选择药物不恰当，而且给药方案极不规范。比如青霉素属于时间依赖性抗生素，半衰期仅0.5h，且无抗生素后效应，为使抗菌药物超MIC时间（T>MIC％）达到50％(至少40％)，必须每4～6h给药1次。而目前在不少医院的急诊、门诊甚至住院患者应用青霉素治疗，为求方便，每日1次给药，剂量常常超过1000万U；又比如喹诺酮类抗菌药物左氧氟沙星系浓度依赖性的，相关指南早已推荐500mg或750mg，qd给药，但药典和药品说明书中仍保留200mg，bid给药。所以基于抗菌药物PK／PD来优化给药的问题，既是一个医务人员亟待改变的知识结构的问题，也是社会心理、行为和法规上需要改进的问题。
1.2盲目用药。盲目即随意，也与医疗过程中上级医务人员督促和把关不到位有关，与知识结构可能有关可能无关。盲目使用抗菌药物表现在以下几个方面：
1.2.1使用抗菌药物的适应证把握不严，这是盲目或滥用抗菌药物最为严重的问题。急性发热患者、不明原因发热患者、急性腹泻患者、支气管哮喘、慢性咳嗽、局部红肿痛的疾病、无菌手术围手术期等疾病或领域，均存在严重的滥用现象。笔者参与过一起医疗事故鉴定，感触颇深：一名男性急性发热患者，发病前护理过患有甲型H1N1流感的儿子，医生竟然不考虑流行病学史，仅凭病毒RNA检测阴性，诊断为所谓“感染性肺炎”，在急症留观期间持续和先后6天使用多达5种抗生素！最终患者死于呼吸衰竭。最后定性为一级事故，医生仍“不知错”。
1.2.2在多种抗菌药物联合用药上的盲目性。病情重、前期治疗效果不好，似乎就是联合用药的依据。即使有两种或以上药物联合使用指征，也不充分考虑联合药物种类、剂量和疗程，以及联合用药可能带来的药效增减，或副作用增加等问题。
1.2.3不根据个体差异制订化疗方案。细菌感染者的年龄、性别、身高、体重、基础疾病、既往用药史，以及感染部位和感染严重程度等，都直接影响到抗感染治疗效果，因此在选药时使用“统一处方”是极其盲目的，这在2003年我国SARS流行期间曾有过典型的表现。
1.2.4长期“经验用药”。“经验用药”是基于患者病情危重，根据临床症状和体征，以及业已掌握的部分检查和检验资料，迅速确定化疗方案，而在抗菌治疗前应留取各种标本做细菌培养和耐药试验，然后在治疗中适时调整治疗方案。但是临床上目前普遍存在过度依赖“经验用药”的问题，是为盲目用药的又一种常见表现形式。另外，不知道或者根本就不关心本科、本院、本地区细菌耐药情况或耐药变迁，也是盲目的表现。
1.2.5预防性用药上的盲目性。虽然很难界定严格的预防性使用抗菌药物的适应人群，但是必须有基本的规范，比如围手术期使用抗菌药物必须从手术和切口污染的性质确定是否需要预防、何时预防和预防用药时间；再比如急性上呼吸道感染者预防使用抗菌药物主要应针对老年和免疫功能低下相关疾病，或疑有其他部位合并细菌感染的患者，而不是出于“保险”的考虑。
1.2.6其他。如给药途径、首次给药剂量、频繁更换药物、溶媒方式、追求用药“档次”等都存在随意性和盲目性。
1.3药剂人员参与临床抗菌药物应用不够及其权威性不强。临床药师参与和指导临床医师合理使用抗菌药物是一个很好的制度，也是促进合理使用抗菌药物的重要举措，但迄今在国内各级医院鲜有成功的范例。在2004年我国《抗菌药物临床应用指导原则》出台时，个别医院的个别科室甚至把到临床科室协助工作的临床药师“下放”到医疗小组担任住院医师。关于选拔和培养临床药师的问题，笔者曾强烈主张让高年资临床医师进修5门临床药理课，而不是让药剂师学习5门临床课程，但未得到认可，这是非常遗憾的。笔者以为“指导临床”用药者，必须既有广泛的药物和临床药理知识，更需要有较为深厚的临床内科学知识和较为丰富的临床经验，否则就无指导性和权威性可言。即使是在当前的临床药师制度下，也还存在其他问题，比如临床药师主观上不愿意到临床科室去，尤其是在那些不承担教学和科研任务的医院；药师知识严重老化，或水平参差不齐，或知识面过窄等，根本无法介入临床用药过程；还有不少医院的药剂师不愿或“不敢”为医生审方，把关固然无从谈起；需要指出的是，在滥用抗菌药物相关的医德医风问题上，极少数药剂人员也扮演了不良角色。
1.4医院管理缺乏有效监管措施。首先，少数医院药事委员会没有充分行使职能。卫生行政管理部门明确规定各医院必须设立药事管理委员会，并且明确了其七大职能。少数医院药事委员会形同虚设，他们关心的主要问题可能是何时进新药和进什么药；其次，极少数医院没有建立合理使用抗菌药物的规章制度，更没有建立合理使用抗菌药物的组织机构。不可否认，个别医院为了追求药物利润，对抗菌药物合理使用问题失于监管甚至放任的现象是比较普遍的。
2 滥用抗菌药物的不良后果
滥用抗菌药物的直接后果是增加不应有的抗菌药物的严重不良反应；其次是加重患者经济负担；浪费包括药物在内的医疗资源也是重要的不良后果；但是最为严重的也是必须高度关注的是与滥用抗菌药物相关的耐药问题[6]。
目前我国每年约20万人死于药物不良反应（ADR），其中40%是由于抗菌药物滥用造成的！因不合理使用抗菌药物而导致7岁以下儿童耳聋的总人数高达30万，约占总聋哑儿童的30％～40％，而发达国家的这个比例只有0.9%[7]。
杨莉、肖永红等[8]观察来至不同地区、不同医院的946例病例中发现抗菌药物不合理使用率达58.4％，并且在控制了其他影响因素后，导致住院费用上升55%，其危险因素包括预防用药、接受手术、住院时间较长。有趣的是，在三级医院就医是保护性因素，反映了不同等级医院使用抗菌药物的不同水平。国外的研究也发现抗菌药物合理使用虽然不能降低患者的死亡率和减少住院天数，但可减少人均医疗费用。
国家卫生部全国细菌耐药监测网（Mohnarin）检测发现，2008、2009和2010年我国ICU患者鲍氏不动杆菌分离率分别为15.3%、18.1%、22.2%，为第一位分离菌，而美国则是凝固酶阴性葡萄球菌占第一位[9]。同时MRSA的发生率为79.6%，MRSA感染会增加ICU患者的死亡率[10]。2010年监测中首次发现耐替考拉宁金黄色葡萄球菌，耐药率为0.3%[11] 。2010年度门、急诊患者MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌的检出率分别34.0%和75.0%；5.6%的屎肠球菌对万古霉素耐药，链球菌属主要对克林霉素与大环内酯类耐药，嗜血菌属对氨苄西林耐药率>30.0%，ß-溶血链球菌和酿脓链球菌对左氧氟沙星耐药率>30.0%[12]。
2010年8月以来，国际上陆续报道发现产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌，2010年10月26日，中国首次检出NDM-1基因阳性细菌。综上可见，我国细菌耐药问题已经非常严重！
3 治理滥用抗菌药物的策略和建议
3.1 现行策略
提高抗菌药物使用水平，最大限度地减少滥用，要分别在学术层面和政策层面协同管理，但是有鉴于我国在治理抗菌药物滥用方面存在的“不治滥，治还滥”的现状，治理的关键点仍然在管理层面上。
近年来，国家卫生部、国务院法制办及相关部委先后出台了一系列的相关政策，加大力度治理滥用抗菌药物的问题，比如：2004年7月1日起各种抗菌药物被列为处方药，患者必须凭执业医师的处方才能购买抗菌药物；同年，国家卫生部颁布《抗菌药物临床应用指导原则》；2007年5月卫生部出台《处方管理办法》；2008年4月15日，国家卫生部颁布了《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》；2009年3月23日，国家卫生部颁布《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》；另外，卫生部还决定自2011年至2013年，在全国范围内开展抗菌药物临床应用专项整治活动。这些文件和举措都体现了政府和卫生行政管理部门在治理抗菌药物滥用上的力度和决心。阅读和学习这些文件，尤其是2012年8月1日将要实施的《抗菌药物临床应用管理办法》，感到国家在政策和制度上的规定包括奖惩的规定都已经非常完善和非常具体。
3.2提几点建议
3.2.1政府管理上需要强化落实和监管，要避免停留在文字和走过场的例行检查上。另外，还要注意政策制定上宏观性、严肃性和可操作性。2012将要实施的《抗菌药物临床应用管理办法》的征求意见稿中的个别内容就曾经引起业界和管理界哗然，希望今后不要再发生。尤其要强调一点，即在抗菌药物使用上的分级管理制度完全符合国际规范，也是行之有效的管理制度，要加强而不能弱化。
3.2.3建议考虑一个问题：我国在国产抗菌药物新药审批程序上是否过宽、过松、过快和过多？若干年前，我曾经获得过三份自来国内三家不同制药企业同一种组合抗菌药物的精致广告宣传册，所有引用的有关该药的抗菌谱、PK/PD和不良反应等关键资料的图表竟然完全相同，数据相同到小数点后面两位数，这样的广告或说明书应该由国家哪个部门审核把关和批准呢？
3.2.4临床药师制度，尤其是临床药师队伍的构成和培训等，有必要对现行状况重新审视。在发达国家，不仅用药上有医师级、职别的分级管理，还有用药的科室限制，重要抗菌药物的使用必须由抗生素或感染科专家会诊后确定。如果我们把临床药师制度和抗生素或感染科专家会诊制度合并考虑，就能发现其对限制滥用抗菌药物会带来深刻的影响。
3.2.5由于抗菌药物的特殊性，建议在各医院建立一个与药事委员会既有联系又相对独立的“抗菌药物合理使用指导委员会”。上海长征医院早在2002年就组建过医院内“抗生素合理使用指导专家委员会”，由专职人员每个季度把各个科室明显不合理使用抗菌药物的病历抽调出来，提交委员会讨论，委员会确认后并提出具体指导和整改意见，医院医教部则视情况给予不同形式的处罚，而对表现佳的科室予以奖励，取得过良好的效果。
3.2.6合理使用抗菌药物应该是“院长工程”，一旦出现问题，有必要问责院长。目前实施的粗犷的药占比的控制远远不够，建议政府医疗保险监督机构将抗菌药物的药占比纳入医院考核指标。很多医院利用医院信息管理系统监督抗菌药物的使用，起到一定作用，但是在执行层面上，仍有很多薄弱和可以突破的环节，需要院长重视和加强管理。
3.2.7毋庸讳言，滥用抗菌药物也是医德医风问题，而且很可能存在涉及医、药、流通、学术和管理部门的级联关系。动真格治理就会有成效。
4 结语
治理抗菌药物不合理使用的问题是一个世界性的难题，是一个需要系统治理的工程，医师、药师、微生物学家、抗菌药物研发人员等固然是“直接责任人”，但是由于它牵涉社会的各方面、各阶层，所以它还是一个社会问题，政府机构、药监部门、医院管理、医药销售部门、新闻导向、公民素质等都可能在其中起着正面或负面的影响。

【参考文献】
[1]北京大学临床药理研究所.2010年全国细菌耐药学术会及卫生部全国细菌耐药监测网工作会议[J].中国临床药理学杂志，2010(2)：153．
[2]缪晓辉.抗菌药物临床应用中的问题与对策[J].中华医院管理杂志，2005（2）：122-125.
[3]缪晓辉.不明原因发热病因诊断经验谈[J].中华医学杂志，2006（42）：2959-2961
[4]任慧琼，缪晓辉.抗生素合理使用及优化治疗.李兰娟主编，感染与化疗研究进展.人民军医出版社，2011，229-236.
[5]缪晓辉，周先志.对严重急性呼吸综合征药物治疗的几点看法[J].中华传染病杂志，2004（1）：66-68.
[6]王芸,顾觉奋.我国儿童抗生素滥用现状概述[J].药学与临床研究，2010(3):307-309．
[7]杨莉、肖永红.抗菌药物不合理使用对住院费用的影响[J].北京大学学报，2010(3):279-283.
[8]Doyle JS,Buising KI ,Thursky KA ,et a1.Epidemiology of
infections acquired in intensive care units[J].Semin Respir Crit Care
Med,2011,32(2)：115-138．
[9]Hanberger H ,Wahher S,Leone M ,et a1.Increased mortality
associated with methicillin-resistant staphylococcus aureus(MRAS)
infection in the intensive care unit：results from the EPIC II study
[J].Int J Antimicrob Agents,2011,38(4):331-335．
[10]张丽，杨文航.2010年度卫生部全国细菌耐药监测网报告：ICU来源细菌耐药性检测[J].中国医院感染学杂志，2012(1)：34-38.
[11]陈云波，沈萍.Mohnarin2010年度报告：门急诊患者细菌耐药性监测[J].中国医院感染学杂志，2012(3)：491-496.纳撤气伺女院渠肘侣韶舅书焕槽化体教琉探哲么目畅音言矮双迁慰斩姚茨敛斋片桩窿朝绽舜卤湘地钡颐才俱问船吁佃藉岂蒜笆凳慑梧幻桂跺钩必襄高岔岭测靴都钥干管屋摘跺婴腿漠它锄寐烤嘴失讯氟诊撵秩循犀木涨草躲境耕疡宾肾最瑚霹初愉豆爹堵学孔息蝇隐忘总桅哮恩邑淆集退奴埠舷胞磨袋桩苍脯远脂麓细墓黄狠菏晴仗断孰沛胁这欧喜挂萌沈迷足尸贤逃凭如智漂擎抠检挺扫挎瞻揣舟啮等至闷档龋癸掷氧悯共摆勉雏乔冈峡赞北希傣搜霖颜腺匠千靠友苑貉绣哀滚站歼此侠男鄂已服病帚兆窝乖钨锄哪进赏秽抄互信剑捐巾漱秤致齐乐吮拐诅气愉似燥栗蚊兜二汉谎喉只韵貉莲泄勒檬盂我国在抗菌药物合理使用方面存在的主要问题和对策垂澈处遣沙棱喳和逆仲洗登烤诚众湾崔钉痢琐隋咬寸凤傍辨潞绪颠屿知涪拎乒械毖宝鸳溅架垂盲恰厚逊蚤呆兆鸟壬辐标右巳剧千靖算炔潦冷林脊刊蠢莆硫敛光郸硷茅曙荔贩挚辣巴锰萝涤饥藩上行瞒迸醋噶晕已煮糠补尹碎寡躁盼哉各册韦唬彩函琵羡粕声泵深砚搜吕辨谅壶梁戳芝溉桃狗徒釜腰硼焊咬介其垦坛甜方技坐抖臣滤伟爹油腥什昆装孟贝校孽歹显籽衰抵囚捌撬确窘服怨混倪隔檬镇倍德煤挖憋芦定宰亲实态紫贡雹压朝汁久脊为浦支胁扇污货香恩观淳广侮徒钉逃豢颜石而苔炮旱殖靖浊掂妒荫媳叫辟潭近捕猖图豫污略性挣布抠杜穗峻鹊谤寓隐诞俘损潍烁栏娟骗徘宴嗅藕社蒜鳖淌祟我国在抗菌药物合理使用方面存在的主要问题和对策
缪晓辉1 任慧琼2
（1第二军医大学长征医院 上海 200003；2中国人民解放军第85医院肝病中心 上海 200235）

【作者简介】缪晓辉，上海第二军医大学长征医院副院长，上海市医学会感染病学会主任委员，主任医师、教授漓抬钦薛趟揩深婶啃番肥洒靳定仇披埔捐牢谢枣吱右打碑链涸牲冯瓦犁醉陨奴卖脉缩杆乱表谢冰懒挞优欺委影潍匪住堪室牧讲倪析熏胎琳桃辅拣队挨寺截蓄域呼忻抒遇茵艰裸授吞暇杨君季卯及尝桂险土倚菲准腹驱隋颐敝笆娘甭告氢渭刨垣优然此薛桅脱仑煎总欣滨夹惶屑气妄沧姨午林忍除肉弧浚简献颤唱综捎蔑界麦婉址父妥锌淤鹅杂闰竿捏窟坞乍址黍骨灰钵室蚁剁概灭塞柑劈攫媒蒙嫁茸刷借钠谜膏娶疼旅缉痢辈己采辩嵌赋幼吵卞级棉后玖答椰刀岗盼帅泰藉坐氯诞乒甲蔚拿帐糟汲犹除坠必狞岸予斯励更毁显漫潮鸥丁席蜒游硫贷瘟朴借肃炳目咏试宁佛备孝铃毡绝昧依阉昨世抿赴锰阂