药物化学-喹诺酮类构效关系.ppt

1 1、4-4-酮酮-3-3羧酸必须基团羧酸必须基团2 2、A A、B B环必须稠合环必须稠合3 3、C-5C-5被被NHNH2 2取代，活性增加取代，活性增加4 4、C-6C-6引入引入F F，活性增加，活性增加5 5、C-7C-7引入侧链，抗菌谱广引入侧链，抗菌谱广 其中哌嗪活性最强其中哌嗪活性最强6 6、C-8C-8引入不同基团，毒性不引入不同基团，毒性不 同，同，F F大；大；OCHOCH3 3小小7 7、C-1C-1为乙基或其电子等排，为乙基或其电子等排，活性强活性强四、喹诺酮类构效关系四、喹诺酮类构效关系2021/10/101 保持对革兰阴性菌的高度活性保持对革兰阴性菌的高度活性2021/10/102改善对革兰阳性菌的活性改善对革兰阳性菌的活性2021/10/103增加抗厌氧菌的活性增加抗厌氧菌的活性 2021/10/1041974-901974-90年全球上市喹诺酮药年全球上市喹诺酮药7 7个个 氟哌氟哌,培氟培氟,环丙环丙,氧氟氧氟,美洛美洛,依诺等依诺等1991-20001991-2000年年9 9个个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等司帕、左氧、氟罗、曲伐等目前临床研究中目前临床研究中5050余种：方向余种：方向 增加对增加对G+G+作用作用 改善药动学，提高生物利用度改善药动学，提高生物利用度 降低光敏毒性，如降低光敏毒性，如0404年上市的加替沙星年上市的加替沙星 研究新结构：研究新结构：N-1N-1非非N N；C-6C-6非非F F；C-7C-7连连C C五、新药研究概况五、新药研究概况2021/10/1055050年代年代:四环素大量使用四环素大量使用,出现四环素牙出现四环素牙,儿童孕妇禁用儿童孕妇禁用56-6056-60年年:反应停在日本反应停在日本,欧美用于妊娠反应欧美用于妊娠反应,产生大量海豹胎儿。产生大量海豹胎儿。70-8070-80年代年代:庆大霉素大量使用庆大霉素大量使用,造成耳聋患者造成耳聋患者0101年年:感冒药中含感冒药中含PPAPPA（苯丙醇胺（苯丙醇胺),),引起心血管疾病引起心血管疾病曲伐沙星的退市曲伐沙星的退市:0707年鱼腥草等中药制剂年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产因过敏性停产医药界药品不良反应事件医药界药品不良反应事件所以新药上市后的再评价，所以新药上市后的再评价，不良反应检测的重要性不良反应检测的重要性2021/10/106六、典型药物：六、典型药物：吡哌酸吡哌酸性质：酸碱两性性质：酸碱两性作用：泌尿、肠道、耳道感染作用：泌尿、肠道、耳道感染结构改造：氯喹结构改造：氯喹（结构（结构P299 P299）7-7-氯氯-1-1-乙基乙基-4-4-氧代氧代-喹啉喹啉-3-3-羧酸羧酸（有抗菌作用）（有抗菌作用）萘啶酸萘啶酸（结构（结构P299P299）结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱 性及极性增加，抗菌作用也增加性及极性增加，抗菌作用也增加结构及名称结构及名称2021/10/107结构改造：由抗虐药氟甲喹结构改造：由抗虐药氟甲喹P301P301，含，含F F有弱的抗有弱的抗G G-菌作菌作用，其为先导物，引入哌嗪，得到含用，其为先导物，引入哌嗪，得到含F F的喹诺酮类药的喹诺酮类药结构结构环丙沙星环丙沙星化学名化学名：1-1-环丙基环丙基环丙基环丙基-6-6-氟氟氟氟-1-1，4-4-二氢二氢二氢二氢-4-4-氧氧氧氧-7-(1-7-(1-哌嗪基哌嗪基哌嗪基哌嗪基)-3-)-3-喹啉羧酸喹啉羧酸喹啉羧酸喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-11-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid）2021/10/108环丙沙星合成环丙沙星合成付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化缩合反应（缩合反应（OHOH-）酯水解、脱羧（酯水解、脱羧（为脱水剂）为脱水剂）与原甲酸三乙酯缩合与原甲酸三乙酯缩合醚与胺基物作用成胺类醚与胺基物作用成胺类成环（成环（OHOH-下脱下脱HClHCl）卤代烃成胺反应卤代烃成胺反应2021/10/109环丙沙星的合成环丙沙星的合成 2021/10/1010左氧氟沙星左氧氟沙星 levofloxacinlevofloxacin化学名：化学名：(S)-(-)-9-氟氟-2，3-二氢二氢-3-甲基甲基-10-(4-甲基甲基-l-哌嗪基哌嗪基)-7-氧代氧代-7H-吡啶并吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪苯并噁嗪-6-羧酸羧酸(S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。2021/10/1011左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8 8128128倍倍这归因它们对这归因它们对DNADNA螺旋酶的活性不同螺旋酶的活性不同左氧氟沙星较氧氟沙星具有左氧氟沙星较氧氟沙星具有:活性是后者的活性是后者的2 2倍倍 水溶性是后者的水溶性是后者的8 8倍，更易制成注射剂倍，更易制成注射剂 毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者 左氧氟沙星特点左氧氟沙星特点2021/10/1012第二节、抗结核药物第二节、抗结核药物(Tuberculostatics)2021/10/1013一、抗结核药分类一、抗结核药分类抗生素类抗生素类合合 成成 类类 异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸 链霉素、利福平、利福喷丁链霉素、利福平、利福喷丁代表药代表药2021/10/10141.1.结构及名称：结构及名称：2.2.结构区别结构区别 烟酰胺烟酰胺 尼可刹米尼可刹米写出结构及作用写出结构及作用二、异烟肼二、异烟肼4-4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide)(4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide)2021/10/10153.性质性质1)-NH-NH1)-NH-NH2 2还原性还原性 在在AgNOAgNO3 3；BrBr2 2的条件下成的条件下成 COOHCOOH2)+2)+醛酮醛酮腙腙3)3)与与MnMn+络合络合2021/10/1016对氨基水杨酸、对氨基水杨酸、5-5-氨基水杨酸、水杨酰胺氨基水杨酸、水杨酰胺抗结核结构的专属性强抗结核结构的专属性强三、对氨基水杨酸三、对氨基水杨酸药理作用有何不同药理作用有何不同2021/10/1017四、帕司烟肼四、帕司烟肼(Pasiniazid)对氨基水杨酸与异烟肼共服对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟可减少异烟 肼乙酰化肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平增加异烟肼在血浆中水平,对对 于乙酰化速度快的病人于乙酰化速度快的病人,具有实用价值具有实用价值 将两者制成复合物用于临床将两者制成复合物用于临床2021/10/1018 C-1C-1位环丙基取代位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低再增加亲脂性活性降低 C-6C-6、C-8C-8位位-F-F取代取代,C-8,C-8位也可为位也可为-OCH-OCH3 3取代取代 C-7C-7位杂环取代位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物多为哌嗪或吡咯衍生物 代表药代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟抗结核活性抗结核活性喹诺酮药有以下结构特征喹诺酮药有以下结构特征五、喹诺酮抗结核药物五、喹诺酮抗结核药物2021/10/1019氨基糖苷类氨基糖苷类:链霉素链霉素(Streptomycin)(Streptomycin)卡那霉素卡那霉素(Kanamycin)(Kanamycin)大环内酰胺类大环内酰胺类:利福平利福平(Rifamycin)(Rifamycin)利福喷丁利福喷丁(Rifapentine)(Rifapentine)其他类抗生素其他类抗生素:环丝氨酸环丝氨酸(Cycloserin)(Cycloserin)紫霉素紫霉素(Viomycin)(Viomycin)卷曲卷曲(卷须卷须)霉霉(Capreomycin)(Capreomycin)抗抗结结核核抗抗生生素素2021/10/1020六、大环内酰胺类抗生素六、大环内酰胺类抗生素由链丝菌发酵产生由链丝菌发酵产生,有有Rifamycin BRifamycin B、O O、S S、SVSV和和X X结构为结构为2727个原子的大环内酰胺环个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成环含一个萘核构成 平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312)(P312)呈碱性、性质不稳定呈碱性、性质不稳定天然物抗菌作用弱天然物抗菌作用弱结构改造进行半合成得到利福平结构改造进行半合成得到利福平2021/10/1021利福平（利福平（Rifampin 甲哌利福霉素甲哌利福霉素）含含27个原子内酰胺环结构的半合成抗生素个原子内酰胺环结构的半合成抗生素红色结晶粉末红色结晶粉末,遇光易变质遇光易变质,水溶液易氧化水溶液易氧化,活性降低活性降低不同溶剂重结晶得两种晶型不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定型结晶稳定,活性高活性高含含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物易氧化成对醌物含哌嗪显碱性含哌嗪显碱性故本品酸度应在故本品酸度应在pH46.5范围内范围内对其对其结构改造结构改造合成利福喷丁合成利福喷丁2021/10/1022利福平（利福平（Rifampin 甲哌利福霉素甲哌利福霉素）结构2021/10/1023第三节第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂（Sulfonamides and Antibacterial Synergists）2021/10/1024开创了用化学药物开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元治疗感染疾病的新纪元建立了建立了抗代谢学说抗代谢学说磺胺药物及其增效剂磺胺药物及其增效剂对医药的两大贡献对医药的两大贡献2021/10/1025磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺(磺胺磺胺磺胺磺胺,Sulfanil amide),Sulfanil amide),Sulfanil amide),Sulfanil amide)早为合成偶氮染料中间体早为合成偶氮染料中间体早为合成偶氮染料中间体早为合成偶氮染料中间体,1908,1908,1908,1908年合成年合成年合成年合成,无人注意它的医疗价值无人注意它的医疗价值无人注意它的医疗价值无人注意它的医疗价值1932193219321932年年年年,Domagk,Domagk,Domagk,Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定SulfamidochrysoidineSulfamidochrysoidineSulfamidochrysoidineSulfamidochrysoidine (盐酸盐为百浪多息盐酸盐为百浪多息盐酸盐为百浪多息盐酸盐为百浪多息,Prontosil),Prontosil),Prontosil),Prontosil),可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染球菌的感染球菌的感染球菌的感染,并次年报告了第一例用并次年报告了第一例用并次年报告了第一例用并次年报告了第一例用ProntosilProntosilProntosilProntosil治疗葡萄球菌引起治疗葡萄球菌引起治疗葡萄球菌引起治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣的败血症，引起了世界范围的极大兴趣的败血症，引起了世界范围的极大兴趣的败血症，引起了世界范围的极大兴趣为克服其水溶性小为克服其水溶性小为克服其水溶性小为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)(Prontosil Soluble)(Prontosil Soluble)(Prontosil Soluble)，取得较好治疗效果。，取得较好治疗效果。，取得较好治疗效果。，取得较好治疗效果。一、发展2021/10/1026SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosil Soluble2021/10/1027基本结构基本结构55005500化合物成为药物的有化合物成为药物的有2020余种：余种：SMZSMZ等等1932年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用认为是认为是-N=N-作用作用其代谢物：其代谢物：体内外均有活性体内外均有活性2021/10/1028作用机制作用机制微生物生长过程微生物生长过程二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶 蛋白质蛋白质 细菌细菌磺胺磺胺TMPTMPPABAPABA二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶2021/10/1029磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶二氢叶酸二氢叶酸TMPTMP抑制了二氢叶酸还原酶抑制了二氢叶酸还原酶四氢叶酸四氢叶酸磺胺与磺胺与PABAPABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合成酶，为什么成酶，为什么分子大小、电荷分布相似性分子大小、电荷分布相似性2021/10/10301 1、基本结构：、基本结构：2 2、磺酰氨基、磺酰氨基N N上上H H不可同时被取代不可同时被取代3 3、芳胺、芳胺N N上上H H被取代，进入体内可代谢游离出被取代，进入体内可代谢游离出 NHNH2 2才有作用才有作用4 4、苯环上无其他取代基、苯环上无其他取代基构效关系构效关系2021/10/1031作用：作用：t t1/21/2长，长，2 2次次/1/1天服药天服药 SMZ+TMP=5:1SMZ+TMP=5:1比例比例 抗菌谱广抗菌谱广典型药物：典型药物：SMZ（磺胺甲基异噁唑）（磺胺甲基异噁唑）结构结构:化学名化学名:4-4-氨基氨基-N N-(5-(5-甲基甲基-3-3-异噁唑基异噁唑基-苯磺酰胺苯磺酰胺(4-Amino-(4-Amino-N N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)2021/10/1032 抗菌增效剂抗菌增效剂 TMPTMP（甲氧苄啶（甲氧苄啶):):磺胺增效剂，使细菌生长受磺胺增效剂，使细菌生长受 双重阻止作用双重阻止作用丙磺舒丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度 与与-内酰胺类抗生素合用有增效作用内酰胺类抗生素合用有增效作用克拉维酸克拉维酸:-:-内酰胺类抗生素增效剂内酰胺类抗生素增效剂甲氧苄啶甲氧苄啶(trimethoprim)(trimethoprim)2021/10/1033第四节第四节 抗真菌药物抗真菌药物(Antifugal Drugs)(Antifugal Drugs)2021/10/1034抗真菌药抗真菌药真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣免役功能低下、重感染、重创等大量用免役功能低下、重感染、重创等大量用抗生素，易产生二重感染，多见真菌感抗生素，易产生二重感染，多见真菌感染，是深部感染。染，是深部感染。2021/10/1035抗真菌抗生素抗真菌抗生素合成抗真菌药合成抗真菌药 氮唑类氮唑类 咪唑类咪唑类 三氮唑类三氮唑类 非氮唑类非氮唑类代表药代表药分类分类2021/10/1036两性霉素两性霉素B BAmphotericin B Amphotericin B 为多烯结构的抗生素为多烯结构的抗生素含含-NH2和和-COOH，有酸碱两性，有酸碱两性用于深部感染用于深部感染肾毒性大肾毒性大2021/10/1037为麦角甾醇生物合成抑制剂为麦角甾醇生物合成抑制剂结构特点：结构特点：含含1 1或或2 2个咪唑或三氮唑结构个咪唑或三氮唑结构 唑环结构中的唑环结构中的N N与芳烃相连与芳烃相连 芳烃上多连有芳烃上多连有1 1个或个或2 2个个X X原子原子氮唑类抗真菌药氮唑类抗真菌药2021/10/1038益康唑益康唑 econazole econazole 酮康唑ketoconazole咪唑类药物 咪康唑咪康唑 miconazolemiconazole2021/10/1039伊曲康唑 itraconazole氟康唑 fluconazole三氮唑类药物三氮唑类药物2021/10/1040合成：合成：P324P324 付克反应付克反应 LiAlHLiAlH4 4选择性还原选择性还原 C=O C=O C-OH C-OH掌握常用药的结构特点掌握常用药的结构特点P302P302硝酸益康唑硝酸益康唑econazole 化学名称化学名称 P3232021/10/1041第五节抗病毒药物第五节抗病毒药物 Antiviral AgentsAntiviral Agents2021/10/1042三环胺类：金刚烷胺三环胺类：金刚烷胺 感冒药感冒药核苷类：病毒唑、阿昔洛韦核苷类：病毒唑、阿昔洛韦 拉米夫定（贺普丁）拉米夫定（贺普丁）其他类其他类（膦甲酸钠）（膦甲酸钠）分类分类2021/10/1043金刚烷胺类金刚烷胺类 AmantadineAmantadine为对称的三环状胺，可抑制病毒颗为对称的三环状胺，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入.感冒药感冒药2021/10/1044利巴韦林利巴韦林 Ribavirin Ribavirin 化学名：化学名：1-b-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑三氮唑-3-羧酰胺羧酰胺 1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide又称为三氮唑核苷又称为三氮唑核苷病毒唑（病毒唑（Virazole）2021/10/10451972年发现其有抗菌活性外年发现其有抗菌活性外,在体外有一定抗病毒活性在体外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小但抗病毒活性小,抗病毒谱很窄抗病毒谱很窄结构改造合成一系列结构改造合成一系列b-D-呋喃核糖的咪唑和呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷三氮唑核苷的衍生物的衍生物体外动物实验表明体外动物实验表明:Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和和DNA病毒均有明显抑制作病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物 2021/10/1046Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒多聚酶、流感病毒RNA聚合酶聚合酶和和m RNA 鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒的减少，损害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒复制与和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。传播受抑制。X-射线晶体衍射也表明，射线晶体衍射也表明，Ribavirin的的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。2021/10/1047齐多夫定齐多夫定Zidovudine Zidovudine 19641964年合成年合成,曾做抗癌剂曾做抗癌剂后研究有抗鼠逆转录酶活性后研究有抗鼠逆转录酶活性19721972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究19841984年发现对人免疫缺陷病毒（年发现对人免疫缺陷病毒（HIVHIV）有抑制作用）有抑制作用19871987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市 2021/10/1048苷类逆转录酶抑制剂2021/10/1049 名称：名称：9-9-（2-2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤羟乙氧甲基）鸟嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy)methyl-6H-purin-6-one）结构改造结构改造(因生物利用度低因生物利用度低):C-9:C-9位侧链位侧链,P334,P334；更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦为衍生物更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦为衍生物伐昔洛韦为前药伐昔洛韦为前药结构：结构：为开环的核苷类为开环的核苷类阿昔洛韦阿昔洛韦2021/10/1050开环的核苷类抗病毒药物开环的核苷类抗病毒药物 2021/10/1051第六节抗寄生虫药第六节抗寄生虫药 Antiparasitic DrugsAntiparasitic Drugs2021/10/1052概述概述寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合在防治疾病的综合 治理措置中必不可少治理措置中必不可少常见寄生虫常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫 等等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生 虫虫,又对宿主体作用小又对宿主体作用小,安全安全 2021/10/1053抗血吸药抗血吸药驱肠虫药驱肠虫药抗疟原虫药抗疟原虫药分类分类2021/10/1054常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤 虫及鞭虫虫及鞭虫作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉,使使 虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体 吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小一、驱肠虫药一、驱肠虫药2021/10/1055 咪唑类咪唑类左旋咪唑、阿苯达唑左旋咪唑、阿苯达唑 哌嗪类哌嗪类枸橼酸哌嗪枸橼酸哌嗪 萜类萜类川柬素川柬素 嘧啶类嘧啶类噻嘧啶噻嘧啶 按按结结构构分分类类2021/10/1056单环编号单环编号(含含2 2个杂原子个杂原子):O-S-NH-N):O-S-NH-N顺序顺序稠杂环稠杂环:母环确定母环确定:杂环杂环/芳环芳环-杂环杂环 杂环杂环/杂环杂环-N-O-S-N-O-S顺序顺序 含多杂原子含多杂原子-杂原子种类多杂原子种类多 稠边编号稠边编号:母环各边以母环各边以a a、b b、c c标记标记 取代环各边以取代环各边以1 1、2 2、3 3、4 4标记标记命名：取代环名称并命名：取代环名称并 数字数字-字母字母 母环名称母环名称 杂环命名规则杂环命名规则2021/10/1057取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大 顺序相返，数字由大到小顺序相返，数字由大到小举例举例2021/10/1058盐酸左旋咪唑盐酸左旋咪唑命名：命名：S S（-）-2-2、3 3、5 5、6-6-四氢四氢-6-6-苯基苯基 咪唑并咪唑并2,1-b2,1-b噻唑盐酸盐噻唑盐酸盐结构结构2021/10/1059阿苯达唑阿苯达唑名称名称 N-N-5-5-（丙硫基）（丙硫基）-1H-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-2-基基 氨基甲酸甲酯氨基甲酸甲酯5-(Propylthio)-15-(Propylthio)-1H-H-benzimidazol-2-ylcarbamic acid benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester methyl ester结构结构2021/10/1060二、抗血吸虫病药物二、抗血吸虫病药物(一一)概述概述其在世界流行，影响人类健康的重要疾病其在世界流行，影响人类健康的重要疾病血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国多见后者。多见后者。2021/10/1061血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾蚴进入水中蚴进入水中人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发育成虫育成虫疾病防治：灭钉螺切断转播途径疾病防治：灭钉螺切断转播途径2021/10/1062锑剂：酒石酸锑钾，锑剂：酒石酸锑钾，19181918年发现，疗效确切；年发现，疗效确切；后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑 钾等均因毒性大，被淘汰钾等均因毒性大，被淘汰非锑剂：非锑剂：19621962年我国合成的呋喃丙胺用于治疗年我国合成的呋喃丙胺用于治疗 日本血吸虫病日本血吸虫病德国研发的吡喹酮为广谱的驱虫药，对日本血德国研发的吡喹酮为广谱的驱虫药，对日本血 吸虫作用最强吸虫作用最强（二）分类：（二）分类：2021/10/1063呋喃丙胺呋喃丙胺（三）吡喹酮（三）吡喹酮1.结构结构2021/10/10644H-4H-吡嗪并吡嗪并2,1-a2,1-a异喹啉异喹啉2H-2H-吡嗪并吡嗪并2,1-a2,1-a异喹啉异喹啉哌嗪哌嗪 吡嗪吡嗪 异喹啉异喹啉2.2.杂环命名杂环命名2021/10/10653.3.名称名称2-2-环己烷甲酰基环己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-1.2.3.6.7.11b-六氢六氢-4H-4H-吡嗪并吡嗪并2.1-a2.1-a异喹啉异喹啉-4-4-酮酮2021/10/10664.4.合成合成1 1、Reissert Reissert 反应反应反应历程反应历程 亲电亲电1,21,2加成加成2021/10/1067还原、重排反应还原、重排反应一步三反应：一个双键还原成单键一步三反应：一个双键还原成单键使使-CN-CN还原成还原成-CH-CH2 2-NH-NH2 22021/10/1068发生分子内重排反应发生分子内重排反应,R-C,R-C+=O=O转入转入C C1 1位位1,41,4重排重排第三步第三步:异喹啉环上的异喹啉环上的N N成酰胺成酰胺,ClCH,ClCH2 2COCl P339COCl P339第四步第四步:环合环合.脱脱 HClHCl第五步第五步:H:H+侧链酰胺水解侧链酰胺水解2021/10/1069为什么为什么ReissertReissert反应用苯甲酰氯反应用苯甲酰氯,而不用环己而不用环己烷甲酰氯烷甲酰氯,因是亲电反应因是亲电反应,后者的亲电性差后者的亲电性差第六步第六步:酰化反应酰化反应2021/10/1070三、抗疟药三、抗疟药疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取的奎宁的奎宁,其产于美洲其产于美洲,其的发现开辟了抗疟其的发现开辟了抗疟药的化学研究药的化学研究.2021/10/1071喹喹 啉啉 类：奎宁类：奎宁(Quinine)(Quinine)氯喹（氯喹（ChloroquineChloroquine）青蒿素类：蒿甲醚（青蒿素类：蒿甲醚（ArtemetherArtemether）嘧嘧 啶啶 类：乙胺嘧啶类：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)(Pyrimethamine)（一）按结构分类（一）按结构分类按按结结构构分分类类2021/10/1072（二）喹啉类抗疟药物（二）喹啉类抗疟药物 4-4-喹啉甲醇类：奎宁喹啉甲醇类：奎宁(Quinine)(Quinine)4-4-氨基喹啉类：氯喹（氨基喹啉类：氯喹（ChloroquineChloroquine）8-8-氨基喹啉类：伯氨喹氨基喹啉类：伯氨喹(Primaquine)(Primaquine)喹啉类抗疟药物历史悠久喹啉类抗疟药物历史悠久,种类较多种类较多在抗疟药物中举足轻重在抗疟药物中举足轻重按结构进一步分为按结构进一步分为2021/10/1073新药研究新药研究合成合成4 4位或位或8 8位含碱性脂肪链的喹啉衍生物位含碱性脂肪链的喹啉衍生物,得到得到 4-4-氨基喹啉衍生物氯喹氨基喹啉衍生物氯喹8-氨基喹啉衍生物伯胺喹氨基喹啉衍生物伯胺喹(三三)奎宁结构改造奎宁结构改造奎宁奎宁2021/10/1074 以氯喹为先导物以氯喹为先导物,保留保留7-7-氯喹啉部分氯喹啉部分,改造发现改造发现 咯萘啶和哌喹咯萘啶和哌喹,临床用临床用H H3 3POPO4 4盐盐,P343,P343 具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成 据据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶 设计合成的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物设计合成的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物 其中乙胺嘧啶作用强其中乙胺嘧啶作用强2021/10/1075以以芴芴环取代喹啉环环取代喹啉环,研制出苯研制出苯芴芴醇醇(Benflumetol)Benflumetol)为我国自创药为我国自创药 P342P34219711971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。19831983年年全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构研究奎宁体内代谢研究奎宁体内代谢,喹啉环喹啉环2 2位易被氧化，活性降低位易被氧化，活性降低引入性质稳定的引入性质稳定的-CF-CF3,3,并简化并简化C-4C-4位喹核碱环位喹核碱环开发了甲氟喹开发了甲氟喹(Mefloquine),WTOWTO认为是安全认为是安全,低毒低毒,活性高的新抗疟药活性高的新抗疟药 P342P3422021/10/1076(四四)奎宁奎宁2.2.性质性质：1)1)遇光变色遇光变色 2)2)含含*C C，3 3、4 4、8 8、9 9；有光学活性，；有光学活性，左旋体活性强左旋体活性强 3)3)碱性：二元碱碱性：二元碱,喹核碱的碱性喹啉的喹核碱的碱性喹啉的 临床用硫酸盐临床用硫酸盐 SPSP3 3杂化杂化 SPSP2 2杂化杂化喹啉环喹啉环喹核碱喹核碱1.结构结构2021/10/10773.C3.C9 9-OH-OH与氯甲酸乙酯（与氯甲酸乙酯（ClCOOCClCOOC2 2H H5 5）成奎宁碳酸乙酯）成奎宁碳酸乙酯 消除奎宁苦味消除奎宁苦味,是前药是前药,称无味奎宁称无味奎宁,适合儿童适合儿童4.4.奎宁与四环素成复合制剂奎宁与四环素成复合制剂,治疗疟疾，效果好治疗疟疾，效果好5.5.从从金鸡纳树皮得到四种金鸡纳树皮得到四种光学异构体光学异构体:P341:P341 奎宁奎宁 奎尼丁奎尼丁 辛可尼丁辛可尼丁 辛可宁辛可宁(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（）（3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S)2021/10/1078 奎宁奎宁 奎尼丁奎尼丁 辛可尼丁辛可尼丁 辛可宁辛可宁(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（）（3R:4S:8S:9R)（3R:4S:8R:9S)2021/10/1079结构结构三个碱性中心，三个碱性中心，a a、b b、c c。碱性：。碱性：a ac cb b临床用临床用H H3 3POPO4 4对三日疟原虫效果好对三日疟原虫效果好(五五)磷酸氯喹磷酸氯喹 化学名化学名:N4-(7-氯氯-4-喹啉基喹啉基)-N1,N1-二乙基二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐戊二胺二磷酸盐2021/10/1080开发：青蒿素开发：青蒿素(Artemisinin)(Artemisinin)是我国科学家是我国科学家19711971年发现年发现来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药作用：对疟原虫有高度的杀灭作用作用：对疟原虫有高度的杀灭作用 对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效 是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短 （六）青蒿素类抗疟药物（六）青蒿素类抗疟药物1.青蒿素结构青蒿素结构O2021/10/1081青蒿素结构改造青蒿素结构改造 Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether C C1010=O=O还原成还原成-OH:-OH:二氢青蒿素，活性增加二氢青蒿素，活性增加C C1010-OH-OH成醚成醚:-OCH:-OCH3 3,蒿甲醚蒿甲醚 -OC-OC2 2H H5 5,蒿乙醚蒿乙醚.活性增加活性增加C C1010-OH-OH成酯成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针钠盐粉针,为前药为前药2021/10/1082双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿、蒿乙醚乙醚(Arteether)，其构型均为，其构型均为-构型。构型。Artemether与与Artemisinin的抗疟作用方式相似，的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比株的作用比Artemisinin高。为解决高。为解决Artemisinin水水溶性低的缺点，将溶性低的缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后进行酯化后得得Artemisinin的琥珀酸酯称为青蒿琥酯的琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为，为-构型，作用强度与构型，作用强度与Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与度与Chloroquine相当，但起效快，适用于抢救脑相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性和羧酸衍生物都具有抗疟活性 2021/10/1083青蒿素构效关系青蒿素构效关系内过氧化结构的存在是必需基团内过氧化结构的存在是必需基团,脱氧青蒿素脱氧青蒿素(双双 氧桥被还原为单氧氧桥被还原为单氧)完全丧失抗疟活性完全丧失抗疟活性内过氧桥内过氧桥-缩酮缩酮-乙缩醛乙缩醛-内酯的结构是必须基团内酯的结构是必须基团引入亲水性基团，抗疟活性减小引入亲水性基团，抗疟活性减小1010位羰基不是必须基团位羰基不是必须基团,可被还原为羟基等可被还原为羟基等9 9位取代基及其立体构型对活性有影响位取代基及其立体构型对活性有影响含过氧桥的新型倍半萜内酯结构含过氧桥的新型倍半萜内酯结构2021/10/1084艾滋病2000年183万非洲人，9.9万美洲人死于该病毒。在非洲，约1/4的人患艾滋病。2001,患者为6200万，死亡2200万；2021/10/1085AIDSAIDS:Acquired Immune Deficiency Syndrome 获得性免疫缺陷综合症2021/