环境危险因素与抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎发病的研究进展.pdf

综述环境危险因素与抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎发病的研究进展肖敏敏叶琨广西医学科学院广西壮族自治区人民医院肾内科,南宁530021通信作者：叶琨，Email：开放科学（资源服务）标识码（OSID）【摘要】抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（anti-neutrophilcytoplasmantibody-associatedvasculitis，AAV）是一类全身性自身免疫性疾病，可导致肾脏、肺等多种重要器官受损，其治愈难度大，现有的治疗手段并未能给患者带来长期良好的治疗效果，严重影响了患者的生活质量。近年来 AAV 的发病率和流行率呈现上升趋势，如何防治 AAV 至今仍是一个值得研究探讨的问题。AAV 的致病因素尚未明确，且影响疾病复发的因素较多。相关证据表明，多基因遗传易感性、表观遗传影响和环境危险因素在 AAV 的发病中存在复杂的相互作用。现有的国外相关研究显示，遗传易感性的患者在环境因素的影响下更容易发生 AAV，且环境因素对 AAV 的复发存在一定影响，所以环境危险因素对 AAV 的影响在近些年来也逐渐被重视。我们将对环境相关危险因素对 AAV 发病影响的研究进展做以下综述。【关键词】环境因素；二氧化硅；血管炎；流行病学基金项目：南宁市青秀区科技计划（2018030）DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2023.10.013Research advances on the impact of environmental risk factors on the incidence of ANCA-associatedvasculitisXiao Min-min,Ye KunDepartment of Nephrology,Guangxi Academy of Medical Sciences,The Peoples Hospital of GuangxiZhuang Autonomous Region,Nanning 530021,ChinaCorresponding author：Ye Kun，Email：【Abstract】Asacommonsystemicautoimmunedisease,anti-neutrophilcytoplasmantibody(AN-CA)-associatedvasculitis(AAV)maycauseanimpairmentofkidney,lungandotherimportantorgans.Clinicalcureisratherdifficult.Theprevioustherapeuticstrategieshavefailedtoprovidelong-termeffica-cyforpatientssothattherearelowerstandardsofliving.TheincidenceandprevalenceofAAVhasspikedinrecentyears.SohowtopreventandmanageAAVisstillahottopic.TheexactetiologyofAAVre-mainselusiveanditsrecurrenceisinfluencedbymanyfactors.Growingstudieshavedemonstratedthatpolygenicpredisposition,epigeneticeffectsandenvironmentalriskfactorsplaysomecomplexrolesinthepathogenesisofAAV.Assuggestedbypreviousrelatedforeignresearches,patientswithgeneticsuscepti-bilityaremorepronetoAAVundertheimpactofenvironmentalfactorsandenvironmentalfactorshavesomeeffectsontherecurrenceofAAV.Thisreviewsummarizedthelatestresearchesoftheimpactofen-vironment-relatedriskfactorsontheincidenceofANCA-associatedvasculitis.【Key words】Environmentalfactor；Silicondioxide；Vasculitis；EpidemiologyFund program：NanningMunicipalitysQingxiuDistrictScience&TechnologyPlan（2018030）DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2023.10.013抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（anti-neutrophilcytoplasmantibody-associatedvasculitis，AAV）是一种以发生系统性坏死性血管炎和血清中存在抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophilcytoplasmicantibodies，ANCA）为特征的系868临床肾脏病杂志2023年10月第23卷第10期JClinNephrol，October2023，Vol.23，No.10统性疾病，可造成全身多系统、多器官功能的损害，尤以肾脏及肺受累最为常见，且早期缺乏典型的临床表现，病情进展迅速，患者若没有得到及时、有效的治疗，病死率达到80%以上1。已有相关研究证据证实遗传易感性因素与AAV 发病有关2，除了遗传相关因素外，多种潜在的环境危险因素，如农业、动物接触、二氧化硅等也与 AAV 发病存在相关性3。既往研究发现，在农村地区或者从事农业的人群中 AAV 发病率要比城市的发病率高4，且遗传易感性的机体在环境危险因素的影响下更容易触发 AAV。因此，AAV 与环境因素流行病学的研究对于发掘潜在的可能发病机制以及拟定防治措施是非常有必要的，能为卫生政策制定和医疗资源分布提供一定的理论指导基础。目前中国关于环境因素与 AAV 发病相关性的研究较少，因此，重新审视环境危险因素在 AAV 发病中的作用是值得今后研究人员关注的。一、AAV 的定义、分类及发病率流行病学根据 2012 年国际教堂山共识会议，AAV 是一种以小血管（包括细动脉、小动脉、毛细血管和小静脉）坏死性炎症为特征的血管炎，与髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）或蛋白酶 3（protease3，PR3）特异性抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophilcytoplasmicantibodies，ANCA）相关。基于其所涉及的血管大小、病变的组织病理学和临床表现，主要分为显微镜下多血管炎（microscopicpolyangiitis，MPA）、肉芽肿性多血管炎（granulomatosiswithpolyangiitis，GPA）及嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilicgranulo-matosiswithpolyangiitis，EGPA）三种类型5。AAV 发病率的研究，目前主要集中在欧洲、美国、澳大利亚和日本等国家，在不同国家或同一国家的不同地区均有较大差异。总体来说，在过去的 30 年中，研究表明 AAV 的发病率有明显的上升趋势。挪威（19992013 年）和美国（19962015 年）的 GPA、MPA 和 EGPA 的综合发病率分别为 24.7/百万人口、33/百万人口，而 1980 年代的英国 GPA 的发病率仅为1.5/百万人口6。单就 GPA 而言，20 世纪 80 年代平均合并发病率为 4.65/百万人口，而在 90 年代和 21 世纪头十年分别上升到 8.33/百万人口、9.11/百万人口7。AAV 发病率之间的差异可能是区域或地理差异造成的，或者与 ANCA 血清学进行诊断的广泛使用以及医生和医疗保健者意识的提高有关。目前，AAV 在中国的确切发病率仍缺乏相关流行病学统计，但据中国一项单中心研究表明，在北京大学第一医院的转诊诊断中心，每年新诊断的 AAV 患者超过 200 例，这表明 AAV 在中国并不罕见8。其亚型的流行病学分析发现，在中国患者中，MPA 约占了 80%，大部分以 MPO-ANCA 阳性为主，而 PR3-ANCA 在北欧人中更常见9-10。这种地理聚集性及差异性提示，环境暴露因素对 AAV 的发病存在一定的影响。二、AAV 发病的免疫学机制ANCA 主要包括细胞质 ANCA、核周 ANCA 和非典型 ANCA。ANCA 对中性粒细胞细胞质中的两种主要抗原 MPO 和 PR3 具有表位特异性，核周 ANCA 靶向的主要抗原是 MPO，细胞质 ANCA 靶向的主要抗原为 PR311-12。通常，PR3-ANCA 与GPA 相关，而MPO-ANCA 主要见于MPA患者13-14。目前，导致 ANCA 过量产生的确切机制尚不清楚，但相关研究表明环境、遗传和感染等因素在 AAV 的发病机制中具有重要意义15。AAV 发病的免疫学机制复杂，其最主要的特点是 ANCA 诱导中性粒细胞活化并释放毒性颗粒蛋白，造成坏死性小血管炎16。中性粒细胞是 AAV发病机制中最重要的效应细胞。在某些条件下，如感染、二氧化硅暴露或药物反应等可诱发激活中性粒细胞并使其表面膜上显示靶抗原（如 MPO 或 PR3）15,17。在感染因子等作用下，树突状细胞释放的转化生长因子 和白细胞介素（interleukin，IL）6 诱导原始 T 细胞分化为辅助 T 细胞（helperTcell，Th）1718。随后，来自 Th17 的 IL-17 刺激巨噬细胞产生肿瘤坏死因子 和 IL-1，进而预活化中性粒细胞。此外，补体替代途径的激活导致 C5a 的产生19，C5a 可以通过结合中性粒细胞上的 C5a 受体启动中性粒细胞的激活20。暴露的 MPO 或 PR3 自身抗原与 ANCA 相互作用，导致黏附在内皮细胞上的中性粒细胞过度活化。这种过度激活导致细胞因子产生异常，活性氧和水解酶释放，导致血管内皮细胞损伤。此外，ANCA 能刺激中性粒细胞释放含有靶抗原PR3 和 MPO 的中性粒细胞胞外杀菌网络（neutrophilextra-cellulartraps，NETs）21。正常情况下，NETs 的形成起到一线防御系统的作用，是宿主防御所必需的先天免疫系统，但过度产生的 NETs 可导致血管病变22，并参与 AAV 的发病。NET 成分本身含有 PR3 和 MPO，这些酶在循环中长期升高导致其能被树突状细胞识别，随后 T 细胞和浆细胞将其识别为新抗原23。淋巴细胞持续产生 PR3-ANCA 和 MPO-ANCA，导致中性粒细胞过度活化、炎症活动和血管炎的恶性循环。因此，中性粒细胞、ANCA 升高、血浆和 T 细胞耐受性的破坏、NETs 的过度产生和持续存在共同促成了PR3-ANCA 和 MPO-ANCA 血管炎的发病机制。三、环境因素在 AAV 发病中的作用（一）地理位置多项研究表明，不同国家或同一国家不同地区，AAV或其亚型的发病率存在一定差异。北欧 GPA 的发病率较MPA 更常见，而在南欧、中国及日本 MPA 则较 GPA 更为多见。其中 EGPA 在 AAV 的三种亚型中是最罕见的，发病率仅为 0.144.00/百万人口6。这可能与患者所处的地理位置、纬度及其所接触到的紫外线辐射不同有关，导致AAV 发病呈现出一定的差异。Gatenby 等24指出，GPA 和EGPA 的发生率随着纬度的增加和环境紫外线辐射的减少而增加。一项纳入了 1408 例患者的研究通过多变量 Lo-gistic 回归分析发现，纬度和紫外线辐射与 AAV 血清型分型存在一定关系，在北纬地区及紫外线辐射低水平地区的患者血清学检查呈现更高的 PR3-ANCA 阳性率25。对于这一结果的出现，被认为与免疫失调有关，即低紫外线水平情况下，患者体内的 1，25-二羟基维生素 D3（1，25-dihy-临床肾脏病杂志2023年10月第23卷第10期JClinNephrol，October2023，Vol.23，No.10869droxy-vitaminD3，1，25-（OH）2D3）水平下降，导致 Th1 和Th17 细胞活性增强，而调节性 T 细胞（regulatoryTcells，Treg）减少，促进了炎症细胞因子的产生及肉芽肿的形成。进一步的研究也发现，AAV 复发的患者血清 25-羟基维生素 D 水平较低，而缓解期的患者则呈现血清 25-羟基维生素 D 水平上调趋势26，但这些变化是否具有生物学意义还有待观察。此外，相关研究发现 1，25-（OH）2D3 在 AAV 发病中发挥作用的另一个可能机制是肿瘤坏死因子通过对中性粒细胞的启动作用在 AAV 的发病机制中发挥重要作用。体外实验发现，1，25-（OH）2D3 能抑制脂多糖刺激中性粒细胞产生肿瘤坏死因子。因此，补充维生素 D 可能有助于抑制 AAV 患者中肿瘤坏死因子的产生27，促进疾病的缓解，但仍需进一步研究探讨这一假说。有研究表明，农村环境相对于城市环境来说，农村地区的人群更容易发生 GPA；同样，GPA 与 MPA 在城市、郊区和农村地区的发病率也有显著差异，即处于农村地区的人群 GPA 及 MPA 发病率要高于其他地区的人群4。鉴于 AAV 的罕见性，以及不同研究在城乡定位的差异，目前尚未能得出一致结论。也许与其他地质流行病学因素一样，农村、城市生活对于 AAV 的影响在不同地区可能有所不同。（二）环境污染目前的研究发现，环境污染与 AAV 的发病有着密不可分的关系。粉尘接触，被认为是 AAV 发病的危险性致病因素28。在一项荟萃分析中发现，ANCA 阳性患者比对照组患者更经常接触二氧化硅，且 AAV 发病的风险比对照组患者高出 2.5 倍，特别是累及肾脏的 GPA 或 MPA 的患者，发病风险更高，而这种相关性与二氧化硅的暴露强度有关，与暴露持续的时间无显著相关性28-29。此外，地震后 AAV的爆发（主要是 MPO-ANCA 阳性）进一步支持了二氧化硅和其他环境粉尘在 AAV 发病中的影响。2011 年日本发生地震后，MPA 的年发病率较地震前翻了一番，经研究，发病率的上涨与地震后的二氧化硅等粉尘颗粒的增加有关，而从患者支气管肺泡灌洗液中发现较高浓度的二氧化硅进一步证明了这一说法。同样，2014 年中国云南发生地震后，AAV 的发病率较地震前增加了 1.37 倍（从 2013 年的 0.19%增加到 2014 年的 0.26%）30。但目前二氧化硅触发 AAV的机制尚未明确。二氧化硅是一种较强的 T 细胞佐剂，长期接触二氧化硅颗粒会激活 T 反应细胞和 Treg 细胞31，可能的机制是它能通过加速中性粒细胞和肺泡巨噬细胞的凋亡以剂量依赖的方式刺激炎症反应。中性粒细胞释放的MPO 可被激活的肺泡巨噬细胞吸收，并可呈现给 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞，从而在遗传易感个体中产生抗 MPO 抗体和失调的免疫反应，最终导致 AAV32。此外，对于暴露于其他环境污染物的人群接触某些物质，如工业中的各种溶剂、重金属物质以及一氧化碳等均有可能会触发 AAV的发生33-34，但相关研究较少，仍有待进一步探索。（三）微生物感染微生物感染是 AAV 发病不可忽略的重要病因。细菌感染 金黄色葡萄球菌（staphylococcusaureus，SA）、幽门螺杆菌等、病毒感染（巨细胞病毒、人类疱疹病毒、乙肝病毒等）及其他感染（肺炎支原体、弓形虫等）都是导致 AAV发病的重要危险因素，但是目前确切的病原菌未明。当前对于微生物感染与 AAV 关系的研究最多的主要是 SA，其在 AAV 发病机制中的作用已被许多研究小组在临床和机制研究中广泛探讨。多项研究表明，与健康对照组和病例组相比，GPA 患者的慢性鼻腔 SA 定植率较高35-36。此外，慢性鼻腔金黄色葡萄球菌携带（chronicnasalstaphylococcusaureuscarriage，CNSAC）与 GPA 复发风险增加相关，CN-SAC 的 GPA 患者的复发风险比非 CNSAC 的患者复发风险增加 6 倍，且 SA 在 CNSAC 的 GPA 患者的活动水平比非 CNSAC 的患者显著增高36-37。其主要致病机制可能是SA 影响鼻内疾病活动并形成免疫反应，使 GPA 患者易患慢性炎症和自身反应36。但 CNSAC 相关的 AAV 亚群复发率的增加除了与 SA 有关之外，还与该表型相关的遗传决定因素有关。所以，环境暴露因素与遗传易感性因素对AAV 的发病可能存在复杂的相互作用。（四）其他环境风险因素1.疫苗接种接种疫苗后自身免疫性疾病的发作时有发生。例如 Duggal 等38报道了 2 例接种流感疫苗后发生AAV 的病例，但这些病例报告无法证实疫苗在 AAV 中的因果作用。相反，一项针对患有稳定期疾病的 GPA 患者进行流感疫苗接种的前瞻性研究表明，接受疫苗后患者能产生足够的抗体，且流感疫苗接种后疾病活动性没有增加39。此外，有研究对 AAV 患者接种流感疫苗的安全性和有效性进行了评估，31 例病情缓解的患者及 67 名健康人随机接种三种流感疫苗或不接种疫苗，结果显示与未接种疫苗的患者相比，接种了疫苗的患者对 3 种流感疫苗抗原都产生了有效反应，接种后 ANCA 水平无明显变化；与未接种疫苗的患者相比，接种疫苗患者的疾病活动没有显著变化；在接种疫苗的健康个体中，也没有观察到所测自身抗体水平的任何显著变化；因此，对缓解期 AAV 患者接种流感疫苗是安全有效的40。在新冠肺炎流行以来，也有关于新冠疫苗接种相关的免疫介导疾病的报道，其中就包括了 AAV。在 2021 年的一项研究中，研究者对 1434 人进行了 ANCA检测，共有 35 例患者首次出现 ANCA 或抗 GBM 抗体；35例患者中有 27 例在接种新冠疫苗后出现 ANCA，其中 2 例患者在接种第一剂后产生了 ANCA（7.4%），25 例患者则在接种第二剂疫苗后产生 ANCA（92.6%）。但疫苗与自身免疫表现之间的因果关系及机制仍有待进一步阐明。分子模拟、中性粒细胞凋亡缺陷、多克隆激活和系统性促炎细胞因子反应等可能是疫苗引发自身免疫的假设机制，这些机制可能在遗传易感个体中引发自身免疫反应41，但仍需要更多的研究来支持这些假设。2.药物药物诱导的 AAV 尚未有明确的定义，根据2012 年国际教堂山共识会议将药物诱导的 AAV 分类为与可能病因相关的血管炎。药物诱导的 AAV 的相关药物主870临床肾脏病杂志2023年10月第23卷第10期JClinNephrol，October2023，Vol.23，No.10要包括抗甲状腺药物（antithyroiddrug，ATD）、肿瘤坏死因子抑制剂和肼屈嗪等42-43。此外，头孢噻肟、米诺环素、硝基呋喃妥因、万古霉素、异烟肼、利福平、柳氮磺胺吡啶、硫啶嗪、别嘌呤醇、可卡因/左旋咪唑等药物也可能与药物诱导的 AAV 的发生有关，但大多数药物仅限于个别案例报告。ATD 是药物诱导性 AAV 最为常见的药物，其中 80%90%的 ATD 诱导的 AAV 病例与丙基硫氧嘧啶（propylth-iouracil，PTU）相关44。ANCA 的产生与 ATD 的持续时间有关45，服用PTU 超过18 个月的患者应注意检查血清ANCA，不建议服用 PTU 超过 3 年。迄今为止，药物诱导 AAV 的发病机制仍未明确，遗传因素、表观遗传因素和 NETs 的形成是药物诱导 AAV 发展的重要机制46，但仍有待进一步的研究去阐明具体的发病机制。3.吸烟吸烟最被认可的一点就是有害健康，它可以导致心脑血管疾病及肿瘤等疾病的发生发展。在某种特定的疾病中，吸烟也有预防和减少疾病复发的作用，如溃疡性结肠炎47。而相关研究显示，吸烟对某些自身免疫性疾病的发生、进展是起到促进作用，如类风湿关节炎血管炎48、系统性红斑狼疮49等。但吸烟与 AAV 发病之间的关系目前仍存在一定的争议。一项回顾性研究发现，吸烟与 AAV的发病之间存在明显的相关性，特别是对于 MPO-ANCA患者，这种相关性更明显，且两者之间存在剂量-反应关系，即吸烟累积暴露量越大，AAV 发病率及复发率越高，其可能的机制是吸烟通过对氧化应激、一氧化氮的消耗和内皮损伤的影响，增加 AAV 的发病率50。相反，有研究显示，吸烟可以降低 EGPA 的易感性及发病风险，AAV 患者吸烟率明显低于普通人群，其相应的可能机制是烟雾中的尼古丁影响了 T 细胞信号及淋巴细胞中的自杀相关因子/自杀相关因子配体信号的传导51。但值得注意的是，本研究并未考虑混杂因素，如性别等的影响。因此，吸烟与 AAV 的发展之间是否存在因果关系仍有待更大规模研究去进一步证实。四、结语及展望AAV 的确切病因尚未阐明，目前的共识是，在遗传易感个体中，各种环境和表观遗传因素之间存在复杂的相互作用。不同的触发因素及其对疾病活动的影响程度可能因亚组而异（如 AAV 亚型、地理区域）。目前虽然农业、二氧化硅、SA 等环境因素已被指出与 AAV 的发病存在一定关系，但环境因素复杂，且混杂因素多，尚未得出明确的致病环境因素。因此，仍需要大样本、多中心的广泛研究，积极开展流行病学调查，研究探讨 AAV 的发病病因及机制，为AAV 的诊治及预防提供一定的理论基础。利益冲突所有作者均声明没有利益冲突参考文献张清，周惠琼，李艳红，等.抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎46例临床分析J.中华医学杂志，2016，96（27）：2146-2149.DOI：10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.27.007.1ZhangQ，ZhouHQ，LiYH，etal.Theclinicalanalysisof46caseswith antineutrophil cytoplasmic antibody-associated 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