基于“阴阳交通”睡眠理论应用柴夏十味汤治疗痰热内扰型失眠临床研究.pdf

世界睡眠医学杂志 年 月第 卷第 期 ，基于“阴阳交通”睡眠理论应用柴夏十味汤治疗痰热内扰型失眠临床研究季菲贺晓芳胡昕裴昆王晓希（北京市鼓楼中医医院北院区内科，北京，；北京市鼓楼中医医院南院区内科，北京，）摘要目的：观察基于“阴阳交通”睡眠理论应用柴夏十味汤治疗痰热内扰型失眠的临床疗效。方法：选取 年 月至 年 月北京市鼓楼中医医院内科门诊收治的失眠患者 例作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组 例。观察组给予柴夏十味汤口服，对照组给予艾司唑仑口服，连续用药 周。观察 组疗效，以匹兹堡睡眠质量指数量表（）评价睡眠质量，以 嗜睡量表评价日间嗜睡程度，以中医证候积分评价症状改善情况。结果：观察组总有效率 ，对照组总有效率 ，观察组疗效优于对照组（）；观察组 总分及睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、催眠药物 项因子分、嗜睡量表评分、中医证候积分均低于对照组，组差异均有统计学意义（均 ）；组不良事件发生率差异无统计学意义（）。停药 周后随访，观察组复发率 ，对照组复发率 ，组差异有统计学意义（）。结论：基于“阴阳交通”睡眠理论应用柴夏十味汤治疗痰热内扰型失眠，在改善患者睡眠质量、缩短入睡时间、延长睡眠时间、减少催眠药物、改善日间嗜睡及减轻痰热内扰相关症状方面具有优势，且具备较好的安全性和长期疗效。关键词失眠症；阴阳交通；睡眠质量；柴夏十味汤 “”，（，；，）：，（），：，（），（）（），（）：“”，；中图分类号：文献标识码：失眠是以频繁、持续的入睡困难和（或）睡眠维持困难并导致患者主观上对睡眠时间、质量不满意为特征 ，可表现为早醒、睡眠质量下降、睡眠时间减少，同时伴有日间功能障碍。随着社会竞争加剧，本病发病率呈上升趋势，近年流行病学调查发现中国成年人群中有失眠症状者占 ，其中 岁以上 年 月第 卷第 期 ，世界睡眠医学杂志 人群居多，女性患病风险是男性的 倍 。中医学认为失眠的关键病机为枢机不利，阴阳失衡，不能交通，故治疗当以调畅枢机、交通阴阳为法。我们基于“阴阳交通”睡眠理论，结合我院国家级名老中医王文友主任医师临床用药经验，自拟柴夏十味汤治疗痰火内扰型失眠 例，并与采用艾司唑仑口服治疗 例对照观察，现报道如下。资料与方法 一般资料选取 年 月至 年 月北京市鼓楼中医医院内科门诊失眠患者 例作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组 例。观察组中男 例，女 例，年龄 岁，平均年龄（）岁，病程 个月，平均病程（）个月。对照组中男 例，女 例，年龄 岁，平均年龄（）岁，病程 个月，平均病程（）个月。组患者一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（），具有可比性。本研究已通过我院伦理委员会审批。诊断标准失眠诊断标准参照 中国失眠症诊断和治疗指南 ，满足以下 项目：患者自述或其照顾者观察到存在以下 条或以上睡眠异常症状：）入睡困难；）睡眠维持困难；）比期望的起床时间醒来更早；）在适当的时间点不愿上床睡觉。患者自述或其照顾者观察到存在下列与失眠相关的 条或以上日间症状：）疲劳或全身不适感；）注意力不集中或记忆力下降；）社交、家庭、职业或学业等功能损害；）情绪易烦躁或易激惹；）日间思睡；）行为问题（如多动、冲动或攻击性）；）精力、体力下降；）易发生错误或易出事故；）过度关心睡眠问题或对睡眠质量不满意。睡眠异常症状和相关日间症状不能完全由不合适的睡眠时间或不适当的睡眠环境来解释。睡眠异常症状和相关日间症状至少每周出现次。睡眠异常症状和相关日间症状持续至少 个月。睡眠异常症状和相关日间症状不能被其他睡眠障碍更好地解释。痰热内扰证中医辨证标准参照 失眠症中医临床实践指南（），主证：失眠时作，噩梦纷纭，易惊易醒。次证：头目昏沉，脘腹痞闷，口苦心烦，不思饮食，口黏痰多。舌脉：舌红，苔黄腻或滑腻，脉滑数。具备主证 项、次证 项，舌脉符合即可诊断。纳入标准）符合以上失眠诊断标准及痰热内扰证辨证标准；）年龄 岁，岁；）不存在符合病例排除标准的情况；）匹兹堡睡眠质量指数量表（）评分 分；）患者及其家属知情同意。排除标准）年龄 岁或 岁；）合并严重疾病、精神障碍者；）过敏体质或对所用药物过敏者；）妊娠期或哺乳期妇女；）研究期间可能服用影响肝肾功能药物者；）同时参加其他临床试验者；）由精神障碍、躯体疾病、药物滥用等原因所致继发性失眠。治疗方法 对照组给予艾司唑仑片（华中药业股份有限公司，国药准字 ），次 ，于晚间卧床前 口服。连续用药 周。观察组给予自拟柴夏十味汤。药物组成：柴胡 、法半夏 、黄芩 、白芍 、百合 、合欢花 、莱菔子 、生白术 、生龙骨 、生牡蛎 。每日 剂，应用北京康仁堂药业有限公司生产的中药配方颗粒，分 次沸水冲温服，午餐、晚餐后 各 次。连续用药 周。观察指标）评分：治疗开始前、疗程结束时、停药 周后各评定 次。由患者在医师指导下填写，计算并记录 总分及睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物及日间功能障碍 项因子分；）嗜睡量表评分：治疗开始前、疗程结束时各评定 次。由患者在医师指导下填写，计算并记录 嗜睡量表总分；）中医证候积分：治疗开始前、疗程结束时各评定次。将痰热内扰 各项主证、次证按无、轻、中、重个等级分别记 、分，舌脉不计分，计算并记录中医证候积分；）安全性指标：治疗开始前、疗程结束时各评定 次。抽取患者空腹静脉血，以中生北控生物科技股份有限公司试剂、全自动生化分析仪（美国贝克曼公司，型号：）检测肝功能、肾功能；以汞柱血压计测量静息血压，以心电图仪描记心电图并自动计算静息心率，记录异常情况；）不良事件：治疗开始后持续观察，如出现不良事件按诊疗常规处理，评价其与治疗之间的关系，决定是否继续治疗。疗效判定标准根据 失眠障碍（不寐）中西医结合临床诊疗指南 评定。痊愈：睡眠时间恢复正常，睡眠深沉，醒后精力充沛，伴随主要临床症状消失，评分减分率 。显效：睡眠明显改善，伴随主要症状大部分消失，减分率 且 。有效：睡眠时间延长，伴随主要临床症状有改善，减分率 且 。无效：睡眠无改善，伴随症状无明显改善，减分率 。世界睡眠医学杂志 年 月第 卷第 期 ，复发：停药 周后随访，与疗程结束时比较，睡眠时间缩短或伴随症状较前加重，评分较前增加。统计学方法采用 统计软件进行统计分析。计数资料用例（）表示，采用 检验或 符号秩检验。正态分布计量资料用均数 标准差（珋 ，）表示，采用 检验。非正态分布计量资料用中位数（四分位数间距）（）描述，采用 符号秩检验。以 为差异有统计学意义。结果 组患者疗效比较观察组总有效率 （），对照组总有效率 （），观察组疗效优于对照组，差异有统计学意义（）。见表 。组患者治疗前后 总分及各因子分比较治疗前，组 总分及各因子分差异均无统计学意义（均 ）。疗程结束后，组 总分及各因子分均较本组治疗前下降，差异有统计学意义（）；观察组 总分及睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、催眠药物 项因子分均低于对照组，差异有统计学意义（）；组睡眠效率、睡眠障碍、日间功能障碍 项因子分比较差异无统计学意义（）。见表 。组患者治疗前后 嗜睡量表评分比较治疗前，组 嗜睡量表评分差异无统计学意义（）。疗程结束后，组 嗜睡量表评分较本组治疗前均降低，差异有统计学意义（），且观察组治疗后 嗜睡量表评分低于对照组，差异有统计学意义（）。见表 。组患者治疗前后中医证候积分比较治疗前，组中医证候总分及各症状评分差异无统计学意义（）。疗程结束后，组中医证候总分及各症状评分均降低，差异有统计学意义（），且观察组中医证候总分及各症状评分均低于对照组，差异有统计学意义（）。见表 。表 组患者疗效比较 例（）组别治愈显效有效无效总有效观察组（）（）（）（）（）（）对照组（）（）（）（）（）（）注：与对照组比较，表 组患者治疗前后 总分（珋 ，分）及各因子分（），分 比较组别 总分睡眠质量入睡时间睡眠时间睡眠效率睡眠障碍催眠药物日间功能障碍观察组（）治疗前 （）（）（）（）（）（）（）治疗后 （）（）（）（）（）（）（）对照组（）治疗前 （）（）（）（）（）（）（）治疗后 （）（）（）（）（）（）（）注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，表 组患者治疗前后 嗜睡量表评分比较（珋 ，分）组别治疗前治疗后观察组（）对照组（）注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，表 组患者治疗前后中医证候总分（珋 ，分）及各症状评分（），分 比较组别证候总分失眠时作噩梦纷纭易惊易醒头目昏沉脘腹痞闷口苦心烦不思饮食观察组（）治疗前 （）（）（）（）（）（）（）治疗后 （）（）（）（）（）（）（）对照组（）治疗前 （）（）（）（）（）（）（）治疗后 （）（）（）（）（）（）（）注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，年 月第 卷第 期 ，世界睡眠医学杂志 组患者复发率比较疗程结束 周后对 组进行随访，观察组复发 例，复发率 ；对照组复发 例，复发率 ，差异有统计学意义（），观察组复发率低于对照组。组患者不良事件比较治疗期间，观察组出现口干、便秘 例，对照组出现头晕恶心 例，出现单侧耳鸣 例，予对症处理后症状均好转，未终止治疗。组治疗前后肝功能、肾功能、静息血压及心率均未见明显异常。组不良事件发生率比较差异无统计学意义（）。讨论失眠是临床最常见的睡眠障碍，可引发焦虑、抑郁等症状，增加心脑血管病、代谢性疾病、精神疾病发生率，严重影响患者生命质量，且会造成注意力下降、日间疲劳，增加意外风险 。现代医学对失眠发病机制的研究以过度觉醒假说和 假说为主，前者从神经生物学角度指出失眠与下丘脑 垂体 肾上腺轴功能紊乱，交感神经兴奋性增高相关，后者则从认知行为学层面提出失眠发病是易感因素（）、促发因素（）和维持因素（）累积的结果 。由于专业资源不足等原因，物理治疗、心理和行为矫正治疗、光照治疗、运动治疗等疗法难以推广，药物在失眠治疗中仍占据主流地 位 。以 艾 司 唑 仑 为 代 表 的 苯 二 氮艹卓类（，）临床使用最为广泛，可缩短入睡时间，减少觉醒次数，增加睡眠时长 ，但该类药物不能优化睡眠结构，因影响慢波睡眠而导致睡后恢复感差 ，常见头昏、日间困倦、认知减退、共济失调等不良反应，长期、大量用药还会引发药物依赖、撤药综合征等问题。中医诊治失眠具备丰富的理论和实践经验，可采用药物、针灸、拔罐、推拿、熏蒸等多种疗法，疗效明确且在安全性等方面具有优势，成为很多患者的临床选择 。失眠的中医病机理论发展经历了阴阳营卫、心神所主、五脏藏神、脑髓睡眠理论 种学说，其中阴阳失交是失眠总的病机纲领 。源自 黄帝内经的“阴阳交通”睡眠理论奠定了中医学对失眠的认识基础，相关论述见于 灵枢营卫生会 灵枢大惑论 等 余篇文献 。灵枢口问 曰：“卫气昼日行于阳，夜半则行于阴，阴者主夜，夜主卧。”“阳气尽，阴气盛，则目瞑。阴气尽而阳气盛，则寤矣。”阐述了睡眠的生理基础。灵枢邪客则称：“今厥气客于五脏六腑，则卫气独卫其外，行于阳，不得入于阴不得入于阴，阴虚，故目不瞑。”说明阴阳失交、阳不入阴是导致失眠的关键病理机制。阴阳不得交通的原因，一是阴阳失衡，二是枢机不利。健康人体阴阳交感，处于“阴平阳秘”的平衡状态，若阴阳失衡，则交感失常。阳盛阴衰时阴虚不能制阳，阳气无以收敛，不得入阴。阴盛阳衰，阴闭于内，格阳于外，也可导致阳不入阴。枢机不利是指阴阳交通的道路受阻，主要责之于少阳。素问阴阳离合论篇 首次提出“少阳为枢”理论。类经曰：“所谓少阳者，以厥阴气尽，阴尽而阳始，故曰少阳。”意指少阳是阴阳的转折点，是阴阳出入的关键部位 。阴阳交通需要少阳枢机调达，亦需要其生生之气发挥枢转作用，运阴出阳，领阳入阴。少阳经络从头至足，散布胸腹，贯穿上下，达表入里，属胆腑与三焦，主通行相火、元气和津液，一旦枢机不利，气、火、水阻滞，最易生痰郁热，导致阴阳不能交通，发为失眠，故本病临床常见少阳病、痰热证。在失眠的六经辨证分型研究中，单经病、多经合病均 以 少 阳 病 比 例 最 高 ，出 现 的 频 率 可 达 。在失眠的病机证素分布研究中，痰热证素出现的频次占 ，在所有证素中居于首位 ，且与噩梦、早醒、醒后难眠、彻夜不眠等症状相关性最高，在 各因子中与睡眠质量差、入睡时间长、睡眠时间短、睡眠效率低的相关性最高 。根据以上对失眠病机的探讨，结合王文友主任医师临床用药经验，拟定柴夏十味汤治疗痰热内扰型失眠。方中以柴胡、法半夏为君药，柴胡苦平，入胆、三焦、心包、肝经，有升发之性，可透解少阳之邪，畅达枢机。半夏辛温，入脾、胃经，能燥湿化痰，更可交通阴阳，导阳入阴。该药治疗失眠源自 黄帝内经 半夏秫米汤，有“阴阳既通，其卧立至”之效。本经疏证卷十 称半夏：“辛取其开结，平取其止逆，滑取其入阴，燥取其助阳，而生于阳长之会，成于阴生之交，故其为功，能使人身正气自阳入阴。”半夏是使用频率最高的引阳入阴类药物 ，在半夏秫米汤原方中用量为五合，今人考证其剂量相当于 ，提示半夏大剂量使用才能发挥交通阴阳的作用，后世医家亦有“一两降逆，二两安眠”之说 。王老临床应用半夏以法半夏居多，用于降逆消痞一般用 ，治疗失眠则加至 。黄芩、白芍、百合、合欢花为臣药，黄芩苦寒，可清热燥湿，泻火解毒，与半夏配伍为治热痰之首选，与柴胡配伍则出自经方小柴胡汤，可清泄少阳郁热，运转枢机，使表里通利。白芍苦酸微寒，入肝经，能养血敛阴，平 世界睡眠医学杂志 年 月第 卷第 期 ，抑肝阳，王老治肝血不足常用炒白芍，治肝阳偏亢则选生白芍，用量一般为 。百合甘而微寒，入肺、心经，能养阴安神，王老常用于失眠有阴虚烦热症状者。合欢花甘平，入心、脾经，本草便读 称其“能养血”，可解郁安神，王老多用于治疗气郁不舒之失眠。百合、合欢花有昼开夜合的共同特性，皆可引阳入阴。失眠患者出现睡眠不实、早醒，王老认为属阴不敛阳，当予养阴之品。白芍、百合、合欢花分入厥阴、太阴、少阴，三药共用意在滋阴养血，敛阳入阴，其中用药尤以厥阴为重，系因厥阴与少阳相表里，气血相承，是阴阳交通中阳初入阴、得以潜藏的关键阶段。生白术、莱菔子、生龙骨、生牡蛎为佐药，生龙骨甘涩而平，生牡蛎咸涩微寒，二者相须为用，既可重镇安神，又能潜阳收敛，引阳入阴以助眠 。王老临床常将这一药对用于失眠伴有多梦易惊、心悸不安症状的患者。白术生用可燥湿利水，健脾通便，莱菔子能消食化积，祛痰下气，二者合用，有助于排除胃肠积滞，通畅腑气，避免因中焦壅塞而影响阴阳交通，且可避免诸养阴之品滋腻碍胃。全方特点在于应用多种引阳入阴之品，清痰热以开通道路，养阴血以助敛阳气，共奏调畅枢机、交通阴阳之功。现代药理研究证实，柴胡所含柴胡皂苷可调节单胺类神经递质释放，发挥中枢抑制作用，延长睡眠时间，调节睡眠深度，提高日间功能 ，。半夏中的生物碱通过调节下丘脑 垂体 肾上腺轴神经递质含量发挥镇静催眠作用 。黄芩可加强大脑皮质抑制，减少自发性活动，延长睡眠时间 。白芍可影响中枢神经系统单胺类递质，且其作用与剂量相关 。合欢花中槲皮苷等成分可改善大脑皮质神经递质的表达 。由此推测，柴夏十味汤可能通过多种途径影响人体中枢神经递质而发挥作用，其具体机制尚待进一步研究。本研究结果显示，与临床常用药物艾司唑仑比较，柴夏十味汤治疗痰热内扰型失眠在改善患者睡眠质量、缩短入睡时间、延长睡眠时间、减少催眠药物使用方面具有优势，在改善患者日间嗜睡情况，减轻头昏、脘痞、口苦、心烦、纳呆、痰多等中医痰热证候方面也优于艾司唑仑，能有效改善患者生命质量，具备较好的安全性，且可减少复发，具有较好的长期疗效。利益冲突声明：无。参考文献 中国睡眠研究会 中国失眠症诊断和治疗指南 中华医学杂志，（）：中国民族医药学会睡眠分会 中国民族医药治疗成人失眠的专家共识 北京中医药大学学报，（）：中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 中国成人失眠诊断与治疗指南（版）中华神经科杂志，（）：中国中医科学院失眠症中医临床实践指南课题组 失眠症中医临床实践指南（）世界睡眠医学杂志，（）：广东省中医药学会 失眠障碍（不寐）中西医结合临床诊疗指南 广州：广东省中医药学会，：李丽娜 治疗不寐的引阳入阴类方药的文献研究 上海：上海中医药大学，陈弘婧 柴胡加龙骨牡蛎汤加减对 睡眠剥夺大鼠肠道菌群的影响 北京：北京中医药大学，杜金镭，张天元，杨莹莹 中西医治疗失眠的研究进展 中国中医药现代远程教育，（）：吴有艳，单雪娇，窦湘芸 中西医治疗慢性失眠的非药物方法研究进展 世界睡眠医学杂志，（）：杜琳琳，失眠病机证素分布规律及痰热在失眠发病中的作用附 例失眠病机证素流行病学调查研究 ，南京：南京中医药大学，王宪贝，鲁明源 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