基于“脑肠轴”理论的针刺治疗在功能性消化不良疾病中的作用.pdf

29 产文秀,傅立军,郭颖,等.心内膜心肌活检在儿童心肌疾病诊断中的应用价值与安全性J.中华实用儿科临床杂志,2022,37(2):89-93.30 Chamsi-Pasha MA,Yang Z,Debs D,et al.CMR in the e-valuation of diastolic dysfunction and phenotyping of HFpEF J.JACC,2019,13(1 Pt 2):283-296.31 Petersen SE,Friedrich MG,Leiner T,et al.Cardiovascu-lar magnetic resonance for patients with COVID-19J.JACC,2022,15(4):685-699.32Lagan J,Schmitt M,Miller CA.Clinical applications of multi-parametric CMR in myocarditis and systemic inflammatory diseasesJ.Int J Cardiovasc Imag,2018,34(1):35-54.33 Castiello T,Georgiopoulos G,Finocchiaro G,et al.COV-ID-19 and myocarditis:a systematic review and overview of cur-rent challengesJ.Heart Fail Rev,2022,27(1):251-261.34 Piccirillo F,Watanabe M,Di Sciascio G.Diagnosis,treat-ment and predictors of prognosis of myocarditis.A narrative re-viewJ.Cardiovasc Pathol,2021,54:107362.35 李博,郭盛,方胜先,等.丹参酮A 通过调节Th1/Th2 平衡改善大鼠自身免疫性心肌炎的机制研究J.中国心血管病研究,2018,16(6):570-574.36 周 雪.基于 Bcl-2/Bax/Caspase-3 信号通路探讨三七总皂苷对自身免疫性心肌炎模型大鼠心肌凋亡影响的研究J.陕西中医,2021,42(11):1504-1510.37 Liu XM,Li B,Wang WK,et al.Effects of HMG-CoA re-ductase inhibitor on experimental autoimmune myocarditisJ.Cardiovasc Drugs Ther,2012,26(2):121-130.38丁国雷,韩丽娜,王玉堂,等.一氧化氮合酶抑制剂治疗实验性自身免疫性心肌炎的研究J.中国应用生理学杂志,2013,29(2):119-123.39 Bockstahler M,Fischer A,Goetzke CC,et al.Heart-spe-cific immune responses in an animal model of autoimmune-relat-ed myocarditis mitigated by an immunoproteasome inhibitor and genetic ablationJ.Circulation,2020,141(23):1885-1902.40Maeda K,Shioi T,Kosugi R,et al.Rapamycin amelio-rates experimental autoimmune myocarditis.International heart journal,2005,46(3):513-530.41 Hirose S,Takahashi M,Ogawa R,et al.Erythropoietin at-tenuates the development of experimental autoimmune myocardi-tisJ.Cardiovascular drugs and therapy,2007,21(1):17-27.42 Mller I,Janson L,Sauter M,et al.Myeloid-derived sup-pressor cells restrain natural killer cell activity in acute coxsack-ievirus B3-induced myocarditisJ.Viruses,2021,13(5):889.收稿日期:2023-04-19 编校:孟玲玲基于“脑肠轴”理论的针刺治疗在功能性消化不良疾病中的作用陆晔庆,黄佳颖,周丽倩,彭丽丽,胥慧竑(上海市虹口区嘉兴路街道社区卫生服务中心中医全科,上海 200086)关键词 功能性消化不良;针刺;脑肠轴;脑肠肽;机制 功能性消化不良(FD)是一种临床综合征,以持续性或反复出现餐后饱胀、上腹部灼热感、上腹部胀痛等为其主要临床表现。全球发病率为 5%11%,虽然 FD 不会威胁患者的生命,但其一系列症状会大大降低患者的生活质量1。FD 的病因病机与胃肠道动力异常、脑肠互动异常、胃肠黏膜炎症、肠道菌群改变等有关,其中脑肠互动异常在 FD 的发病机制研究中占据关键地位。有研究表明,脑肠轴是神经系统与内分泌系统及免疫系统相互联系的双向调节通路,脑肠轴的调节异常导致脑肠互动的异常,因此它在 FD 的发生发展过程中具有重要作用2。本文研究针刺在脑肠轴各层面治疗 FD 的作用机制。1 现代医学对脑肠轴的认识1.1 脑肠轴:肠脑轴,是人体内由大脑、肠道共同构成的系统,通过一个复杂的神经-内分泌-免疫系统进行联系,该网络系统即被称为脑肠轴;其主要通过三个层面对胃肠道进行调控:第一层面是肠道神经系统(ENS)的局部调控;第二层面是自主神经系统(ANS)的调控,它具有中枢神经和肠神经之间桥梁的作用;第三层面是中枢神经系统(CNS)的调控,主要是经过大脑的不同层次的中枢,接收和整合信息,然后由 ANS 向 ENS 进行传递,以维持人体胃肠功能的正常运行3。1.2 脑肠肽(BGP):BGP 是一种多功能小分子多肽物质,可使脑肠轴发挥其生理效应,它在大脑和胃肠道系统中普遍存在,其对 CNS、胃肠道的生理功能和病理变化均有重要影响。目前研究发现脑肠肽多达 60 多种,与 FD 相关的脑肠肽有 10 多种,可将其分成两类3-4:一种是具有兴奋性的胃肠肽,比如胃泌素、胃动素、促生长素、P 物质等,这种激素可以刺激肠胃的蠕动,增加胃的运动,加快胃排空,同时还可以清除体内的有害细菌;另外,也有一些具有抑9413吉林医学 2023 年 11 月第 44 卷第 11 期制性的胃肠肽,比如胆囊收缩素、血管活性肽、生长抑素等,这些都能起到抑制肠道蠕动,减轻肠道炎症的作用。有研究发现,当胃肠功能发生障碍时,肠道相关肌肉运动的信号通路变化与脑肠肽的水平存在着密切的联系,而脑肠轴的调节主要依赖于脑肠肽的传递,脑肠轴是其重要的作用靶点。2 中医学对脑肠关系的认识 中医理论认为,人体是一个有机的整体,各组织器官、脏腑在组织形态和生理功能上紧密协作,相互关联,相互影响,具有内在的规律性和特征。中医药自古以来就有“肠脑”理论的记载,脑肠轴更符合中医强调的整体主义概念。大脑和胃肠系统在生理上相互依赖,在病理上也相互影响。大脑的正常生理功能依赖于气血的滋养,而气血的产生在很大程度上依赖于小肠和大肠。当肠道功能出现问题时,大脑功能会受到影响,进而影响肠道的正常生理功能。以其临床意义而闻名的伤寒论也描述了从肠道角度治疗脑疾病的案例,例如第 212 条所述的脑部疾病受益于基于“肠脑”理论的肠梗阻治疗,临床症状得到改善,术后恢复良好5。综上所述,脑与胃肠在生理学上是互根互用、病理学上是互为因果的,与西方“脑-肠”互动理论相吻合。3 脑肠轴与针刺效应3.1 CNS 与针刺效应:在脑功能成像技术的辅助下,研究发现 FD 患者在涉及感知觉、感觉运动整合、疼痛调节、情感和认知控制的大脑区域存在结构异常6;对 FD 患者进餐前后大脑功能连接变化的静息态功能磁共振进行对照研究,发现 FD 患者进餐后存在内脏高敏化特征,大脑楔前叶,额叶皮层对进餐后内脏感觉调控功能受到抑制,导致 FD 患者出现中枢疼痛调节功能障碍,情感和认知异常及内脏超敏反应。针刺疗法可通过刺激 CNS 来改善 FD患者的疼痛、情绪和认知及内脏敏感性7。在对足三里针刺之后大脑皮质的信息反应进行了观察,结果表明,针刺足三里能够显著地激活下丘脑和海马等区域,并且在针刺之后,血清胃泌素的分泌会被抑制;管媛媛等8通过观察胃俞募配穴针刺对 FD 患者静息态脑功能低频振幅的影响,发现额上回、颞中回、中扣带回、小脑后叶的脑功能低频振幅值异常,说明这些脑区可能是胃俞募配穴针刺治疗 FD 的重点调控脑区;亦有临床研究运用头针疗法直接刺激大脑的相应区域,最终可明显改善 FD 患者胃肠道症状、焦虑状态与睡眠障碍8-9。3.2ANS 与针刺效应:ANS 主要包括交感神经和副交感神经(迷走神经);副交感神经对胃肠活动起兴奋作用,交感神经对胃肠活动起抑制作用,其中副交感神经对胃肠运动的调节占主导地位。谭晓林等10通过心率变异性分析研究,发现 FD 患者的心率变异性有明显改变,伴有自主神经功能的紊乱,主要表现为迷走神经张力降低、交感神经兴奋性增强;实验研究显示自主神经功能异常与 FD 症状密切相关,且针刺疗法对提高迷走神经活性,调控自主神经平衡有显著作用11,由此可见,针刺调节 ANS 在改善胃肠功能中具有重要作用。3.3 ENS 与针刺效应:ENS 是由位于胃肠道的神经细胞、神经递质和其所支持的细胞构成的,其中肠道神经胶质细胞(EGCs)是调控肠道功能和维持肠道稳态的重要细胞。研究通过电镜观察 FD 模型大鼠胃窦与十二指肠组织中 EGCs 的变化发现,EGCs 出现异常增殖并激活,EGCs 超微结构受损,神经元减少;且电针对 EGCs 超微结构和肠道神经细胞有明显的修复作用,提示电针对 ENS 修复,改善胃肠运动有一定的作用12。此外,潘小丽13在对胃肠间质细胞(ICC)结构及功能异常与胃肠动力障碍关联性研究中发现,FD 模型大鼠的胃排空出现延迟,胃电慢波减少,胃肠 ICC 数量及结构受损,经电针足三里后大鼠胃肠道受损 ICC 数量和结构及胃电节律得到恢复,提示电针治疗具有修复 ENS,改善 FD 胃肠动力障碍的作用。4 脑肠肽与针刺效应 4.1 兴奋类胃肠肽类激素4.1.1 胃动素(MTL):MTL 主要分布在十二指肠和上段空肠,其生理功能是促进胃肠运动及加速胃排空。有研究发现12,MTL 可诱发胃期收缩,使人体出现饥饿感。胃运动和感觉功能障碍直接引起FD 症状。多达 40%的 FD 患者出现胃动力障碍,包括胃失调和胃排空延迟,并有餐后饱腹感,早期饱腹感,恶心,呕吐和疼痛的症状,这与 MTL 分泌不足,导致胃壁细胞上的胃泌素(GAS)受体表达减少,从而抑制了胃壁细胞对胃泌素的分泌不足有关。针刺治疗在提高 MTL 分泌上有显著的效果,杨洋等14研究发现与普通针刺比较,辨证针刺提高 FD 患者MTL 水平更显著,可能具有改变胃运动和感觉功能障碍的潜力,且辨证针刺对 FD 患者生活质量及胃肠症状的改善更明显。许万松15采用不同选穴针刺治疗餐后不适综合征型功能性消化不良(PDS)患者,发现针灸能增加患者 MTL 的分泌,并能改善患0513吉林医学 2023 年 11 月第 44 卷第 11 期者的消化不良,从而提高生存质量。4.1.2GAS:GAS 主要由十二指肠黏膜、胃窦部的G 细胞所分泌,具有促进胃酸、胃蛋白酶分泌等的生理作用,可起到保护胃黏膜的作用。实验发现,电针干预 FD 模型大鼠可使大鼠胃窦和血清中 GAS 含量增高,胃排空率、小肠推进率提高;提示针刺可调节血清中 GAS 水平,加速胃排空,改善 FD 症状。临床研究也证实针刺能够明显提升血清中 GAS 含量,并且能更有效地改善 FD 患者的临床症状和提高生活质量16。4.1.3 胃促生长素:胃促生长素是一种由胃黏膜内分泌细胞及下丘脑弓状核合成的激素,它是一种促胃排空激素,能够提高胃肠动力,还能促进胃液分泌,对胃肠道黏膜也有一定保护作用。唐明等17通过对大鼠胃肠运动的机制研究,发现 ghrelin 及 GH-RP-6 能够增强胃窦及胃底平滑肌的收缩能力,从而促进胃排空及小肠推进。4.1.4P 物质(SP):SP 是最先发现的 BGP,广泛分布于 BGP 的各个环节,主要作用是加强胃肠平滑肌收缩,促胃排空。研究发现,FD 大鼠胃黏膜 SP的表达水平显著降低,而针刺足三里可促进其分泌,提示针刺可促进胃窦组织中 SP 分泌,起到调节胃肠运动的作用18。4.2 抑制类胃肠肽类激素4.2.1 血管活性肠肽(VIP):VIP 是一种广泛表达的神经递质,也被称为胃肠道激素,可以抑制胃酸分泌,促进肠道蠕动,保护肠黏膜和调节大脑中的血液流动,还具有促进星形胶质细胞分泌神经保护因子和激活小胶质细胞的功能19。VIP 对缺血性脑损伤有治疗作用,它通过上调 Bcl-2 的大脑表达,抑制细胞凋亡和减少脑梗死,促进了大鼠的神经元存活和再生,并改善了大鼠的神经恢复。FD 模型大鼠血清及胃内 VIP 含量明显升高,表明 VIP 分泌升高可能导致 FD 发生。4.2.2 生长抑素(SS):SS 广泛分布在中枢和肠神经系统中,主要作用是抑制 MTL、GAS、CCK 等兴奋类胃肠激素的分泌及释放,抑制胃肠运动及胆囊收缩。有学者研究发现,FD 患者胃窦黏膜及血浆中SS 含量明显高于正常人,提示 SS 含量增高可能与FD 的发病相关20。单用胃下合穴能更显著地改善患者血浆 SS 水平,说明针刺对降低血浆中 SS 分泌水平有明显的作用。脑肠轴是一个双向轴,支持大脑和肠道之间的通信,它也被称为神经-免疫-内分泌网络,微生物通过它影响中枢神经系统功能。功能性消化不良的发作伴有肠道微生物群失调、细胞因子过度释放和肠道通透性改变,可导致炎症或免疫紊乱,通过脑肠轴反馈回脑。综上所述,CNS、ANS、ENS 的功能损伤以及 BGP 的代谢紊乱是 FD 发病的重要原因;针灸治疗 FD 的一个主要机制是通过对各神经系统功能的修复和对 BGP 的调控,从而恢复 BGA 的整体传导途径;本项目将为针灸防治 FD 提供新的理论基础和理论依据。但由于针刺治疗 FD 实验样本量不足,设计不完善;导致穴位对 BGP 的调节是否具有特异性,不同亚型 FD 的神经系统损伤程度和 BGP分泌变化及表现出的针刺效应是否具有一致性等问题都存在进一步研究的必要性。随着实验技术的发展,在未来可开展更多大样本多中心的研究;可从 BGA 角度更深入地探讨 FD的发病机制,更深入地研究针刺治疗 FD 的神经系统效应机制和 BGP 作用靶点。5 参考文献1 张声生,赵鲁卿.功能性消化不良中医诊疗专家共识意识(2017)J.中华中医药杂志,2017,32(6):2595-2598.2 葛均波,徐永健,王 辰.内科学M.北京:人民卫生出版社,2018.3 柳红良,白宇宁.基于罗马标准探讨功能性消化不良中西医心身诊疗思路J.中国临床医生杂志,2021,49(10):1138-1141.4 李延青.中国功能性消化不良专家共识意见(2015年,上海)解读:发病机制J.中华消化杂志,2016,36(4):233-235.5 张宇迪,刘纯伦.功能性消化不良与脑-肠轴J.胃肠病学和肝病学杂志,2019,28(8):939-941.6 韩 娟,荣培晶,王宏才,等.基于脑肠互动学说探析针刺治疗功能性消化不良J.中医杂志,2021,62(10):845-849.7 陈一萍.功能性消化不良的心理特征及进餐前后大脑功能连接变化的静息态功能磁共振对照研究D.杭州:浙江大学,2018.8 管媛媛,申国明,蔡荣林.基于脑功能网络连接探讨腧穴配住协同效应的中枢整合作用机制J.中华中医药杂志,2017,32(5):2121-2124.9 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1.4 亿的糖尿病患者,而 2 型糖尿病患者在患病人群中高达 90%,并且近年来逐渐趋于年轻化1。糖尿病除引起各种血管以及神经病变外,还与消化道肿瘤发生及发展有密切的联系,尤其是结直肠癌,它是消化系统中常见的恶性肿瘤,也是世界第三大恶性肿瘤2,我国结直肠癌的发病人数及死亡率呈稳步上升趋势。有研究表明,糖尿病患者患结直肠肿瘤的风险是普通人群的 1.5 倍以上3,且 2 型糖尿病是结直肠癌的独立危险因素。而大多数结直肠癌又来自于结直肠息肉,因此,在临床上结直肠息肉很可能跟 2 型糖尿病具有一定的相关性。1 结直肠息肉与 2 型糖尿病间共同危险因素 目前大量研究表明,结直肠息肉的发生因素与年龄、性别、糖尿病、高脂血症、家族史、饮食习惯、肠道菌群失调、身高、体重、饮酒史、吸烟史等因素都有着密切相关性4-5。而糖尿病病因及发病机制目前尚未完全阐明,在传统学说中认为主要与胰岛 细胞的功能障碍与严重的胰岛素抵抗有关,肥胖因素、暴饮暴食、遗传因素、精神因素、病毒感染等有关6-8。许多研究也已经发现,2 型糖尿病和结直肠息肉这两种疾病有着大量共同的危险因素包括:男性,老年,肥胖,高脂血症,吸烟,饮酒等9-10。其中年龄越大,糖尿病患者发生结直肠病变的概率越高。高脂高糖饮食及肥胖患者更易出现结直肠息肉。2 2 型糖尿病与结直肠息肉相关性的机制2.1 高血糖及高胰岛素血症:高血糖可以为肿瘤细胞直接提供燃料源,使其快速增值,也可通过增加循环中胰岛素和炎性细胞因子的水平间接影响肿瘤细胞,因此这些较强的肿瘤细胞更能够在这种持续高血糖的环境中而存活下来。除此之外,高血糖本身还可促进与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭相关的基因表达。糖尿病患者代偿性的高胰岛素血症,用来维持血糖的稳定状态,处在高水平的胰岛素可以抑制胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)的合成,使得 IG-FBP 减少,廖镜波等研究发现,在 2 型糖尿病患者中,髙胰岛素样生长因子 1(IGF-1)是结直肠腺瘤性息肉形成的独立危险因素,并且 IGF-1 有可能成为腺瘤性息肉的筛查指标11。同时 IGF-1 和 IGFBP结合,进一步激活相关信号转导通路,进而通过促进肿瘤细胞增殖,抑制凋亡,来实现肿瘤的形成、浸润与转移12。2.2 高脂血症与肥胖:2 型糖尿病患者多伴有高脂血症或肥胖,作为糖尿病的高危因素之一,肥胖引起的炎性反应会导致脂肪组织功能障碍,内分泌紊乱,肥胖人群体内的雌激素、胰岛素的分泌都异常,这被2513吉林医学 2023 年 11 月第 44 卷第 11 期