43人工合成抗菌药(03医本6版).pptx

(二二)化学结构与作用关系化学结构与作用关系(本)母核:4-喹诺酮 特点:(1)3-位有COOH (2)6-位加F，抗菌作用增强，8-位 再加F，半衰期长，肠吸收增高 (3)7-位加哌嗪环,金葡菌,绿脓杆 菌作用强.(4)甲基取代哌嗪环,脂溶性增高,肠吸收增高,穿透性增高,半 衰期增高,(5)N-1修饰,扩大抗菌谱.1第二页，共二十三页。(三)抗菌作用机制(本)抑制DNA螺旋酶,阻碍DNA合成而导 致细菌死亡.因氟喹诺酮可与DNA 双链中非配对碱基结合,抑制DNA 螺旋酶A亚单位,使DNA超螺旋结构 不能封口,DNA单链暴露.导致mDNA 与蛋白合失控,细菌死亡.(四)细菌耐药机制(gyrA基因突变)(1)细菌DNA螺旋酶改变(高浓度耐药)(2)细菌细胞膜孔蛋白通道改变和缺 点(低浓度耐药)2第三页，共二十三页。(五)氟喹酮共同特性(1)抗菌谱广：G-(绿脓),G+(金菌),结 核,支原体,衣原体,厌氧菌(2)无交叉耐药性(自身和与其它)(3)口服吸收良好,体内分布广组织浓 度高,半衰期长,血浆蛋白结合率 低,尿中浓度高(4)主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、前列腺、淋病及骨、关节、皮肤、软组织感染(5)不良反响少:恶心、呕吐、食欲减 退、皮疹、头痛、眩晕.3第四页，共二十三页。二.各种喹诺酮类药特点各种喹诺酮类药特点(本)药名 抗菌谱 临床应用吡哌酸 G-:萘啶酸 尿路和肠道感染 G+:尤绿脓 (尿中浓度高)诺氟沙星 G+:吡哌酸 尿路和肠道感染 G-:(绿脓)(PO吸收35%-45%)4第五页，共二十三页。氧氟沙星 G+(耐药菌)尿路和胆道 G-(绿脓)感染(PO快而 肺炎支原体 完全)厌氧菌 对以上各菌作用 强于诺氟沙星和 依诺沙星依诺沙星 相似于诺氟沙星 (消化道 反响多)培氟沙星 相似于诺氟沙星 可入脑 脊液5第六页，共二十三页。环丙沙星 广谱活性最强,对耐药绿脓杆 菌、淋球菌、流感杆菌、耐 氨基甙类、头 孢菌素的G+、G-菌有效格美沙星 广谱相似诺氟 沙星 PO吸收好 氧氟沙星 6第七页，共二十三页。第二节 磺胺类药 磺胺药物是1935年从偶氮染料中发现的一类合成抗菌药,其根本结构为氨苯磺胺分类1.肠道易吸收类:(1)短效类:SIZ(2)中效类:SD，SMZ(3)长效类:SMD(磺胺对甲氧嘧啶)SMM(磺胺间甲氧嘧啶)2.肠道难吸收类:SG,PST,SST3.外用磺胺类:SA,SD-Ag,SML7第八页，共二十三页。抗菌谱抗菌谱 抗菌范围广抗菌范围广,具有抑菌作用具有抑菌作用,敏感菌有敏感菌有:(1)(1)对对G+G+、G-G-球菌球菌,大局部大局部G-G-杆菌、溶血杆菌、溶血 性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌 、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌 (2)(2)其它其它:少数真菌、衣原体、原虫少数真菌、衣原体、原虫 疟原虫、弓形体有效疟原虫、弓形体有效.8第九页，共二十三页。原理原理 抑制叶酸代谢而抑菌：由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖9第十页，共二十三页。10第十一页，共二十三页。抗菌特点抗菌特点 1.为慢效抑制剂2.必须足量足程,首次加倍3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产 物PABA的影响,使磺胺药效下降,故 在局部感染应清创排脓,且不应与普 鲁卡因合用.4.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人 毒性小.抗药性抗药性 较易产生,磺胺药之间有交叉抗药性,产生机制是与细菌改变代谢途径有关.11第十二页，共二十三页。体内过程体内过程 1.1.吸收吸收:用于全身性感染的药物用于全身性感染的药物,口服后吸收迅速口服后吸收迅速而完全而完全,4,4小时达顶峰小时达顶峰,难吸收药物难吸收药物,肠道内肠道内浓度高浓度高,可用于肠道感染可用于肠道感染.12第十三页，共二十三页。2.分布：吸收后,全身各组织和体液均 可分布，在血中以三种形式存在：(1)游离型(有抗菌作用)(2)结合型(丧失作用,不透过血脑屏障 ,血清蛋白结合多,不易从肾排出.(3)代谢:磺胺主要在肝内代谢,主要 是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺,可丧 失抗菌作用,且乙酰化物溶解度降 低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时 易析结晶.(4)排泄:以原形或乙酰化物从肾排出13第十四页，共二十三页。不良反响及其防治不良反响及其防治 一一.肾脏损害肾脏损害 磺胺类药物原形或其乙酰化物溶解度低磺胺类药物原形或其乙酰化物溶解度低,在尿在尿液呈酸性时液呈酸性时,在肾小管内更易析出结晶在肾小管内更易析出结晶,引起腰痛、引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等病症血尿、尿少、尿闭等病症.SDSD、SMZSIZSMZSIZ预防措施预防措施:1.1.碱化尿液碱化尿液(加等量加等量NaHCO3),NaHCO3),多饮水增多饮水增 加药物在尿中的溶解度和排泄加药物在尿中的溶解度和排泄2.2.联合用药联合用药 3.3.防止长期防止长期,定期查尿定期查尿:如有结晶尿那么停药如有结晶尿那么停药4.4.老年肾功能不良老年肾功能不良,脱水、少尿及休克脱水、少尿及休克 病人慎用病人慎用 14第十五页，共二十三页。二.过敏反响:多为皮疹、药热、哮喘、剥 脱性皮炎,轻者停药或用抗组胺药,重者 宜用糖皮质激素.三.造血系统影响1.G-6-PD缺乏可致溶血性贫血2.大量使用可致粒细胞减少,血小板减少,新生儿黄疸(幼儿肝功能不完善,解毒能 力差;处理血中游离胆红素差,磺胺与胆 红素竞争与血浆蛋白结合,使血中游离 胆红素增多.)防:G-6-PD缺乏、孕妇、早产儿、新生 儿不宜用四.其它:恶心、呕吐、眩晕、头痛15第十六页，共二十三页。临床应用及制剂的选择临床应用及制剂的选择 1.流脑 首选SD(抗菌效力强,血清蛋结合率 低,脑脊液浓度高)重者加青霉素或 氯霉素静滴2.泌尿道感染:SIZ,SMZ (抗菌作用强,口服吸收快,排泄快,尿中浓度中,溶解度大,乙酰化率低)3.呼吸道感染:SD,SMZ,SMM 抗菌作用强,体内乙酰化率低,游离 型多16第十七页，共二十三页。4.肠道感染:SG,SST,PST(菌痢、肠炎)口服难吸收,肠道浓度高5.鼠疫:SD+链霉素6.局部软组织或创面感染(如烧伤)：SD-Ag对绿脓杆菌作用强,具有收敛 作用,刺激小SML(甲磺天脓)不受 PABA脓液影响7.眼部疾患(沙眼、结膜炎)：SA中性,刺激性小,穿透力强 17第十八页，共二十三页。第三节第三节 其它合成抗菌药其它合成抗菌药 甲氧苄氨嘧啶(TMP),又称磺胺增效剂 作用及应用作用及应用 抗菌谱与磺胺类相似而较强,单用易产生抗药性,故常与磺胺药合用18第十九页，共二十三页。原理原理 (1)(1)能选择性地抑制二氢叶酸复原酶能选择性地抑制二氢叶酸复原酶,使使二氢叶酸不能复原为四氢叶酸二氢叶酸不能复原为四氢叶酸,阻止细菌阻止细菌核酸的合成而。核酸的合成而。(2)(2)与磺胺合用与磺胺合用,可使菌体叶酸遭双重阻可使菌体叶酸遭双重阻断断,作用增强数倍至数十倍作用增强数倍至数十倍,且减少用药剂且减少用药剂量并降低抗药性量并降低抗药性,使抑菌变为杀菌。使抑菌变为杀菌。(3)(3)临床上常与临床上常与SMZSMZ用用,两者除双重阻断两者除双重阻断作用外作用外,因体内过程因体内过程,半衰期大致相同半衰期大致相同,血血浓度稳定浓度稳定,可以发生协同作用可以发生协同作用.(4)(4)可与抗生素如庆大霉素、四环素合可与抗生素如庆大霉素、四环素合用用,也有增强作用也有增强作用19第二十页，共二十三页。临床应用临床应用 常与常与SMZSMZ和和SDSD合用合用,治疗呼吸道、泌尿道、治疗呼吸道、泌尿道、肠道感染，以及脑膜炎、败血症、伤寒、肠道感染，以及脑膜炎、败血症、伤寒、副伤寒副伤寒 不良反响不良反响 一般副作用小一般副作用小,长期应用因抑制叶酸代长期应用因抑制叶酸代谢，可引起粒细胞性减少、血小板减少和谢，可引起粒细胞性减少、血小板减少和巨幼红细胞性贫血，可用甲酰四氢叶酸防巨幼红细胞性贫血，可用甲酰四氢叶酸防治治.20第二十一页，共二十三页。第四节第四节 硝基呋喃类硝基呋喃类呋喃妥因呋喃妥因(呋喃坦啶呋喃坦啶)口服吸收快而完全口服吸收快而完全,排泄亦快排泄亦快,尿中浓度高尿中浓度高,因血中浓度低因血中浓度低,故不适用于全身感染故不适用于全身感染,仅适用仅适用于泌尿道感染于泌尿道感染 不良反响不良反响 胃肠道反响胃肠道反响,少数可出现外周神经炎和溶血少数可出现外周神经炎和溶血性贫血性贫血呋喃唑酮呋喃唑酮(痢特灵痢特灵)口服吸收少口服吸收少,肠内浓度高肠内浓度高,主要用于肠炎及主要用于肠炎及菌痢菌痢,也曾试用治溃疡病也曾试用治溃疡病21第二十二页，共二十三页。内容总结第四十三章 人工合成抗菌药 第一节 喹诺酮类药物 喹诺酮类是人工合成的4-喹诺酮根本结构,对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制作用的抗菌药物.一.喹诺酮类药物概述(一)简史1.第一代 萘啶酸 谱窄,口服吸差,第二代 吡哌酸 强于前者,口服少量 吸收 第三代 氟喹诺酮类。22第二十三页，共二十三页。