原创持续工艺确认报告.doc

固体制剂车间新非青非头生产区域复方磺胺甲噁唑片持续工艺确认文件编号：VR-GT-2016-3006 上海新亚药业闵行有限公司目 录1产品概述32生产工艺分析32.1关键工艺参数的确认32.2关键工艺参数数据统计趋势分析43产品放行分析63.1关键质量属性的确认63.2关键质量属性据统计趋势分析64结论及建议9 1产品概述复方磺胺甲噁唑片是固体制剂非青非头车间生产的口服片剂，其规格为磺胺甲噁唑0.40g、甲氧苄啶80mg，包装规格为100片/瓶*1瓶/盒*10盒/热缩*30热缩/纸箱，批准文号为国药准字H31020387，贮存条件为遮光,密封保存。有效期：36个月。复方磺胺甲噁唑片为磺胺类抗菌药，是磺胺甲恶唑（SMZ）与甲氧苄啶（TMP）的复方制剂，主要适应症为敏感菌株所致的下列感染。（1）大肠埃希杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和莫根菌属敏感菌株所致的尿路感染。（2）肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致2岁以上小儿急性中耳炎。（3）肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支气管炎急性发作。（4）由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、志贺菌感染。（5）治疗卡氏肺孢子虫肺炎，本品系首选。（6）卡氏肺孢子虫肺炎的预防，可用已有卡氏肺孢子虫病至少一次发作史的患者，或HIV成人感染者,其CD4淋巴细胞计数200/mm3或少于总淋巴细胞数的20%。（7）由产肠毒素大肠埃希杆菌（ETEC）所致旅游者腹泻2生产工艺分析2.1关键工艺参数的确认关键工序关键设备关键工艺参数参数范围制粒高效湿法制粒机12-02-04-08搅拌慢档转速110-150rpm搅拌快档转速150-190rpm制粒刀1400-1600rpm搅拌桨10-30rpm整粒刀150-300rpm干混时间1min干燥沸腾干燥机12-02-03-02进风温度1205冷却温度452整粒整粒机12-02-04-09转速300-1000rpm总混混合机12-02-09-01混合时间1200s混合转速8rpm压片高速压片机12-02-05-15主压力3-30Kn转速20-60rpm内包数片机12-04-02-05运行速度20-100rpm 2.2关键工艺参数数据统计趋势分析2.2.1目的 对关键工艺参数进行持续的工艺确认2.2.2程序对关键工艺参数进行统计分析汇总，填写“附件1”对关键工序物料平衡及成品率进行统计汇总，填写“附件2”对关键工序统计分析2.2.3.可接受标准 关键工艺参数单值符合设定的标准要求 关键工序工艺参数稳定可控，工序能力满足要求2.2.4结论 关键工艺参数单值符合设定的标准要求，详见附件1 关键工序的物料平衡统计分析如下：2.2.4.1压片工序 结果分析：所有批次的压片物料平衡呈随机分布，单值在控制范围内说明该过程稳定可控。上限为100.6%，下限为97.8%，因此根据生产误差情况压片工序的物料平衡限度为97.0-100.0%。2.2.4.2数片工序结果分析：所有批次的数片物料平衡呈随机分布，单值在控制范围内说明该过程稳定可控。上限为102.8%，下限为98.6%，因此根据生产误差的情况数片工序的物料平衡限度为98.0-102.0%。2.2.4.3成品率结果分析：所有批次的成品率呈随机分布，单值在控制范围内上限为99.9%，下限为96.7%，因此根据生产情况成品率的限度为96.0-100.0%。3产品放行分析3.1关键质量属性的确认产品名称关键质量属性标准中间产品性状应为白色颗粒干燥失重0.5%-3.0%含量每片含磺胺甲噁唑应为标示量的95.0%105.0%，含甲氧苄啶应为标示量的95.0%105.0%。成品性状应为白色片化学反应应呈正反应液相色谱供试品溶液两主峰的保留时间应与对照品溶液相应的两主峰的保留时间一致芳香第一胺应显芳香第一胺类的鉴别反应重量差异4.5%溶出度磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的限度均为标示量的70%，应符合规定脆碎度减失重量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片微生物限度需氧菌总数103 cfu/g霉菌和酵母菌总数102 cfu/g大肠埃希菌不得检出/g含量测定每片含磺胺甲噁唑(C10H11N3O3S)与甲氧苄啶(C14H18N4O3)均应为标示量的93.0%-107.0%3.2关键质量属性据统计趋势分析3.2.1目的 对关键质量属性进行持续的工艺确认3.2.2程序对关键质量属性进行统计分析汇总，填写“附件3”，“附件4”对关键质量属性统计分析3.2.3.可接受标 关键质量属性稳定可控，工序能力满足要求3.2.4结论关键质量属性统计分析如下：3.2.4.1中间产品干燥失重 结果分析：所有批次的干燥失重呈随机分布，单值在控制范围内说明该过程稳定可控。上限为1.7%，下限为0.8%，因此根据产品控制情况限度为0.5-3.0%。SMZ含量结果分析：所有批次的SMZ含量呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为103.0%，下限为97.6%，工序能力CPK为1.721.67，说明工序能力过剩，因此可以根据生产情况调整控制范围，故SMZ含量限度范围为95.0-105.0%。TMP含量结果分析：所有批次的TMP含量呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为102.7%，下限为97.9%，工序能力CPK为2.001.67，说明工序能力过剩，因此可以根据生产情况调整控制范围，故TMP含量限度范围为95.0-105.0%。3.2.4.2成品结果分析：所有批次的脆碎度呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为0.34%，下限为0.01%，因此该产品放行脆碎度内控标准为1%。SMZ含量结果分析：所有批次的SMZ含量呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为100.7%，下限为96.6%，工序能力CPK为1.331.611.67，说明工序能力理想，因此确定TMP含量限度范围为95.0-102.0%。TMP含量结果分析：所有批次的TMP含量呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为102.2%，下限为97.5%，工序能力CPK为1.951.67，说明工序能力过剩，因此可以根据生产情况调整控制范围，故TMP含量限度范围为95.0-105.0%。4结论及建议对复方磺胺甲噁唑片进行持续工艺确认，可以看出新非青非头车间复方磺胺甲噁唑片生产关键工艺参数处于可控状态，产品关键质量属性符合该产品放行标准。复方磺胺甲噁唑片可以按该工艺规程制定的参数进行正常生产，产品可以按产品关键质量属性进行放行。附件1关键工艺参数统计批号制粒干燥总混压片数片搅拌慢档110-150rpm搅拌快档150-190rpm制粒刀1400-1600rpm搅拌桨10-30rpm干混时间1min整粒刀150-300rpm进风温度1205冷却温度452整粒转速300-1000rpm转速8rpm时间 1200s主压力3-30kn转速20-60rpm运行速度20-100bpm16030115019016001011501204580081200193225160302150190160010115012045800812001932251603031501901600101150120458008120019322516030415019016001011501204580081200193225160305150190160010115012045800812001932251603061501901600101150120458008120019322516030715019016001011501204580081200193225160308150190160010115012045800812001932251603091501901600101150120458008120019322516031015019016001011501204580081200193225结论合格不合格备注附件2物料平衡及收率统计及趋势分析批号压片数片成品率（%）物料平衡（%）物料平衡（%）16030199.07101.5399.0016030299.13100.3697.6716030399.1299.9497.0816030498.29101.6097.5816030599.16100.3397.6716030698.45101.5698.3316030799.74100.7399.2516030899.85100.6399.0016030999.46100.4398.4216031099.88100.2398.83附件3关键质量属性统计中间产品批号干燥失重 0.5-3.0%磺胺甲噁唑含量95.0-105.0%甲氧苄啶含量95.0-105.0%理论装量(g)1603011.2 99.1 101.6 0.5782 1603021.4 101.0 99.1 0.5781 1603031.3 99.1 99.4 0.5781 1603041.2 100.2 100.4 0.5786 1603051.0 100.4 100.5 0.5786 1603060.9 99.1 101.0 0.5786 1603071.1 100.0 100.6 0.5786 1603081.4 99.8 99.3 0.5786 1603091.4 101.1 99.6 0.5786 1603101.7 101.8 101.2 0.5786 批号鉴别123溶出度(SMZ)%溶出度(TMP)%最高片重g最低片重g平均片重g脆碎度%SMZ(%)TMP(%)160301合格8789.884.588.287.488.2100101.197.599.4100.0 100.0 0.5875 0.5767 0.5814 0.299.5100.5160302合格81.584.784.78584.882.79597.297.397.696.9 96.0 0.5859 0.5645 0.5741 0.397.197.9160303合格85.786.5877987.380.79797.898.398.897.8 96.0 0.5850 0.5701 0.5769 0.298.999.1160304合格87.686.687.590.489.688.79997.298.699.5100.4 99.2 0.5832 0.5699 0.5723 0.298.2100160305合格91.69291.492.391.892101100.4100.2100100.2 100.6 0.5800 0.5655 0.5740 0.198.1100.6160306合格91.391.687.287.99191101100.4101.6100100.9 101.2 0.5851 0.7000 0.5744 0.298.4100.2160307合格90.895.491.296.391.296.1100103.4100104100.0 104.0 0.5825 0.6630 0.5738 0.198.399.5160308合格89.689.99090.490.190.410099.599.999.6100.0 99.7 0.5840 0.5678 0.5792 0.299.3100.6160309合格8889.988.490.288.590.399100.299.110199.1 100.6 0.5814 0.5683 0.5742 0.298.599.9160310合格89.688.789.791.891.690.610098.9101101100.4 100.2 0.5842 0.5669 0.5744 0.298.599.7结论合格 不合格备注附件4成品其中专业理论知识内容包括：保安理论知识、消防业务知识、职业道德、法律常识、保安礼仪、救护知识。作技能训练内容包括：岗位操作指引、勤务技能、消防技能、军事技能。二培训的及要求培训目的安全生产目标责任书为了进一步落实安全生产责任制，做到“责、权、利”相结合，根据我公司2015年度安全生产目标的内容，现与财务部签订如下安全生产目标：一、目标值：1、全年人身死亡事故为零，重伤事故为零，轻伤人数为零。2、现金安全保管，不发生盗窃事故。3、每月足额提取安全生产费用，保障安全生产投入资金的到位。4、安全培训合格率为100%。二、本单位安全工作上必须做到以下内容： 1、对本单位的安全生产负直接领导责任，必须模范遵守公司的各项安全管理制度，不发布与公司安全管理制度相抵触的指令，严格履行本人的安全职责，确保安全责任制在本单位全面落实，并全力支持安全工作。 2、保证公司各项安全管理制度和管理办法在本单位内全面实施，并自觉接受公司安全部门的监督和管理。 3、在确保安全的前提下组织生产，始终把安全工作放在首位，当“安全与交货期、质量”发生矛盾时，坚持安全第一的原则。 4、参加生产碰头会时，首先汇报本单位的安全生产情况和安全问题落实情况；在安排本单位生产任务时，必须安排安全工作内容，并写入记录。 5、在公司及政府的安全检查中杜绝各类违章现象。 6、组织本部门积极参加安全检查，做到有检查、有整改，记录全。 7、以身作则，不违章指挥、不违章操作。对发现的各类违章现象负有查禁的责任，同时要予以查处。 8、虚心接受员工提出的问题，杜绝不接受或盲目指挥；9、发生事故，应立即报告主管领导，按照“四不放过”的原则召开事故分析会，提出整改措施和对责任者的处理意见，并填写事故登记表，严禁隐瞒不报或降低对责任者的处罚标准。 10、必须按规定对单位员工进行培训和新员工上岗教育；11、严格执行公司安全生产十六项禁令，保证本单位所有人员不违章作业。 三、 安全奖惩： 1、对于全年实现安全目标的按照公司生产现场管理规定和工作说明书进行考核奖励；对于未实现安全目标的按照公司规定进行处罚。 2、每月接受主管领导指派人员对安全生产责任状的落