人卫版药剂学第七版-第十章-灭菌与无菌制剂.ppt

第十章第十章 灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂1 第一节第一节 概概 述述 第二节第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关灭菌制剂与无菌制剂的相关 技术和理论技术和理论 第三节第三节 注射剂注射剂 第四节第四节 输输 液液 第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 第六节第六节 眼用制剂眼用制剂主要内容主要内容21-2节节 学习目标学习目标掌掌握握影影响响过过滤滤速速度度的的因因素素、过过滤滤装装置置；热热原原的的相相关关内内容容；渗渗透透压压调调节节方方法法的的计计算算；灭灭菌菌法法的的分分类类；各种湿热灭菌方法及其适用性；灭菌参数各种湿热灭菌方法及其适用性；灭菌参数。熟熟悉悉灭灭菌菌制制剂剂与与无无菌菌制制剂剂的的概概念念与与分分类类；等等渗渗与与等张溶液的定义；等张溶液的定义；无菌操作法；无菌操作法；注射用水的制备注射用水的制备。了了解解注注射射用用水水的的定定义义、质质量量要要求求；灭灭菌菌验验证证、空空气净化技术。气净化技术。3一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类药物制剂药物制剂规定无菌制剂规定无菌制剂 非规定无菌制剂非规定无菌制剂（限菌制剂）（限菌制剂）不得检出活菌不得检出活菌限限定定染染菌菌的的种类与数量种类与数量灭灭菌菌制制剂剂采采用用某某一一物物理理、化化学学方方法法杀杀灭灭或或除除去去所所有有活活的的微微生生物物繁繁殖殖体体和和芽孢的一类药物制剂。芽孢的一类药物制剂。无无菌菌制制剂剂在在无无菌菌环环境境中中，采采用用无无菌菌操操作作方方法法或或技技术术制制备备的的不不含含任任何何活活的的微微生生物物繁繁殖殖体体和和芽芽孢孢的的一一类药物制剂。类药物制剂。第一节第一节 概述概述4无菌制剂无菌制剂无菌制剂无菌制剂注射用制剂注射用制剂眼用制剂眼用制剂植入型制剂植入型制剂创伤用制剂创伤用制剂手术用制剂手术用制剂5无菌无菌 不应含有任何活的微生物；不应含有任何活的微生物；无热原无热原 大体积的，供静脉及脊椎腔注射；大体积的，供静脉及脊椎腔注射；可见异物和不溶性微粒可见异物和不溶性微粒 不得有肉眼可见的混浊或异物；不得有肉眼可见的混浊或异物；安全性安全性 不能引起对组织刺激或发生毒性反应；不能引起对组织刺激或发生毒性反应；渗透压渗透压 与血浆的渗透压相等或接近；与血浆的渗透压相等或接近；pH 一般控制在一般控制在pH 4-9;稳定性稳定性 物理、化学和生物学稳定性；物理、化学和生物学稳定性；降压物质降压物质 复方氨基酸注射液，以保证用药安全。复方氨基酸注射液，以保证用药安全。二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求6纯纯纯纯化化化化水水水水：饮饮饮饮用用用用水水水水经经经经适适适适宜宜宜宜方方方方法法法法制制制制得得得得的的的的供供供供药药药药用用用用的的的的水水水水，作作作作为为为为普通制剂的溶剂或试验用水。普通制剂的溶剂或试验用水。普通制剂的溶剂或试验用水。普通制剂的溶剂或试验用水。注注注注射射射射用用用用水水水水：纯纯纯纯化化化化水水水水经经经经蒸蒸蒸蒸馏馏馏馏或或或或反反反反渗渗渗渗透透透透法法法法所所所所得得得得的的的的水水水水，作作作作为为为为注射剂的溶剂。注射剂的溶剂。注射剂的溶剂。注射剂的溶剂。灭灭灭灭菌菌菌菌注注注注射射射射用用用用水水水水：注注注注射射射射用用用用水水水水经经经经灭灭灭灭菌菌菌菌所所所所得得得得的的的的水水水水，作作作作为为为为粉粉粉粉针针针针的溶剂、注射液的稀释剂等。的溶剂、注射液的稀释剂等。的溶剂、注射液的稀释剂等。的溶剂、注射液的稀释剂等。第二节第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论一、水处理技术一、水处理技术纯化水纯化水纯化水纯化水注射用水注射用水注射用水注射用水原水原水原水原水灭菌注射用水灭菌注射用水灭菌注射用水灭菌注射用水7注射用水的质量要求注射用水的质量要求v除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。发物及重金属等均应符合规定。vpH为为5.0-7.0,氨含量不超过氨含量不超过0.00002%.v还必须通过还必须通过热原热原检查。检查。v制备后制备后12h内使用内使用。8注射用水的制备注射用水的制备饮用水饮用水纯化水纯化水注射用水注射用水电渗析或反渗透装置电渗析或反渗透装置细过滤器细过滤器阳离子树脂床阳离子树脂床阴离子树脂床阴离子树脂床脱气塔脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床混合树脂床热贮水器（热贮水器（80）或）或65以上保温循环或以上保温循环或4以下无菌状态贮存以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺流程注射用水的制备工艺流程9（三）（三）原水的处理原水的处理纯化水的制备纯化水的制备v 目的最大限度的去除水中的不溶性杂质、可目的最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原。溶性盐类、微生物及热原。1.1.初滤和精滤初滤和精滤除去悬浮固体杂质除去悬浮固体杂质石英石砂滤器石英石砂滤器滤除较大固体杂质滤除较大固体杂质活性炭滤器活性炭滤器吸附有机物，热原吸附有机物，热原细过滤器细过滤器除去除去5m5m以上的微粒以上的微粒102、电渗析法（、电渗析法（electrodialysis method）电场作用下离子定向迁移及膜的选择性透过。电场作用下离子定向迁移及膜的选择性透过。作用：除去带电荷的离子和杂质作用：除去带电荷的离子和杂质负负极极阳阳离离子子膜膜淡水淡水阴阴离离子子膜膜正正极极盐水盐水+盐水盐水113、反渗透法、反渗透法(reverse osmotic method)国内目前国内目前主要用于主要用于原水的处原水的处理，美国理，美国药典将其药典将其用于制备用于制备注射用水。注射用水。12常用交换树脂常用交换树脂阳离子交换树脂：阳离子交换树脂：阳离子交换树脂：阳离子交换树脂：氢型：氢型：氢型：氢型：RSO RSO3 3-H H+钠型（稳定）钠型（稳定）钠型（稳定）钠型（稳定）Na Na+阴离子交换树脂：阴离子交换树脂：阴离子交换树脂：阴离子交换树脂：氢氧型：氢氧型：氢氧型：氢氧型：RN RN+(CH(CH3 3)3 3OHOH-氯型（稳定）：氯型（稳定）：氯型（稳定）：氯型（稳定）：Cl Cl-处理原水的流程：处理原水的流程：处理原水的流程：处理原水的流程：阳床阳床阳床阳床 脱气塔（脱气塔（脱气塔（脱气塔（COCO2 2）阴床阴床阴床阴床混合床混合床混合床混合床新树脂：处理、转型新树脂：处理、转型新树脂：处理、转型新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生旧树脂（老化）：再生旧树脂（老化）：再生旧树脂（老化）：再生强酸、碱强酸、碱强酸、碱强酸、碱4.离子交换离子交换法法（ion-exchange method）13 大型离子设备图大型离子设备图141.1.蒸馏法（蒸馏法（蒸馏法（蒸馏法（distillation methoddistillation method）制备注射用水最经典、可靠的方法，在纯化水基础制备注射用水最经典、可靠的方法，在纯化水基础制备注射用水最经典、可靠的方法，在纯化水基础制备注射用水最经典、可靠的方法，在纯化水基础上制备，除去所以不挥发微粒，用蒸馏水器制得。上制备，除去所以不挥发微粒，用蒸馏水器制得。上制备，除去所以不挥发微粒，用蒸馏水器制得。上制备，除去所以不挥发微粒，用蒸馏水器制得。小量生产小量生产小量生产小量生产 塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器 大量生产大量生产大量生产大量生产 多效蒸馏水机多效蒸馏水机多效蒸馏水机多效蒸馏水机或气压式蒸馏水器或气压式蒸馏水器或气压式蒸馏水器或气压式蒸馏水器（四）注射用水的制备技术四）注射用水的制备技术15塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器缺点：耗能高，缺点：耗能高，效率低。效率低。基本被淘汰。基本被淘汰。16多效蒸馏水机蒸馏塔蒸馏塔设备固定架设备固定架控制面板控制面板 冷凝器冷凝器 172.反渗透法反渗透法3.综合法综合法4.注射用水的收集保存注射用水的收集保存5.注射用水的检查注射用水的检查18注射用水的制备注射用水的制备饮用水饮用水纯化水纯化水注射用水注射用水电渗析或反渗透装置电渗析或反渗透装置细过滤器细过滤器阳离子树脂床阳离子树脂床阴离子树脂床阴离子树脂床脱气塔脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床混合树脂床热贮水器（热贮水器（80）或）或65以上保温循环或以上保温循环或4以下无菌状态贮存以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺流程注射用水的制备工艺流程191.1.1.1.过滤机理过滤机理过滤机理过滤机理 滤滤滤滤饼饼饼饼过过过过滤滤滤滤：固固固固体体体体粒粒粒粒子子子子聚聚聚聚集集集集在在在在滤滤滤滤过过过过介介介介质质质质表表表表面面面面逐逐逐逐渐渐渐渐增厚形成滤饼层起拦截颗粒的作用。增厚形成滤饼层起拦截颗粒的作用。增厚形成滤饼层起拦截颗粒的作用。增厚形成滤饼层起拦截颗粒的作用。3%-20%3%-20%3%-20%3%-20%表面滤过：滤过发生在表面，颗粒表面滤过：滤过发生在表面，颗粒表面滤过：滤过发生在表面，颗粒表面滤过：滤过发生在表面，颗粒 孔径孔径孔径孔径,如微如微如微如微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等。孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等。孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等。孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等。深层截留：分离过程发生在介质的深层截留：分离过程发生在介质的深层截留：分离过程发生在介质的深层截留：分离过程发生在介质的“内部内部内部内部”，颗粒颗粒颗粒颗粒 孔径，如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶孔径，如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶孔径，如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶孔径，如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉滤过板等。瓷、石棉滤过板等。瓷、石棉滤过板等。瓷、石棉滤过板等。二、过滤技术二、过滤技术过过过过滤滤滤滤（filtrationfiltration）是是是是利利利利用用用用过过过过滤滤滤滤介介介介质质质质截截截截留留留留液液液液体体体体中中中中混混混混悬悬悬悬的的的的固固固固体体体体颗颗颗颗粒粒粒粒而而而而达达达达到到到到固固固固液液液液分分分分离离离离的的的的操操操操作作作作。滤滤滤滤材材材材、滤滤滤滤浆浆浆浆、滤滤滤滤饼饼饼饼、滤渣、滤液、滤渣、滤液、滤渣、滤液、滤渣、滤液20过滤机理过滤机理 表面过滤（过筛作用）表面过滤（过筛作用）深层过滤（深层截留作用）深层过滤（深层截留作用）212.2.影响滤过的因素（滤饼过滤）影响滤过的因素（滤饼过滤）Poiseuile公式：公式：P P 加压或减压滤过法加压或减压滤过法 趁热滤过趁热滤过 r r 介质孔径大小介质孔径大小 助滤剂助滤剂/颗粒变粗颗粒变粗 L L 预滤预滤223.3.过滤介质过滤介质l 滤纸滤纸l 脱脂棉脱脂棉l 织物介质织物介质l 烧结金属过滤介质烧结金属过滤介质l 多孔塑料过滤介质多孔塑料过滤介质l 垂熔玻璃过滤介质垂熔玻璃过滤介质l 多孔陶瓷多孔陶瓷l 微孔滤膜微孔滤膜23砂滤棒4.4.滤器的种类滤器的种类l粗滤滤器：砂滤棒、板框式压滤器、钛滤器；粗滤滤器：砂滤棒、板框式压滤器、钛滤器；l精精滤滤滤滤器器：垂垂熔熔玻玻璃璃滤滤器器、微微孔孔膜膜滤滤器器、超超滤滤膜滤器。膜滤器。板框压滤机24垂熔玻璃滤器v垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒斗、滤器和滤棒)G G1 1G G6 6号号 6 6号用于无菌滤过。号用于无菌滤过。v砂滤棒砂滤棒-粗滤粗滤v板框式压滤机板框式压滤机(大生产粗滤大生产粗滤、预滤预滤)-)-主要用于中草药主要用于中草药注射剂的预滤。注射剂的预滤。25微孔滤膜滤器内装微孔滤膜内装微孔滤膜 进液口进液口出液口出液口除菌过滤除菌过滤除菌过滤除菌过滤 0.22m 0.22m26三、热原三、热原 PyrogenPyrogenq定定义义：微微生生物物的的代代谢谢产产物物，注注射射后后能能引引起起人人体体致致热热反反应应的的物物质质。大大多多数数细细菌菌都都能能产产生生，致致热热能能力力最最强强的的是是革革兰兰氏氏阴阴性性杆杆菌菌所所产产生生的的热热原原。霉霉菌菌甚甚至至病病毒毒也能产生热原。也能产生热原。q成份成份：磷脂、：磷脂、脂多糖脂多糖、蛋白质，主要为脂多糖。、蛋白质，主要为脂多糖。热原热原=内毒素内毒素=脂多糖脂多糖272 2、热原的性质、热原的性质p水溶性水溶性：能溶于水。：能溶于水。p耐热性耐热性：100也不分解，但在也不分解，但在250，30-45min；180，3-4h可使热原彻底破坏。可使热原彻底破坏。p过滤性过滤性：1-5nm，一般滤器均可通过，可被活性，一般滤器均可通过，可被活性碳吸附。碳吸附。p不挥发性不挥发性：本身不挥发，可随水蒸气中的雾滴带：本身不挥发，可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水入蒸馏水p其他：能被强酸强碱、强氧化剂破坏，超声波及其他：能被强酸强碱、强氧化剂破坏，超声波及某些表面活性剂也能使之破坏。某些表面活性剂也能使之破坏。284 4、除去热原的方法、除去热原的方法、除去热原的方法、除去热原的方法n高温法高温法 n吸附法吸附法n超滤法超滤法n离子交换法离子交换法n蒸馏法蒸馏法n其它其它3 3、热原的污染途径、热原的污染途径、热原的污染途径、热原的污染途径n注射用水注射用水n原辅料原辅料n容器、用具、管道与容器、用具、管道与设备等设备等n制备过程与生产环境制备过程与生产环境n输液器具输液器具295、热原检查方法（、热原检查方法（ChP）v家兔法家兔法-注射液注入家兔体内后，定时测定家兔的注射液注入家兔体内后，定时测定家兔的体温变化（肛温法），若体温升高超过规定的判断体温变化（肛温法），若体温升高超过规定的判断标准即为阳性。标准即为阳性。v鲎试验法鲎试验法-由海洋生物鲎的血液变形细胞溶解物制由海洋生物鲎的血液变形细胞溶解物制成的无菌冷冻干燥品，含有能被微量细菌内毒素和成的无菌冷冻干燥品，含有能被微量细菌内毒素和真菌葡聚糖激活的凝固酶原，凝固蛋白原。真菌葡聚糖激活的凝固酶原，凝固蛋白原。30四、注射剂的等渗与等张调节四、注射剂的等渗与等张调节v1、定义、定义(1)等渗溶液等渗溶液(isoosmotic solution)：系指与：系指与血浆渗透血浆渗透压相等压相等的溶液，属于的溶液，属于物理化学物理化学概念。概念。(2)等张溶液等张溶液(isotonic solution)：系指渗透压与：系指渗透压与红细红细胞膜张力胞膜张力相等的溶液，属于相等的溶液，属于生物学生物学概念。概念。312 2、渗透压的测定与调节、渗透压的测定与调节v渗透压渗透压：两种不同浓度的溶液被一理想的：两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜半透膜隔开，溶剂从低浓度一侧向高浓度一侧转移，此隔开，溶剂从低浓度一侧向高浓度一侧转移，此动力即为渗透压。动力即为渗透压。v血浆的渗透压血浆的渗透压285mosm/L（275-300）。注入机）。注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激或溶血等。血等。0.9%氯化钠、氯化钠、5葡萄糖葡萄糖32常用的渗透压调节方法常用的渗透压调节方法v冰点降低数据法冰点降低数据法 一般情况下，血浆冰点值为一般情况下，血浆冰点值为-0.52，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52，即与血浆等渗。，即与血浆等渗。式中，式中，W为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量；为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量；a为药物溶液的冰点下降度数；为药物溶液的冰点下降度数；b为用以调节的等渗剂为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。溶液的冰点下降度数。33v例例1配制配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需要加盐酸普鲁卡因溶液，需要加NaCl多少克使成等渗溶液？多少克使成等渗溶液？v查表知，查表知，v1%盐酸普鲁卡因的冰点下降盐酸普鲁卡因的冰点下降0.12v所以，所以，2%盐酸普鲁卡因的冰点下降盐酸普鲁卡因的冰点下降0.24。v即配制即配制1000ml则应加入则应加入4.8g NaCl.34v例例2 配制含配制含2盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因和1利多卡因溶利多卡因溶液液500ml,用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。入量。（已知（已知1普鲁卡因溶液的冰点下降度为普鲁卡因溶液的冰点下降度为0.12，1利多卡因溶液的冰点下降度为利多卡因溶液的冰点下降度为0.15 ）35(2)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法v氯化钠等渗当量：与氯化钠等渗当量：与1g药物呈等渗的氯化钠质量。药物呈等渗的氯化钠质量。无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为0.18g。nX配制等渗溶液需加入配制等渗溶液需加入NaCl的百分含量的百分含量nW药物的百分浓度药物的百分浓度nE欲配置药物的欲配置药物的NaCl等渗当量值等渗当量值36v例例1 已知已知1普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当量为量为0.18，配制，配制2普鲁卡因溶液普鲁卡因溶液200ml,需加需加入多少克氯化钠？入多少克氯化钠？（盐酸普鲁卡因的氯化钠（盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为等渗当量为0.18 g）v X=0.9 2*0.1837基本概念基本概念基本概念基本概念灭灭灭灭菌菌菌菌(sterilization)(sterilization)用用用用物物物物理理理理或或或或化化化化学学学学等等等等方方方方法法法法杀杀杀杀灭灭灭灭或或或或除除除除去去去去所所所所有有有有致致致致病病病病和和和和非非非非致致致致病病病病微微微微生生生生物物物物繁繁繁繁殖殖殖殖体和芽孢的手段。体和芽孢的手段。体和芽孢的手段。体和芽孢的手段。灭菌法灭菌法灭菌法灭菌法(the(the technique technique of of sterilization)sterilization)无无无无菌菌菌菌(sterility)(sterility)在在在在任任任任一一一一指指指指定定定定物物物物体体体体、介介介介质质质质或或或或环环环环境境境境中中中中，不得存在任何活的微生物。不得存在任何活的微生物。不得存在任何活的微生物。不得存在任何活的微生物。无菌操作法无菌操作法无菌操作法无菌操作法(aseptic technique)(aseptic technique)五、灭菌和无菌操作技术五、灭菌和无菌操作技术38防防腐腐(antisepsis)用用物物理理或或化化学学方方法法抑抑制制微微生生物物的的生生长长与与繁繁殖殖的的手手段段，亦亦称称抑菌。抑菌。抑菌剂抑菌剂防腐剂防腐剂消消毒毒(disinfection)用用物物理理或或化化学学方方法法杀杀灭灭或或除除去去芽芽孢孢以以外外的的病病原原微微生生物物的的手段。手段。消毒剂消毒剂灭菌以杀灭芽孢为准灭菌以杀灭芽孢为准灭菌以杀灭芽孢为准灭菌以杀灭芽孢为准微生物存活概率，无菌保证水平微生物存活概率，无菌保证水平微生物存活概率，无菌保证水平微生物存活概率，无菌保证水平 SAL10SAL10-6-639 灭菌法灭菌法灭菌法灭菌法物理灭菌法物理灭菌法物理灭菌法物理灭菌法化学灭菌法化学灭菌法化学灭菌法化学灭菌法无菌操作法无菌操作法无菌操作法无菌操作法热灭菌法热灭菌法热灭菌法热灭菌法射线灭菌法射线灭菌法射线灭菌法射线灭菌法过滤除菌法过滤除菌法过滤除菌法过滤除菌法气体灭菌法气体灭菌法气体灭菌法气体灭菌法化学药剂灭菌法化学药剂灭菌法化学药剂灭菌法化学药剂灭菌法干热灭菌法干热灭菌法干热灭菌法干热灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法湿热灭菌法灭菌与无菌技术灭菌与无菌技术40（一）物理灭菌法（一）物理灭菌法（physical sterilization）利利利利用用用用蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质与与与与核核核核酸酸酸酸具具具具有有有有遇遇遇遇热热热热、射射射射线线线线不不不不稳稳稳稳定定定定的的的的特性以及过滤方法杀灭或除去微生物的技术。特性以及过滤方法杀灭或除去微生物的技术。特性以及过滤方法杀灭或除去微生物的技术。特性以及过滤方法杀灭或除去微生物的技术。1.干干热热热热灭灭灭灭菌菌菌菌法法法法在在干干燥燥环环境境中中加加热热进进行行灭灭菌菌的的技术。技术。火焰灭菌法火焰灭菌法火焰灭菌法火焰灭菌法干热空气灭菌法干热空气灭菌法干热空气灭菌法干热空气灭菌法灭菌温度和时间：灭菌温度和时间：160170 灭菌灭菌 24h；170180 灭菌灭菌 1h以上；以上；250 灭菌灭菌 45min以上以上耐火材质耐火材质适适用用于于耐耐高高温温的的玻玻璃璃制制品品、金属制品金属制品不不允允许许湿湿气气穿穿透透的的油油脂脂类类(如如油油性性软软膏膏基基质质、注注射射用用油油)和和耐耐高温的粉末化学药品等。高温的粉末化学药品等。41热空气灭菌柜控制面板控制面板 灭菌柜门灭菌柜门 搬运车搬运车 灭菌柜外壳灭菌柜外壳 活动格车活动格车 422.2.湿湿湿湿热热热热灭灭灭灭菌菌菌菌法法法法用用高高温温饱饱和和蒸蒸气气、沸沸水水或或流流通蒸气进行灭菌的方法。通蒸气进行灭菌的方法。热压灭菌法热压灭菌法热压灭菌法热压灭菌法 能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢。适适用用于于耐耐高高温温和和耐耐高高压压蒸蒸汽汽的的所所有有药药物物制制剂剂、玻玻璃璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。灭菌温度（蒸气表压）和时间：灭菌温度（蒸气表压）和时间：116(67kPa)、40min；121(97kPa)、30min；126(139kPa)、15min43卧式热压灭菌柜卧式热压灭菌柜44流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法 在在常常压压下下，采采用用100流流通通蒸蒸气气加加热热杀杀灭灭微微生生物物的的方法。时间为方法。时间为3060min。适用于消毒及不耐高热的制剂。适用于消毒及不耐高热的制剂。将将待待灭灭菌菌物物品品置置沸沸水水中中加加热热灭灭菌菌的的方方法法。时时间间为为3060min。常常用用于于注注射射剂剂、注注射射针针等等器器皿皿的的消消毒毒。必必要要时时加加入入适量的抑菌剂，以提高灭菌效果。适量的抑菌剂，以提高灭菌效果。煮沸灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法45低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法 将将待待灭灭菌菌物物置置60608080的的水水或或流流通通蒸蒸气气中中加加热热60min60min，在室温条件下放置在室温条件下放置24h24h，再再次次加加热热灭灭菌菌、放放置置，直直至至杀杀灭灭所所有芽孢。有芽孢。该该法法适适用用于于不不耐耐高高温温、热热敏敏感感物物料料和和制制剂剂的的灭菌。灭菌。46影响湿热灭菌的因素影响湿热灭菌的因素微生物数量微生物数量 灭菌时间灭菌时间 耐热、压次序：芽孢繁殖体衰老体耐热、压次序：芽孢繁殖体衰老体 微生物的种类和数量微生物的种类和数量 蒸汽性质蒸汽性质 蒸气蒸气饱和蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气过热蒸气含热量含热量热穿透力热穿透力灭菌效率灭菌效率47灭菌温度和时间灭菌温度和时间原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。温度和缩短灭菌时间。温度和缩短灭菌时间。温度和缩短灭菌时间。VcVcVcVc中性中性 最耐热最耐热碱性碱性 次之次之酸性酸性 最弱最弱抗热性强抗热性强营养高营养高介质介质pH值值介质的营养成分介质的营养成分48 采采用用放放射射性性同同位位素素（60Co和和137Cs）放放射射的的射射线线或或适适宜宜的的电电子子加加速速器器发发生生的的电电子子束束进进行行电电力力辐辐射射而而杀杀灭灭微微生生物物和和芽芽孢孢的的方方法法。辐辐射射灭灭菌菌剂剂量量一一般般为为25kGy。适适用用于于热热敏敏物物料料和和制制剂剂的的灭灭菌菌，常常用用于于维维生生素素、抗抗生生素素、激激素素、生生物物制制品品、中中药药材材和和中中药药制制剂剂、医疗器械等物质的灭菌。医疗器械等物质的灭菌。3.射射线线灭灭菌菌法法（ray sterilization）采采采采用用用用辐射辐射辐射辐射、微波微波微波微波和和和和紫外线紫外线紫外线紫外线杀灭微生物的方法。杀灭微生物的方法。杀灭微生物的方法。杀灭微生物的方法。辐射灭菌法（辐射灭菌法（辐射灭菌法（辐射灭菌法（radiation sterilizationradiation sterilization）49 采采用用微微波波（频频率率为为300MHz300GHz)照照射射产产生生的热能杀灭微生物的方法。的热能杀灭微生物的方法。适适用用于于液液体体和和固固体体物物料料的的灭灭菌菌，且且对对固固体体物物料料具有干燥作用。能穿透到介质和物料深部。具有干燥作用。能穿透到介质和物料深部。微波灭菌法（微波灭菌法（microwave sterilization）热效应热效应使微生物中蛋白质变性而使微生物中蛋白质变性而失活。失活。杀菌机理杀菌机理非非热热效效应应干干扰扰了了微微生生物物正正常常的的新新陈代谢，破坏微生物的生长。陈代谢，破坏微生物的生长。50 用用紫紫外外线线（能能量量）照照射射杀杀灭灭微微生生物物的的方方法法。用用于于紫紫外外灭灭菌菌的的波波长长一一般般为为200300nm，最最强强灭菌力的波长为灭菌力的波长为254nm。适适用用于于照照射射物物表表面面灭灭菌菌、无无菌菌室室空空气气及及蒸蒸馏馏水水的的灭灭菌菌。不不适适合合于于药药液液的的灭灭菌菌及及固固体体物物料料深深部的灭菌。部的灭菌。灭灭菌菌机机理理：紫紫外外线线可可导导致致核核酸酸蛋蛋白白变变性性，又又能使空气中氧气产生微量臭氧。能使空气中氧气产生微量臭氧。紫外线灭菌法（紫外线灭菌法（ultraviolet sterilization）514.4.过过过过滤滤滤滤灭灭灭灭菌菌菌菌法法法法采采采采用用用用过过过过滤滤滤滤法法法法除除除除去去去去微微微微生生生生物物物物的的的的方方方方法。法。法。法。属于机械（过滤器）除菌方法。属于机械（过滤器）除菌方法。适适用用于于对对热热不不稳稳定定的的药药液液、气气体体、水水等等物物品的灭菌。品的灭菌。常常用用的的除除菌菌过过滤滤器器：0.22 m的的微微孔孔滤滤膜膜器器和和0.3 m G6垂熔玻璃滤器。垂熔玻璃滤器。52气体灭菌法气体灭菌法 药液灭菌法药液灭菌法（二）化学灭菌法（二）化学灭菌法（chemical sterilization）u u 适适适适用用用用于于于于环环环环境境境境消消消消毒毒毒毒和和和和不不不不耐耐耐耐热热热热的的的的医医医医用用用用器器器器具具具具、设设设设备备备备和和和和设设设设施施施施等等等等的的的的消消消消毒毒毒毒，亦亦亦亦用用用用于粉末注射剂的消毒。于粉末注射剂的消毒。于粉末注射剂的消毒。于粉末注射剂的消毒。u u 常常常常用用用用的的的的气气气气态态态态杀杀杀杀菌菌菌菌剂剂剂剂：环环环环氧氧氧氧乙乙乙乙烷烷烷烷、甲醛、气态过氧化氢、臭氧等。甲醛、气态过氧化氢、臭氧等。甲醛、气态过氧化氢、臭氧等。甲醛、气态过氧化氢、臭氧等。u u 适适适适用用用用于于于于皮皮皮皮肤肤肤肤、无无无无菌菌菌菌器器器器具具具具和和和和设设设设备备备备的消毒。的消毒。的消毒。的消毒。u u 常常常常用用用用的的的的消消消消毒毒毒毒液液液液有有有有：75%75%乙乙乙乙醇醇醇醇、1%1%聚聚聚聚维维维维酮酮酮酮碘碘碘碘溶溶溶溶液液液液、0.10.2%0.10.2%新新新新洁洁洁洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。53（三）无菌操作法（三）无菌操作法（aseptic processing）整整个个过过程程控控制制在在无无菌菌条条件件下下进进行行的的一一种种操操作作方法。方法。适适用用于于一一些些不不耐耐热热药药物物的的注注射射液液、眼眼用用制制剂剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备.无菌操作室的灭菌无菌操作室的灭菌无菌操作室的灭菌无菌操作室的灭菌无菌操作无菌操作无菌操作无菌操作无菌检查无菌检查无菌检查无菌检查545556 无菌操作场所无菌操作场所无菌操作室无菌操作室层流洁净工作台层流洁净工作台无菌操作柜无菌操作柜56（四）灭菌效力的检查方法与（四）灭菌效力的检查方法与F0值值 在在一一定定温温度度下下，杀杀灭灭90%微微生生物物（或或残残存存率率为为10%）所需的灭菌时间。）所需的灭菌时间。1.D值值 D值值为为降降低低被被灭灭菌菌物物品品中中微微生生物物数数至至原原来来1/10或或降低一个对数单位（降低一个对数单位（lg100降至降至lg10）所需的时间。）所需的时间。lgN0-lgNt=kt/2.303微生物死亡的速度：微生物死亡的速度：57不同灭菌法不同微生物的不同灭菌法不同微生物的D值值灭菌方法灭菌方法灭菌方法灭菌方法微生物微生物微生物微生物温度温度温度温度介质或样品介质或样品介质或样品介质或样品D D D D值值值值（minminminmin）蒸气灭菌蒸气灭菌蒸气灭菌蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢嗜热脂肪芽孢嗜热脂肪芽孢嗜热脂肪芽孢杆菌杆菌杆菌杆菌1051051051055 5 5 5葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖水溶液水溶液水溶液水溶液87.887.887.887.8蒸气灭菌蒸气灭菌蒸气灭菌蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢嗜热脂肪芽孢嗜热脂肪芽孢嗜热脂肪芽孢杆菌杆菌杆菌杆菌1211211211215 5 5 5葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖水溶液水溶液水溶液水溶液2.42.42.42.4蒸气灭菌蒸气灭菌蒸气灭菌蒸气灭菌嗜热脂肪芽孢嗜热脂肪芽孢嗜热脂肪芽孢嗜热脂肪芽孢杆菌杆菌杆菌杆菌121121121121注射用水注射用水注射用水注射用水3.03.03.03.0蒸气灭菌蒸气灭菌蒸气灭菌蒸气灭菌产气梭状芽胞产气梭状芽胞产气梭状芽胞产气梭状芽胞杆菌杆菌杆菌杆菌1051051051055 5 5 5葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖水溶液水溶液水溶液水溶液1.31.31.31.3干热灭菌干热灭菌干热灭菌干热灭菌枯草芽胞杆菌枯草芽胞杆菌枯草芽胞杆菌枯草芽胞杆菌135135135135纸纸纸纸16.616.616.616.6红外线灭菌红外线灭菌红外线灭菌红外线灭菌枯草芽胞杆菌枯草芽胞杆菌枯草芽胞杆菌枯草芽胞杆菌160160160160玻璃板玻璃板玻璃板玻璃板18181818秒秒秒秒582.Z值值ZT2T1logD1logD2 降降低低一一个个lgD值值所所需需升升高高的的温温度度,即即灭灭菌菌时时间间减减少少到到原原来来的的1/10所所需需升升高高的的温温度度或或在在相相同同灭灭菌菌时间内时间内,杀灭杀灭90%的微生物所需提高的温度的微生物所需提高的温度.593.F值值 在在在在一一一一定定定定灭灭灭灭菌菌菌菌温温温温度度度度（T T）下下下下给给给给定定定定的的的的Z Z值值值值所所所所产产产产生生生生的的的的灭灭灭灭菌菌菌菌效效效效果果果果与与与与在在在在参参参参比比比比温温温温度度度度（T T0 0）下下下下给给给给定定定定的的的的Z Z值值值值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。常用于干热灭菌，单位：常用于干热灭菌，单位：常用于干热灭菌，单位：常用于干热灭菌，单位：minmin。F=t 10 TT0Z604.F0值值 在在在在一一一一定定定定灭灭灭灭菌菌菌菌温温温温度度度度（T T）、Z Z值值值值为为为为1010所所所所产产产产生生生生的的的的灭灭灭灭菌菌菌菌效效效效果果果果与与与与121121、Z Z值值值值为为为为1010所所所所产产产产生生生生的的的的灭灭灭灭菌菌菌菌效效效效果相同时所相当的时间（果相同时所相当的时间（果相同时所相当的时间（果相同时所相当的时间（minmin）。）。）。）。F0 0=t 10 T-121T-121Z Z物理物理物理物理F F0 0值数学表达式：值数学表达式：值数学表达式：值数学表达式：生物生物生物生物F F0 0值数学表达式：值数学表达式：值数学表达式：值数学表达式：F0 0=D121121(lgN0 0-lgNt t)为为灭灭菌菌后后预预计计达达到到的的微微生生物物残残存存数数，即即染染菌度概率。菌度概率。61 第一节第一节 概概 述述 第二节第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关灭菌制剂与无菌制剂的相关 技术和理论技术和理论 第三节第三节 注射剂注射剂 第四节第四节 输输 液液 第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 第六节第六节 眼用制剂眼用制剂62学习目标学习目标掌掌握握注注射射剂剂的的定定义义、分分类类、给给药药途途径径；注注射射剂剂中常用附加剂及具体品中常用附加剂及具体品种；种；熟熟悉悉注注射射剂剂的的特特点点；注注射射用用溶溶剂剂；注注射射剂剂的的制制备过程；注射剂的质量检查。备过程；注射剂的质量检查。63一、概述一、概述 一、定义一、定义 注射剂注射剂(Injection)俗称针剂，系指俗称针剂，系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的供注入体内的溶液溶液、乳状液乳状液或或混悬液混悬液以及供临用前配制或或稀释成溶液或以及供临用前配制或或稀释成溶液或混悬液的混悬液的粉末粉末或或浓溶液浓溶液的无菌制剂。的无菌制剂。64（一）注射剂的特点（一）注射剂的特点v注射剂的优点注射剂的优点药效迅速、作用可靠药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的药物适用于不宜口服的病人适用于不宜口服的病人产生局部定位作用产生局部定位作用靶向、长效靶向、长效65（一）注射剂的特点（一）注射剂的特点v注射剂的缺点注射剂的缺点使用不方便、注射疼痛使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高制备过程复杂、质量要求高、成本高66无针粉末注射剂无针粉末注射剂67(二二)注射剂的分类和给药途径注射剂的分类和给药途径v分类分类(按分散系统按分散系统)溶液型溶液型混悬型混悬型乳剂型乳剂型注射用无菌粉末注射用无菌粉末 粉针剂粉针剂示意图示意图安瓿注射安瓿注射剂示意图剂示意图68(二二)注射剂给药途径注射剂给药途径静脉注射静脉注射 intravenous injection iv肌内注射肌内注射 intramuscular injection im皮内注射皮内注射 intradermal injection id皮下注射皮下注射 subcutaneous injection sc脊椎腔注射脊椎腔注射 intraspinal injection动脉内注射动脉内注射 intra-arterial injection心内注射、关节内注射、滑膜腔注射心内注射、关节内注射、滑膜腔注射6970v静脉注射静脉注射-分为推注和滴注。多为水溶液、分为推注和滴注。多为水溶液、O/WO/W型型乳剂。粒径小于乳剂。粒径小于1 1m m，等渗或偏高渗，不得添加，等渗或偏高渗，不得添加抑菌剂。抑菌剂。v脊髓腔注射脊髓腔注射用量小于用量小于10ml10ml，只能用药物的水溶，只能用药物的水溶液，液，pH5-8pH5-8，与脊髓腔等渗，不得加抑菌剂。，与脊髓腔等渗，不得加抑菌剂。（三）不同给药部位注射剂的质量要求（三）不同给药部位注射剂的质量要求71v皮下注射皮下注射用量用量1-2ml，注射液要求无刺激性，注射液要求无刺激性，胰胰岛素注射液。岛素注射液。v皮内注射皮内注射用量小于用量小于0.2ml，过敏性试验。，过敏性试验。v肌内注射肌内注射用量用量1-5ml，可以使用水、油、混悬液。，可以使用水、油、混悬液。（三）不同给药部位注射剂的质量要求（三）不同给药部位注射剂的质量要求72二、注射剂的处方组成二、注射剂的处方组成v注射液用原料注射液用原料v注射用溶剂注射